2第5章-1.2中枢神经系统药物.ppt

1 第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs2第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药 AntiepilepticsAntiepileptics第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsAntipsychotic Drugs 第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 AntidepressantsAntidepressants第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics3第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 镇静催眠药镇静催眠药分类分类一、巴比妥类一、巴比妥类药物药物 二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物三、其它类药物三、其它类药物4镇静催眠药镇静催眠药分类分类一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物 二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物三、其它类药物三、其它类药物51 1、苯二氮卓类药物的、苯二氮卓类药物的发展发展及及结构类型结构类型（1 1）19601960年代以来发展起来的年代以来发展起来的第二代镇静催眠药物，第二代镇静催眠药物，其其中中1,4-1,4-苯二氮卓类的镇静催眠作用最强，而且副作用比苯二氮卓类的镇静催眠作用最强，而且副作用比巴比妥类药物小，目前临床上已几乎取代了第一代的巴巴比妥类药物小，目前临床上已几乎取代了第一代的巴比妥类，成为比妥类，成为镇静、催眠、抗焦虑镇静、催眠、抗焦虑的的首选药物首选药物。（2 2）具有由具有由一个一个苯环苯环和和一个一个七元亚胺内酰胺环拼合而成七元亚胺内酰胺环拼合而成的的苯二氮卓母核。苯二氮卓母核。6（3）氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物）是本类中第一个用于临床的药物 （60年），副作用小，其发现纯属偶然年），副作用小，其发现纯属偶然目标产物目标产物（B）误认产物误认产物（C）药物药物（A）上世纪上世纪50年代初，年代初，Roche公司致力于开发新型安定药试验公司致力于开发新型安定药试验制备制备“苯并庚氧代二嗪苯并庚氧代二嗪”类（类（B）化合物。当）化合物。当R1=CH2NHR、R2=Ph时，发现实际结构变成了（时，发现实际结构变成了（C），即喹唑啉），即喹唑啉-3-氧化物氧化物类类,且无令人满意的药理试验结果。且无令人满意的药理试验结果。7氯氮卓氯氮卓（A）目标产物目标产物（B）误认产物误认产物（C）（C-1）1955年此计划被迫放弃。年此计划被迫放弃。1957年实验室打扫卫生时，发年实验室打扫卫生时，发现包括（现包括（C）/（C-1）在内的六个样品装在一些小瓶中，作为）在内的六个样品装在一些小瓶中，作为最后的努力，它们被拿去再做一次药理试验，结果发现最后的努力，它们被拿去再做一次药理试验，结果发现C-1活活性令人看好。经进一步结构测定发现不是标示喹唑啉性令人看好。经进一步结构测定发现不是标示喹唑啉3氧氧化物类化合物，而是化物类化合物，而是A类（苯并二氮杂卓类（苯并二氮杂卓4氧化物）。氧化物）。由于由于氯氮卓较少氯氮卓较少巴比妥类的巴比妥类的不良反应不良反应，安全范围大安全范围大，受到，受到人们的人们的重视重视。8（4 4）经构效关系研究，得到经构效关系研究，得到地西泮地西泮DiazepamDiazepam（又名安定（又名安定ValiumValium），及一系列同型药物。），及一系列同型药物。氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮9氟西泮氟西泮氟西泮氟西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮地西泮地西泮10地西泮地西泮11由于由于1，2位的酰胺健和位的酰胺健和4，5位的亚胺健容易水解开环位的亚胺健容易水解开环如何结构优化？如何结构优化？12咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam（5）由于）由于1，2位的酰胺健和位的酰胺健和4，5位的亚胺健容易水解开环，位的亚胺健容易水解开环，4,5位的亚胺健在酸性环境开环后在中性或碱性环境可重新关位的亚胺健在酸性环境开环后在中性或碱性环境可重新关环。故结构改造主要在环。