第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提成.pptx

第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提成 【概念】【概念】抗原提呈细胞抗原提呈细胞 antigen-presenting cell,APC 就是能够加工就是能够加工AgAg并以并以AgAg肽肽-MHC-MHC分子分子 复合物得形式将复合物得形式将AgAg肽肽提呈给提呈给T T细细 胞得一类细胞。胞得一类细胞。2 一、抗原提呈细胞分类一、抗原提呈细胞分类 【包括两类】【包括两类】-专职性专职性APC -非专职性非专职性APC【提示】教材中根据【提示】教材中根据Ag得分类方法得分类方法 易造成理解混乱易造成理解混乱,可作为可作为 了解内容学习。了解内容学习。3 1、专职性专职性APC (professional APC)【组成】【组成】树突状细胞树突状细胞 单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 B淋巴细胞淋巴细胞 【特点】【特点】表达表达MHC II类分子类分子 提呈外源性提呈外源性Ag【提示】表达【提示】表达MHC I类分子类分子 提呈内源性提呈内源性Ag (专职专职APC和非专职和非专职APC得共性得共性)4Professional APC5 2、非、非专职性专职性APC (non-professional APC)【组成】除【组成】除专职性专职性APC以外得全部其她以外得全部其她 有核有核细胞。细胞。如如,内皮内皮细胞、上细胞、上 皮细胞、成纤维细胞。皮细胞、成纤维细胞。【特点】【特点】表达表达MHC I类分子类分子 (通常通常不表达不表达MHC II类分子类分子)提呈内源性提呈内源性Ag【提示】【提示】特殊情况下表达特殊情况下表达MHC II类分子类分子,提呈外源性提呈外源性Ag,但非主要特点但非主要特点,且机制尚不清楚。且机制尚不清楚。6 二、树突状细胞二、树突状细胞 (dendritic cell,DC)7 (一一)DC得类型得类型 1、根据来源分类根据来源分类 2、根据分布分类根据分布分类89大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流 1 1经典经典经典经典DC(conventional DC):DC(conventional DC):-来源来源来源来源:由髓样干细胞分化由髓样干细胞分化由髓样干细胞分化由髓样干细胞分化-功能功能功能功能:抗原提呈抗原提呈抗原提呈抗原提呈(启动初始启动初始启动初始启动初始T T细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化)2 2浆细胞样浆细胞样浆细胞样浆细胞样DCDC(plasmacytoid(plasmacytoid DC):DC):-来源来源来源来源:由淋巴样干细胞分化由淋巴样干细胞分化由淋巴样干细胞分化由淋巴样干细胞分化 -功能功能功能功能:抗病毒固有免疫抗病毒固有免疫抗病毒固有免疫抗病毒固有免疫(AgAg提呈弱提呈弱提呈弱提呈弱)1 1、根据来源分类根据来源分类根据来源分类根据来源分类1011 2、根据分布分类、根据分布分类 1淋巴组织中得淋巴组织中得DC:-IDC:T定居区定居区,成熟成熟DC,Ag提呈提呈 -FDC:B定居区定居区,特殊特殊APC,B细胞记忆细胞记忆 2非淋巴组织中得非淋巴组织中得DC:-间质性间质性DC:非淋巴组织间质非淋巴组织间质,不成熟不成熟,Ag处理处理-LC:表皮、粘膜组织表皮、粘膜组织,不成熟不成熟,Ag处理处理12(二二二二)经典经典经典经典DCDC得成熟过程得成熟过程得成熟过程得成熟过程131415骨髓骨髓DC前体前体循环循环非淋巴组织非淋巴组织分化分化非成熟非成熟DC定居定居非淋巴组织非淋巴组织:上皮组织上皮组织(胃肠道、生殖道和胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道泌尿管道、气道)及实质脏器得间质及实质脏器得间质具有很强得摄取、处理和加工具有很强得摄取、处理和加工抗原得能力抗原得能力,但提呈抗原能力弱但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴组织细胞成熟并迁移进入局部淋巴组织摄取、处理和加工抗原得能力变弱摄取、处理和加工抗原得能力变弱,但提呈抗原能力逐渐增强但提呈抗原能力逐渐增强16非成熟非成熟非成熟非成熟DCDC与成熟与成熟与成熟与成熟DCDC比较比较比较比较非成熟非成熟DC成熟成熟DCFcR表达表达高高低低模式识别受体表达模式识别受体表达高高低低MHC II类分子类分子低低高高共刺激分子表达共刺激分子表达低低高高功能功能AgAg摄取加工摄取加工AgAg提呈提呈存在部位存在部位非淋巴组织非淋巴组织外周免疫器官外周免疫器官17未成熟未成熟DCDC高水平表达高水平表达FcRFcR和和PRRPRR抗原摄取能力强抗原摄取能力强 模式识别受体模式识别受体:pattern recognition receptor,PRRAPC细菌细菌FcRCRPRR18 成熟成熟APC高水平表达高水平表达MHC和共刺激分子和共刺激分子抗原提呈功能增强抗原提呈功能增强 19(三三)经典经典DC得功能得功能 1、吞杀病原体吞杀病原体,参与固有免疫应答参与固有免疫应答;2、提呈抗原提呈抗原,启动初始启动初始T细胞细胞;3、免疫调节免疫调节;4、免疫耐受得诱导与维持。