胰岛素发展史word版本.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/7/10,#,胰岛素发展史及临床常用胰岛素制剂,提纲,糖尿病流行病学现状,胰岛素发展史,临床常用胰岛素品种介绍,各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,糖尿病流行的全球趋势,:,2007-2025,(,百万,),IDF Atlas 2006,46.5,80.3,73%,67.0,99.4,48%,10.4,18.7,80%,24.5,44.5,81%,53.2,64.1,21%,28.3,40.5,43%,16.2,32.7,102%,World,2007=246 million,2025=380 million,Increase 55%,07-08,全国糖尿病、代谢综合征调查,:,不同年龄和性别的,DM,患病率,(20y),各权威指南推荐的血糖达标标准,IDF,(2005),1,ACE/AACE,(2007),2,ADA,(2006),3,IDF,(2007),4,中国,(2004),5,HbA1c,目标,（）,6.5,6.5,7,6.5,6.5,FPG,目标,(mmol/L),6,6,5-7.2,5.5,4.4-6.1,PPG,目标,(mmol/L),8,7.8,10,7.5%,时），应开始胰岛素治疗,53,OHA,存在继发失效的问题,继发性失效的定义：,研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少,6,周空腹血糖仍然大于,10mmol/L(180mg/dl),。,ADOPT,研究显示：,使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均,4,年后，发现药物继发性失效发生率分别是,15%,，,21%,，,34%,。,Steven E,et al.N Engl J Med 2006;355:2427-43.,提纲,糖尿病流行病学现状,胰岛素发展史,临床常用胰岛素品种介绍,各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1923,动物胰岛素,1973,单组分胰岛素,1987,人胰岛素,1996,胰岛素类似物,1938 NPH,1953,长效胰岛素,胰岛素问世前的糖尿病,胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者,生长发育停顿,常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡,“饥饿疗法”：,美国糖尿病专家,Frederick Allen,提出用“饥饿疗法”来降低血糖及尿糖,绝食间以低卡饮食,(300,800,千卡,),减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命,但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年,胰岛素的发现,1869,年 发现胰腺的细胞团块（,islets of Langerhans,）,-,德国,Paul Langerhans,-,与外分泌腺管没有联系，但不知其功能,1889,年 胰腺与糖尿病的关系,-,德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病,1900,1920,年 多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究,-,但都未继续到确认其临床疗效。,1921,年 制备出胰岛素，于,1922,年在糖尿病人明确了疗效,-Banting,和,Best,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting,(1891-1941),上右：James B.Collip,(1892-1965),下左：Charles H Best,(1899-1978),下右：J.J.R.Macleod,(1876-1935),Ted Ryder,首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,早期胰岛素分离后存在的问题,数量不足，无法满足临床应用,作用时间短暂，需频繁注射,酸性溶液，导致注射疼痛,制剂不纯，形成脓肿和免疫反应,人胰岛素分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别,及其副作用,免疫反应,胰岛素,耐药,高血糖、低血糖反复发生,注射部位脂肪萎缩,水肿（水钠潴留）,B30,A8,A10,人胰岛素,苏氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,猪胰岛素,丙氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,牛胰岛素,丙氨酸,丙氨酸,缬氨酸,动物胰岛素的发展：纯度和作用时间,1926,年 重结晶胰岛素,-,于,40,年代开始广泛应用,1936,年,PZI,-,与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间,1946,年,NPH,-N,中性,;P,鱼精蛋白,;H,Hagedorn-,发明者,1961,年 中性胰岛素,1970,年 单峰胰岛素,-,胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展,(,层析技术,),1973,年 单组份胰岛素,-,离子交换技术、分子筛技术,人胰岛素生产的历史,生产年代,技术,发明的科学家,1963年,从人尸体胰腺中提取,Mirdky等,1974年,从氨基酸中化学合成,Sieber等,1980年,通过猪胰岛素的酶置换,Markussen,1981年,通过DNA技术生物合成,Goeddel等及 Chance等,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致,以酵母或细菌为宿主基因合成,免疫原性低,副反应少,使用剂量少：,由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少,15,-30,安全，不具有动物传媒感染的危险性,生理胰岛素作用模式,常规人胰岛素皮下注射,常规人胰岛素与,生理性胰岛素作用比较,快而高的早期时相胰岛素分泌,起效慢，峰值低且延迟。