故结构改造主要在1,2位进行：在位进行：在1,2位上拼合三唑环位上拼合三唑环，增增加加代谢代谢稳定性稳定性及及与受体亲合力与受体亲合力，作用增强，作用增强13（6 6）在在4,54,5位上拼合四氢噁唑环，得位上拼合四氢噁唑环，得生物生物前体药物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam例如：美沙唑仑可代谢为例如：美沙唑仑可代谢为氯去甲安定氯去甲安定和和氯去甲羟安定氯去甲羟安定：14（7）以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam15作用特点：作用特点：镇静催眠作用良好，一般副作用轻微，使用安全。镇静催眠作用良好，一般副作用轻微，使用安全。依替唑仑依替唑仑还有抗神经官能症及焦虑症引起的抑郁症的作用。还有抗神经官能症及焦虑症引起的抑郁症的作用。艾司唑仑艾司唑仑为最优秀的药物，又被称作为最优秀的药物，又被称作“舒乐安定舒乐安定”。4,5位开环后，在体内可重新关环，作用时间延长。位开环后，在体内可重新关环，作用时间延长。R=Et依替唑仑依替唑仑R1=R2=H艾司唑仑艾司唑仑16苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型172、苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环环7位位引入吸电子取代基，活性增强，引入吸电子取代基，活性增强，顺序为顺序为NO2CF3BrCl在在6、8或或9位引入这些取代基则活性位引入这些取代基则活性降低降低苯环苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降下降182、苯二氮卓类药物的构效关系（续）苯二氮卓类药物的构效关系（续）（2 2）B B环环 是活性必需结构是活性必需结构 1 1位位N N上上可以引入甲基、二乙可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团胺乙基、环丙甲基等基团 2 2位位羰基羰基氧以硫取代，或变氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降为甲胺基，活性下降192 2、苯二氮卓类药物的构效关系（续）苯二氮卓类药物的构效关系（续）B环（续）环（续）3位引入羟基位引入羟基使毒性下降使毒性下降 4,5位双键位双键饱和，活性下降饱和，活性下降 5位苯环位苯环专属性很高，代以其他基专属性很高，代以其他基团则活性降低团则活性降低 1,2位或位或4,5位位拼合杂环拼合杂环可提高活可提高活性性20（3）C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位位引入引入吸吸电子基，活性增强电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论其他取代基无论引入到引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低2、苯二氮卓类药物的构效关系（续）苯二氮卓类药物的构效关系（续）213 3、苯二氮卓类药物的苯二氮卓类药物的作用机理作用机理 是是 GABAA受体激动剂受体激动剂 GABAA的的亚基上有特异的苯二氮卓基上有特异的苯二氮卓类结合位点，常合位点，常 被成被成为苯二氮卓受体。苯二氮卓受体。当当GABA与受体结合时，使氯离子通道打开，氯离子内与受体结合时，使氯离子通道打开，氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。流，神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。苯二氮卓苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体物占据苯二氮卓受体时，形成形成苯二氮卓苯二氮卓Cl-通道大分子通道大分子复合物复合物。增加增加 Cl-通道通道开放的开放的频率率，增加增加受体受体与与GABA作用的作用的亲和力亲和力，增强了增强了GABA的作用的作用，从而产生镇，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。224 4、苯二氮卓类药物的、苯二氮卓类药物的代谢代谢 主要发生主要发生1位的氧化脱甲基化位的氧化脱甲基化和和3位的羟化位的羟化、苯环的苯环的 羟化羟化及及葡糖醛酸结合反应葡糖醛酸结合反应。去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮 奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮oxazepamoxazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮diazepamdiazepam替马西泮替马西泮替马西泮替马西泮temazepamtemazepam 235 5、苯二氮卓类药物的一般理化性质苯二氮卓类药物的一般理化性质 结构中具有结构中具有1，2位的酰胺键和位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在位的亚胺键，在酸性酸性条件下都容易发生水解开环反应条件下都容易发生水解开环反应，产物是二苯酮及相应的，产物是二苯酮及相应的酸类化合物。