,餐后血糖控制不佳,低血糖发生风险增大,餐前,30,分钟注射，依从性差*,*Overmann H,et al.Diabetes Res Clin Prac 1999;43:137-142.,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要,人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要,人胰岛素,吸收加速,速效胰岛素类似物,（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）,化学修饰、突变,普通人胰岛素,基础与餐时胰岛素的结合,双相胰岛素类似物,（诺和锐,30,优泌乐,25,）,长效胰岛素类似物,（地特胰岛素,甘精胰岛素）,胰岛素类似物的分类,吸收减缓,人胰岛素分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,速效胰岛素类似物的设计：,门冬胰岛素（诺和锐,，,Aspart,）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,D,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,人胰岛素,B28,的脯氨酸被门冬氨酸替代,速效胰岛素类似物,的设计：,赖脯胰岛素（优泌乐,）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,K,P,人胰岛素,B28,、,29,位,脯氨酸和赖氨酸位置互换,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,常规人胰岛素,速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离,速效胰岛素类似物,达峰时间,:90150,分钟,达峰时间,:4060,分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐,产品说明书,诺和灵,R,产品说明书,血浆胰岛素,（,pmol/L,）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,500,400,300,0,100,200,50,0,6,00,7,00,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖输注率（,mg/min,）,时间（分钟）,时间（分钟）,门冬胰岛素,人胰岛素,速效胰岛素类似物,和人胰岛素：药代动力学和药效学,Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-6,速效胰岛素类似物较人胰岛素,Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-770 Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-588,餐后血糖增幅显著降低,低血糖事件发生减少,餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好,生理性胰岛素分泌模式,Adapted from Polonsky et al.1988,胰岛素(,mU/l),10,20,30,40,50,60,70,0,0600,0900,1200,1500,1800,2100,2400,0300,0600,正常游离胰岛素(平均),基础胰岛素分泌,24,小时内持续平稳胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌,进餐刺激内源性胰岛素分泌,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素,30/70,精蛋白门冬（或赖脯）胰岛素,可溶性门冬（或赖脯）胰岛素,预混混悬液,可溶性人胰岛素,预混胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素,70%,精蛋白门冬胰岛素（或,75,赖脯胰岛素）,有效控制基础血糖,30%,门冬胰岛素（或,25,赖脯胰岛素）,更好控制餐后血糖,峰值更高、起效更快,:,更好控制,餐后血糖,餐前立即注射,，更加灵活方便,速效部分回落更快,与中效部分叠加更少,:,低血糖,发生率更低,全天时间,(,小时,),血浆胰岛素,(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐,30,人胰岛素,30R,预混胰岛素类似物比人胰岛素,30R,更好地模拟生理性胰岛素分泌,（锐,30,为例）,中效胰岛素,NPH,的局限性,药代动力学和药效学特征：,作用持续时间不够：,14,18,小时，一天一次注射作用不能覆盖全天,24,小时,作用最大时间在,4,12,小时，峰值较明显,夜间低血糖风险较大,体重增加明显,为混悬液，用前需混匀,长效,胰岛素类似物的设计：,甘精胰岛素（来得时,）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,R,R,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,A21,位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,G,B,链的,C,端加了两个精氨酸,甘精胰岛素,缓慢,释放的机制,澄清溶液,(pH 4.0),皮下,(pH 7.4),注射后形成细微颗粒析出,六聚体缓慢释放,作用时间持久,Clear Solution pH4,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10,-3,M,10,-5,M,10,-8,M,长效,胰岛素类似物的设计,：,地特胰岛素（诺和平,）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,K,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基,红色：参与胰岛素受体结合的残基,去掉,B30,的苏氨酸,在,B29,连接了,酰化的十四烷酸,Capillary membrane,6,聚体的稳定性,双,6,聚体的形成,白蛋白的结合,稀释,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液,PH=7.4,2,聚体,1,0,5,M,6,聚体,1,0,3,M,单体,1,0,8,M,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,地特胰岛素的延长机制,长效胰岛素类似物,的药效学,作用曲线无明显峰值,Klein et al.Diab Obes Metab 2007;9:2909,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.4 U/kg,地特胰岛素,NPH,1,型糖尿病,长效胰岛素类似物,vs NPH,提供平稳的基础胰岛素水平,空腹血糖变异度低,低血糖发生率较低,体重增加较少（诺和平更明显）,Heller S,Kim H.,Diabetes,2005;54(Suppl.1):A120.,提纲,糖尿病流行病学现状,胰岛素发展史,临床常用胰岛素品种介绍,各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,药用,胰岛素种类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,半生物合成人胰岛素,基因重组,人胰,岛,素,预混人胰岛素,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,胰岛素按,作用时间分类,速,效胰岛素类似物,短效,人,胰岛素,R,中效,人胰岛素（,NPH,）,长效胰岛素,类似物,预混人胰岛素,预混胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,门冬胰岛素（诺和锐,）,赖脯胰岛素（优泌乐,）,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,起始作用时间：,10-20,分钟,达峰时间：,40,分钟,作用维持时间：,3-5,小时,无色澄清溶液,可皮下、肌肉注射及静脉点滴,规格（,100IU/mL3mL),诺和锐,：,特充、,笔芯,优泌乐,：笔芯,中性可溶性人胰岛素,无色澄清溶液,皮下、肌肉注射及静脉点滴,规格（瓶装,40IU/mL 10mL,；笔芯或特充,100IU/mL3mL),诺和灵,R,：,特充、,笔芯、瓶装,优泌林,R,：笔芯、瓶装,诺和灵,R,优泌林,R,短效人胰岛素,起始作用时间,:0.5h,最大作用时间,:13h,作用维持时间,:8h,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,中效胰岛素（,NPH,）,低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,规格（瓶装,40IU/mL 10mL,；笔芯或特充,100IU/mL3mL),诺和灵,N,：,特充、,笔芯、瓶装,优泌林,N,：笔芯、瓶装,诺和灵,N,优泌林,N,起始作用时间：,1.5h,最大作用时间：,412h,作用维持时间：,1620h,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（诺和平,）,甘精胰岛素（来得时,）,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,无色澄清溶液,只用于皮下注射,规格（笔芯，特充）,100IU/mL3mL),起始作用时间：,10,至,20,分钟,最大作用时间：无明显峰值,作用维持时间：,24,小时,预混人胰岛素,30R,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,规格（瓶装,40IU/mL10mL,；笔芯或特充,100IU/mL3mL),诺和灵,30R,：,特充、,笔芯、瓶装,优泌林,70/30,：笔芯、瓶装,诺和灵,30R,优泌林,70/30,起始作用时间：,0.5h,最大作用时间：,28h,作用维持时间：,24h,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,笔芯：,100IU/mL3mL,起始作用时间：,0.5,小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,50R,预混人胰岛素,50R,预混胰岛素类似物,门冬胰岛素,30,（诺和锐,30,）,赖脯胰岛素,25,（优泌乐,25,）,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,起始作用时间：,10,至,20,分钟,最大作用时间：,1,至,4,小时,作用维持时间：,24,小时,低精蛋白锌结晶门冬（赖脯）胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,规格（,100IU/mL3mL),诺和锐,30,：,特充、,笔芯,优泌乐,25,：笔芯,提纲,糖尿病流行病学现状,胰岛素发展史,临床常用胰岛素品种介绍,各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,生理性胰岛素分泌模式,Adapted