酸类化合物。246 6、苯二氮卓类药物的代表药物、苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物代谢产物奥沙西泮奥沙西泮仍有活性仍有活性257、典型药物地西泮（、典型药物地西泮（Diazepam）的）的合成路线合成路线26三、其他类型的镇静催眠药三、其他类型的镇静催眠药 唑吡坦，唑吡坦，1988年上市，年上市，吡唑并咪啶吡唑并咪啶的结构，可选择性地与的结构，可选择性地与苯二苯二氮卓氮卓1受体受体亚型型结合，而与合，而与2、3受体亚型亲和力很差。其镇静受体亚型亲和力很差。其镇静催眠作用很强，类似苯并二氮卓类药物，但较少抗焦虑作用、肌肉催眠作用很强，类似苯并二氮卓类药物，但较少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。本品的剂量小，作用时间短，在正常治疗松弛作用和抗惊厥作用。本品的剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内，周期内，极少极少产生产生耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。成为欧美国家的主要镇静催眠。成为欧美国家的主要镇静催眠药。药。有有遗忘症遗忘症发生为其缺点。发生为其缺点。唑吡坦唑吡坦（Zolpidem）27唑吡坦唑吡坦的的代谢代谢途径途径唑吡坦唑吡坦28 佐匹克隆佐匹克隆1987年首次在法国上市，被称作年首次在法国上市，被称作第三代第三代镇静催眠药镇静催眠药。与安定。与安定作用于同一受体。与三唑伦、氟硝西泮同效，无依赖性、无后遗作用。使作用于同一受体。与三唑伦、氟硝西泮同效，无依赖性、无后遗作用。使用半年活性不下降。用半年活性不下降。扎来普隆扎来普隆1999年上市，除镇静催眠外，还有抗癫痫、肌松作用。半衰期年上市，除镇静催眠外，还有抗癫痫、肌松作用。半衰期短，后遗作用轻，副作用很小。短，后遗作用轻，副作用很小。佐匹克隆佐匹克隆（Zopiclonc）扎来普隆扎来普隆（Zaleplon）阿吡坦阿吡坦（Alpidem）唑吡坦唑吡坦29镇静催眠药镇静催眠药小结：小结：第一代第一代 巴比妥类巴比妥类 第二代第二代 第三代第三代 苯二氮卓类苯二氮卓类 咪唑并吡唑类咪唑并吡唑类30第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药 AntiepilepticsAntiepileptics第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsAntipsychotic Drugs 第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 AntidepressantsAntidepressants第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics31第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药癫痫症特点：癫痫症特点：突发性、短暂性、反复性。突发性、短暂性、反复性。病因不清。病因不清。临床分类：临床分类：大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作。大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作。理想的抗癫痫药标准：理想的抗癫痫药标准：完全控制发作且无中枢抑制作用；对各完全控制发作且无中枢抑制作用；对各种癫痫均有效且耐受性好；起效快、作用时间长；副作用轻。种癫痫均有效且耐受性好；起效快、作用时间长；副作用轻。32一、抗癫痫药的作用机制一、抗癫痫药的作用机制第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药二、二、抗癫痫药物的抗癫痫药物的分类分类33一、抗癫痫药的作用机制一、抗癫痫药的作用机制因发病原因不清，作用机制说法各异：因发病原因不清，作用机制说法各异：1、与离子通道有关。阻断电压依赖性的、与离子通道有关。阻断电压依赖性的Na+通道，通道，抑制脑内神抑制脑内神经元的异常放电经元的异常放电；2、提高脑内组织受刺激的兴奋阀提高脑内组织受刺激的兴奋阀，减弱来自病灶兴奋的扩散，减弱来自病灶兴奋的扩散，产生抗癫痫作用；产生抗癫痫作用；3、与、与GABA系统的调节有关。系统的调节有关。GABA为一抑制性神经递质，抗为一抑制性神经递质，抗癫痫药为癫痫药为GABA转氨酶（转氨酶（GABA-T）抑制剂）抑制剂；4、GABAB受体与癫痫发作频率有关。受体与癫痫发作频率有关。GABAB受体通过与受体通过与G蛋蛋白及第二信使与白及第二信使与钙离子通道钙离子通道相连。通过对钙离子及第二信使的相连。通过对钙离子及第二信使的调节，可控制癫痫发作的频率。调节，可控制癫痫发作的频率。34 1、巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物 2、乙环内酰脲类及其同型物、乙环内酰脲类及其同型物 3、苯二氮卓类、苯二氮卓类 4、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类 5、r-氨基丁酰胺（普罗加比）氨基丁酰胺（普罗加比）二、二、抗癫痫药物的抗癫痫药物的分类分类35 1、巴比妥类巴比妥类及其同型物及其同型物 苯巴比妥苯巴比妥是最早用于抗癫痫的有机是最早用于抗癫痫的有机 合成药，目前仍广合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。甲芬巴比妥甲芬巴比妥扑米酮扑米酮/扑痫酮扑痫酮苯巴比妥苯巴比妥非经典前药非经典前药361 1、巴比妥类药物的巴比妥类药物的结构结构巴比妥巴比妥酸酸 Barbituric acid Barbituric acid 巴比妥巴比妥类类 BarbituratesBarbiturates结构特点：结构特点：环丙二酰脲环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物（巴比妥酸）衍生物5 5位被双取代位被双取代372、巴比妥类药物的巴比妥类药物的理化通性理化通性（1）巴比妥类药物的巴比妥类药物的互变异构互变异构（2）巴比妥类巴比妥类药物的药物的酸性酸性（3）巴比妥类巴比妥类药物的药物的不稳定性不稳定性38（1）巴比妥类药物的）巴比妥类药物的互变异构互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim39（2）巴比妥类）巴比妥类药物的药物的酸性酸性巴比妥类的巴比妥类的酸性酸性与与分子中取代基分子中取代基的的数目数目和和位置位置有关有关。未取。未取代、代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具双取代都具强强酸酸性。性。5,5-双取代呈双取代呈弱弱酸性酸性，能，能溶于溶于氢氧化钠氢氧化钠或或碳酸钠碳酸钠溶液溶液中形中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。40巴比妥类巴比妥类药物的药物的不稳定性不稳定性易水解开环，易水解开环，速度及产物速度及产物取决于取决于pH及温度及温度。随。随pH及温度及温度的升高，水解加速的升高，水解加速+CO2413、巴比妥类药物的、巴比妥类药物的分类分类 长效：长效：4-12h 镇静、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫 巴比妥巴比妥 1903年年苯巴比妥苯巴比妥 1912年年中效：中效：2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药 中效中效 2-8h 镇静、催眠镇静、催眠异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥短效：短效：催眠、麻醉前给药催眠、麻醉前给药 司可巴比妥司可巴比妥 1-4h 戊巴比妥戊巴比妥 2-4h超短效超短效:催眠、静脉麻醉药催眠、静脉麻醉药 海索巴比妥海索巴比妥 1h 硫喷妥钠硫喷妥钠 0.75h424、临床主要用途：、临床主要用途：1）镇静：催眠量的）镇静：催眠量的1/5-1/3，解除焦虑、烦躁不安等症状。，解除焦虑、烦躁不安等症状。2）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。3）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。4）麻醉前给药以镇静。）麻醉前给药以镇静。5）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。缺点：缺点：1）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。2）少数病人过敏，产生皮疹。）少数病人过敏，产生皮疹。3）长期使用有）长期使用有成瘾性和耐受性成瘾性和耐受性。4）过量过量使用或快速静注可致急性中毒，甚至使用或快速静注可致急性中毒，甚至抑制呼吸抑制呼吸而致而致 死亡。死亡。435、巴比妥类药物的、巴比妥类药物的作用机制作用机制 GABA为一重要的抑制性神经递质，为一重要的抑制性神经递质，当其与受体结合时，使受体的氯离子通当其与受体结合时，使受体的氯离子通道打开，氯离子内流，形成神经细胞超道打开，氯离子内流，形成神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。极化而产生中枢抑制作用。巴比妥类巴比妥类药药物可物可与与GABA受体结合，促进氯离子内受体结合，促进氯离子内流，产生镇静催眠作用流，产生镇静催眠作用。