from Polonsky et al.1988,胰岛素(,mU/l),10,20,30,40,50,60,70,0,0600,0900,1200,1500,1800,2100,2400,0300,0600,正常游离胰岛素(平均),基础胰岛素分泌,24,小时内持续平稳胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌,进餐刺激内源性胰岛素分泌,2,型糖尿病患者进餐后胰岛素分泌特点：,峰值降低、高峰延后、早相分泌降低或缺失,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,胰岛素治疗应个体化,糖尿病患者的个体化差异非常大：,病程,病理生理状态,血糖升高程度,血糖表现（空腹、餐后血糖异常程度）,依从性,胰岛素治疗的敏感性,低血糖倾向,个性化治疗：针对不同患者应用不同的胰岛素治疗方案,常用胰岛素治疗方案,方案一：口服降糖药基础胰岛素,方案二：预混胰岛素每日两次注射,方案三：胰岛素强化治疗,基础,-,餐时方案（,Basal-Bolus),持续皮下胰岛素输注（,CSII,，胰岛素泵）,方法：,继续使用口服降糖药物,睡前,1,次，或早餐前、睡前,2,次中效或长效胰岛素,适用于：,细胞功能尚可的,2,型糖尿病患者,空腹血糖升高明显，且餐后血糖升幅不高,不愿接受胰岛素多次注射的患者,方案一：口服降糖药基础胰岛素方案,口服降糖药每日一次基础胰岛素方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,NPH,或长效胰岛素类似物,（诺和平或来得时）,在,13,种口服降糖药每日,1,3,次的基础上加用,每日一次,基础胰岛素,口服降糖药每日两次中效胰岛素方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,NPH,在,13,种口服降糖药每日,1,3,次的基础上加用,每日两次,NPH,NPH,口服降糖药基础胰岛素方案,需要的胰岛素制剂,中效胰岛素（,NPH,）,诺和灵,N,优泌林,N,甘舒霖,N,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（诺和平,）,甘精胰岛素（来得时,）,口服降糖药基础胰岛素方案,优势和不足,优势：,有效控制空腹血糖,每日注射次数少，患者依从性好,适于内生胰岛素功能尚可的患者,不足：,不能补充足够餐时胰岛素，餐后血糖常不能有效控制，尤其对中国患者而言,基础胰岛素类似物价格较昂贵,方案二：每日两次预混胰岛素治疗：,适应症,2,3,种口服药失效的患者可直接起始预混方案,由口服药基础胰岛素方案转换而来：,疗效欠佳，内生胰岛功能很差,补充的外源胰岛素用量接近生理剂量,存在口服药治疗禁忌症,预混胰岛素每日两次注射治疗,方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,R R,NPH NPH,预混胰岛素,或类似物,预混胰岛素或类似物,预混胰岛素方案需用到的胰岛素制剂,预混人胰岛素,诺和灵,30R,或诺和灵,50R,优泌林,70/30,甘舒霖,30R,预混胰岛素类似物,诺和锐,30,优泌乐,25,或,50,每日两次预混胰岛素治疗方案：,优势和不足,优点：,同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素,较强化治疗每天注射次数少,只需一种胰岛素注射,不足：,中短效胰岛素比例固定，少数人血糖难控制,方案三：胰岛素强化治疗,*,强化治疗,DCCT,定义,:,指达到近乎正常的血糖控制，需每日多次（,3-4,次）注射胰岛素，根据血糖和进食量调整餐前胰岛素用量，保持规律化进餐时间和运动。,*普通胰岛素治疗,:,指保持临床良好感觉,每日不超过,2,次胰岛素注射,血糖监测了解代谢控制情况,.,胰岛素强化治疗适应证,年龄,12,岁,(DCCT),1,型糖尿病,妊娠期糖尿病或妊娠合并糖尿病,理解力和自觉性高的,2,型糖尿病患者,相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的,住院短期强化治疗减轻糖毒性,强化方案一：基础,-,餐时胰岛素治疗方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（,12,：,00,）,上午 下午 夜间,人胰岛素,R,或速效类似物,人胰岛素,R,或速效类似物,人胰岛素,R,或速效类似物,NPH,或长效胰岛素类似物,基础,-,餐时胰岛素治疗方案可能用到的制剂,方法：,3,餐前餐时胰岛素睡前基础胰岛素,餐时胰岛素,人胰岛素,R,（诺和灵,R,，优泌林,R,，甘舒霖,R,）,速效胰岛素类似物（诺和锐,或优泌乐,）,基础胰岛素,NPH,（诺和灵,N,，优泌林,N,，甘舒霖,N,）,长效胰岛素类似物（诺和平,，来得时,）,强化方案二：胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注，,CSII,）,采用连续皮下胰岛素输注方式,符合生理需要,适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者,多用于,1,型糖尿病或,细胞功能差的,2,型糖尿病患者,费用昂贵,泵用胰岛素,人胰岛素,R,（优泌林,R,等）,速效胰岛素类似物（门冬或赖脯胰岛素）更佳,作用迅速，易调节剂量,低血糖少,餐前立即注射，方便,不易堵管,总结,糖尿病是严重危害人类健康并带来沉重经济负担的疾病,合理进行胰岛素治疗，使血糖全面达标，可有效减少并发症的发生,尽早,全面,个性化,根据具体患者的病情选择合理的治疗方案,多种胰岛素制剂使个性化治疗成为可能,胰岛素类似物：,比人胰岛素更模拟生理性胰岛素分泌,代表了胰岛素应用的趋势,Thanks for your attention!,