GABAA受体受体Cl-通道作用模型通道作用模型446、巴比妥类的、巴比妥类的代谢与结构代谢与结构的关系的关系（1）酶促酶促水解水解开环开环ab45（2）氧化）氧化 1）5位连位连苯环苯环及及烷基烷基的氧化较的氧化较慢：慢：2）5位连位连支链烷基支链烷基或或不饱和基团不饱和基团氧化较氧化较快快：6、巴比妥类的、巴比妥类的代谢与结构代谢与结构的关系的关系长效：长效：4-12h中效：中效：2-8h46 2）5位连位连支链烷基支链烷基或或不饱和基团不饱和基团氧化较氧化较快（续）快（续）：短效，短效，1-4h473）脱硫脱硫4 4）N N脱烃基脱烃基487、巴比妥类药物的、巴比妥类药物的构效关系构效关系 （1）影响）影响作用作用强弱强弱和和起效起效快慢快慢的因素：与其的因素：与其理化性质理化性质有关有关 解离常数解离常数 PKa 脂水分配系数脂水分配系数 lgP 巴巴比比妥妥类类药药物物属属于于结结构构非非特特异异性性药药物物，药药物物镇镇静静催催眠眠作作用用的的强强度度和和起起效效的的快快慢慢，主主要要与与其其理理化化性性质质有有关关，与与其其化化学学结结构并无直接关联；构并无直接关联；（2）作用时间维持的）作用时间维持的长短：长短：体内体内代谢代谢过程过程49 有相当多的药物是有相当多的药物是弱有机酸弱有机酸或或弱有机碱弱有机碱。这些药物在体。这些药物在体液中可以以液中可以以非解离非解离的（的（脂溶性脂溶性的）或的）或解离解离的（的（脂不溶性脂不溶性的）的）两种形式存在。由于两种形式存在。由于消化道上皮细胞消化道上皮细胞具有具有脂质膜脂质膜的功能，所的功能，所以以只允许只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过脂溶性的非解离的酸或碱通过，他们的，他们的盐盐由于脂溶由于脂溶性极弱而性极弱而不能被吸收不能被吸收。因此，有机酸或有机碱类的药物的吸收并不取决于它们因此，有机酸或有机碱类的药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。解离度和药物的的总浓度，而和它们的解离度有关。解离度和药物的PKa值值及吸收部位的及吸收部位的PH有关。即与药物本身的酸碱性有关，与药物有关。即与药物本身的酸碱性有关，与药物吸收时所处环境的吸收时所处环境的PH 值有关。值有关。50解离度与药效的关系解离度与药效的关系影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量影响影响 镇静、催眠作用的镇静、催眠作用的强弱强弱和作用的和作用的快慢快慢 药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式应有适当的解离度应有适当的解离度 分子分子形式形式透过生物膜透过生物膜 离子离子形式形式产生作用产生作用517、巴比妥类药物的、巴比妥类药物的构效关系（续）构效关系（续）名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯苯巴比妥巴比妥7.2943.70长效长效异戊异戊巴比妥巴比妥7.975.97中效中效戊戊巴比妥巴比妥8.079.92短效短效海索海索巴巴比妥比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效巴比妥类药物的巴比妥类药物的PKa值一般在值一般在78之间为宜之间为宜（1）酸性解离常数酸性解离常数对药物作用的影响对药物作用的影响52巴比妥巴比妥酸酸无活性无活性巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏几乎不能透过细胞膜和血脑屏障障 进入脑进入脑内的药量内的药量极微极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02巴比妥类药物的巴比妥类药物的构效关系构效关系53巴比妥类药物的巴比妥类药物的构效关系构效关系巴比妥酸巴比妥酸无镇静催眠作用无镇静催眠作用 当当5位的位的两个氢被取代两个氢被取代后才后才呈现活性呈现活性 巴比妥酸巴比妥酸5位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的药物的理化性质理化性质作用时间长短作用时间长短-药物的体内药物的体内代谢速度代谢速度 54 药物在体内各组织的药物在体内各组织的分布分布在很大程度上取决于药物的在很大程度上取决于药物的理化性质理化性质。药物在中枢神经系统的。药物在中枢神经系统的分布分布取决于药物的取决于药物的脂溶脂溶性性和和解离常数解离常数。在在血液血液与与脑、脑脊液脑、脑脊液之间有一之间有一脂质屏障脂质屏障，药物通过，药物通过血脑血脑屏障的速度屏障的速度与与PH 7.4时时脂水分配系数脂水分配系数成正比成正比。药物的分配。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。55 药物的分配系数药物的分配系数是是它在生物相中物质的量浓度与在水相它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比中物质的量浓度之比。由于药物在生物相中的浓度难以测定，。由于药物在生物相中的浓度难以测定，人们常用有机相（或油相）和水相模拟生物相和水相。用各人们常用有机相（或油相）和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。最常种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。最常用的是用的是正辛醇（正辛醇（Octanol）和和水（水（Water）系统）系统，并用，并用Po/w表表示在该系统测得的分配系数。示在该系统测得的分配系数。P值越大，值越大，则药物的则药物的脂溶性越脂溶性越高。高。它是它是药物对油相及水相相对亲和力的度量药物对油相及水相相对亲和力的度量。有时，由于。有时，由于各种化合物的各种化合物的P值差别很大，所以常用它的对数值差别很大，所以常用它的对数lgP表示。表示。分配系数分配系数P的定义：的定义：56巴比妥类药物的巴比妥类药物的吸收吸收与其与其分配系数分配系数lgP有密切关系，有密切关系，有效药物的分配系数在有效药物的分配系数在0.52之间之间57长效：长效：巴比妥巴比妥 中效：中效：异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥短效：短效：司可巴比妥司可巴比妥 1-4h 戊巴比妥戊巴比妥 2-4h超短效超短效:海索巴比妥海索巴比妥 1h 硫喷妥钠硫喷妥钠 0.75h（2）C5烃基烃基碳原子总数碳原子总数在在48之间活性好，过多无之间活性好，过多无效甚至致惊厥。效甚至致惊厥。（3）C5引入含孤立引入含孤立双键双键的基团，因烯键在体内易的基团，因烯键在体内易氧化而作用时间较氧化而作用时间较短短。（4）用用S代替代替2位碳上的位碳上的氧氧，由于脂溶性的增加进入中由于脂溶性的增加进入中枢神经系统较快且代谢也枢神经系统较快且代谢也快快，为速效短效药物。，为速效短效药物。构效关系构效关系58长效：长效：巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥中效：中效：异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥短效：短效：司可巴比妥司可巴比妥 1-4h 戊巴比妥戊巴比妥 2-4h超短效超短效:海索巴比妥海索巴比妥 1h 硫喷妥钠硫喷妥钠 0.75h（5）C5引入引入卤素活性升卤素活性升高高；引入；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等等极性基团，活性消失。极性基团，活性消失。（6）在一个在一个N上引入甲基上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸因脂溶性升高而致分子酸性下降，如海索巴比妥性下降，如海索巴比妥PKa值值8.4,在体内在体内90%未解未解离，起效迅速作用短暂。离，起效迅速作用短暂。但二个但二个N上均引入烃基则上均引入烃基则可致惊厥。可致惊厥。构效关系构效关系598、代表药物：、代表药物：异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠（1）白色结晶性粉末，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂白色结晶性粉末，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂（2）内酰亚胺内酰胺内酰亚胺内酰胺互变异构互变异构，呈，呈弱酸性弱酸性，PKa为为7.8，微，微 溶于水，溶于溶于水，溶于氢氧化钠氢氧化钠和和碳酸钠碳酸钠溶液溶液（3）钠盐水溶液很钠盐水溶液很不稳定不稳定，易水解易水解，分解成，分解成2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲 而而失去活性失去活性。水解的速度受温度和。水解的速度受温度和PH值的影响，较高的值的影响，较高的 温度和温度和PH 增加使分解加速。增加使分解加速。注射液，粉针剂注射液，粉针剂608、代表药物：、代表药物：异戊巴比妥异戊巴比妥（4）鉴别鉴别：利用：利用丙二酰脲丙二酰脲类结构的特点类结构的特点白色白色硝酸银硝酸银试液：试液：吡啶吡啶和和硫酸铜硫酸铜试液：试液：紫蓝色紫蓝色络合物络合物618、代表药物：、代表药物：异戊巴比妥异戊巴比妥（5）易于）易于氧化氧化，生成，生成羟基羟基，与，与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合后易结合后易溶于水溶于水，可从可从肾脏排除肾脏排除，故为中等时效的药物，故为中等时效的药物叔碳叔碳上的上的氢氢比仲碳和伯碳比仲碳和伯碳上的氢上的氢易被氧化成羟基易被氧化成羟基（6）合成：）合成：丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯合成法合成法622、乙环内酰脲类乙环内酰脲类及其同型物及其同型物曾用于临床，曾用于临床，因因毒性较大毒性较大而而停止使用停止使用1938年发现，年发现，苯妥英苯妥英，有很，有很好的抗惊厥作用，至今仍是好的抗惊厥作用，至今仍是全身发作及部分性发作全身发作及部分性发作的重的重要药物。其优于苯巴比妥之要药物。其优于苯巴比妥之处是处是镇静作用小镇静作用小。苯妥英苯妥英副作用较大副作用较大，孕妇禁用，但活性，孕妇禁用，但活性很强，仍是重要的抗癫痫药物之一。很强，仍是重要的抗癫痫药物之一。苯巴比妥和苯妥英苯巴比妥和苯妥英用于癫痫大发作。用于癫痫大发作。苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥63结构和命名结构和命名 5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium64作用机理：作用机理：以苯妥英的作用机理，以苯妥英的作用机理，可阻断电压依赖性的钠通道可阻断电压依赖性的钠通道，降低，降低Na+电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋神经递质的释放。上述作用神经递质的释放。上述作用稳定了细胞膜稳定了细胞膜，抑制神经元反复放，抑制神经元反复放电活动而达到抑制癫痫发作的疗效。电活动而达到抑制癫痫发作的疗效。65理化性质理化性质苯妥英具有苯妥英具有酸性酸性:结构类似苯巴比妥，具有环状酰脲结构类似苯巴比妥，具有环状酰脲结构，因结构，因互变异构互变异构成亚胺醇式显酸性成亚胺醇式显酸性水解水解66吸湿性吸湿性和和酸性酸性钠盐具有钠盐具有吸湿性吸湿性空气中空气中 易易吸收吸收CO2，析出苯妥英析出苯妥英水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35)67水解性水解性 水解水解（环状酰脲结构）（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后生成，最后生成二苯二苯基氨基乙酸基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别），并释放出氨。（可供鉴别）68白色白色苯妥英苯妥英鉴别反应鉴别反应 巴比妥类药物巴比妥类药物也与汞盐生成沉淀，但所得沉淀也与汞盐生成沉淀，但所得沉淀溶于氨溶于氨试液可以区别试液可以区别不不溶于氨溶于氨试液试液69主要代谢产物主要代谢产物无活性无活性的的5-（4-羟羟苯）苯）-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外与葡萄糖醛酸结合排出体外 70三甲双酮，三甲双酮，曾广泛用曾广泛用于失神性于失神性小发作小发作。由。由于对于对造血系统毒性较造血系统毒性较大大，效果差，仅作为，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小三线药物用于癫痫小发作。发作。苯苯琥胺琥胺甲甲琥胺琥胺乙乙琥胺，效果最好琥胺，效果最好三甲双酮三甲双酮苯妥英苯妥英结构改造：结构改造：2，4二酮恶二酮恶唑烷类结构唑烷类结构 713、苯二氮卓类、苯二氮卓类 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫。痫。地西泮地西泮静脉注射为治疗癫痫持续状态的静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物之一首选药物之一。副作用：疲倦、思睡和昏睡。突然停药后的反跳作用会引起副作用：疲倦、思睡和昏睡。突然停药后的反跳作用会引起癫痫发作，长期应用会形成癫痫发作，长期应用会形成耐受性耐受性。72 人们对卡马西平恨爱有加，使用不当有严重副人们对卡马西平恨爱有加，使用不当有严重副作用，皮疹，大面积皮疹。作用，皮疹，大面积皮疹。4、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类卡马西平卡马西平73结构特点：结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓二苯并氮杂卓类化合物类化合物 二个苯环通过二个苯环通过烯键烯键相连形成相连形成共轭体系共轭体系 具有具有尿素尿素的结构的结构74改造得改造得奥卡西平代谢研究奥卡西平代谢研究10位引入位引入羰基羰基，得到，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine在体内可转化为活性的在体内可转化为活性的10-羟基卡马西平羟基卡马西平Oxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 75重点内容重点内容苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodium卡马西平卡马西平Carbamazepine