免疫耐受得诱导与维持。20Ag肽肽CD2821 三、单核三、单核/巨噬细胞巨噬细胞 (monocyte/macrophage,Mf f)22 (一一)概述概述 1、单核细胞单核细胞:存在于血液。存在于血液。2、巨噬细胞巨噬细胞:由单核细胞进入由单核细胞进入 组织后分化而成。组织后分化而成。23(二二)单核单核/巨噬细胞功能巨噬细胞功能 1、吞杀病原体吞杀病原体,参与固有免疫应答参与固有免疫应答;2、提呈抗原给效应提呈抗原给效应T细胞细胞,增强清除增强清除 被吞噬病原体能力被吞噬病原体能力(增强细胞免疫增强细胞免疫)。24 四、四、B 淋巴细胞淋巴细胞 【特点和功能】【特点和功能】1、提呈低浓度提呈低浓度Ag能力强能力强:主要通过主要通过 BCR特异性摄取、浓集低浓度特异性摄取、浓集低浓度Ag。2、提呈、提呈TD-Ag给效应给效应T细胞细胞,使使Th 活化活化,从而导致从而导致B细胞本身活化细胞本身活化 (增强体液免疫增强体液免疫)。25 Specifically uptake Ag by BCR&presents the Ag to Th26 一、抗原加工提呈概述一、抗原加工提呈概述 二、被提呈抗原得分类二、被提呈抗原得分类 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径第二节第二节 抗原加工和提呈抗原加工和提呈27 一、抗原加工和提呈概述一、抗原加工和提呈概述281、抗原加工抗原加工 概念概念:APC将细胞内得将细胞内得Ag降解成适当大小得多肽降解成适当大小得多肽 片断片断,使使Ag肽适合与肽适合与MHC分子结合分子结合,Ag 肽肽-MHC复合物再转运到复合物再转运到APC表面得过程。表面得过程。29 2、抗原提呈抗原提呈 概念概念:就是表达于就是表达于APC表面得表面得Ag肽肽-MHC分子复合分子复合 物被物被T细胞识别细胞识别,从而将从而将Ag肽提呈给肽提呈给T细细 胞胞,诱导诱导T细胞活化得过程。细胞活化得过程。30 二、被提呈抗原得分类二、被提呈抗原得分类1、外源性抗原外源性抗原(exogenous Ag):被被APC摄入得由其她细胞产生得摄入得由其她细胞产生得Ag。如如,细菌、真菌等产生得细菌、真菌等产生得Ag分子。分子。2、内源性抗原内源性抗原(endogenous Ag):由由APC内合成得内合成得Ag。如如,病毒感染细胞、肿瘤细胞合成病毒感染细胞、肿瘤细胞合成 得得Ag。31 外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原32 外源性和内源性抗原得产生外源性和内源性抗原得产生33 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径 (一一)MHC I类分子途径类分子途径 (二二)MHC II类分子途径类分子途径 (三三)非经典得抗原提呈途径非经典得抗原提呈途径 (四四)CD1分子途径分子途径34 (一一)MHC I 类分子途径类分子途径【APC】就是就是非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞 得主要途径。得主要途径。【抗原】【抗原】就是就是内源性抗原内源性抗原得主要提呈得主要提呈 途径。途径。35 MHC I 类分子途径类分子途径 36 复习复习免疫功能相关基因免疫功能相关基因抗原加工处理相关抗原加工处理相关基因基因:蛋白酶体蛋白酶体 亚单位亚单位(PSMB)基因基因(LMP)-酶解内源性酶解内源性Ag 抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物(TAP)基因基因 -将内源性将内源性Ag转运至内质网腔转运至内质网腔 HLA-DM基因基因 -帮助帮助Ag肽装入肽装入MHC-II类分子抗原结合槽类分子抗原结合槽37 1、内源性内源性Ag处理与转运处理与转运 1蛋白酶体蛋白酶体(PSMB/LMP)将将 内源性内源性Ag降解为降解为Ag肽肽 -蛋白水解酶复合体。蛋白水解酶复合体。-将将Ag水解为适当大小得肽段。水解为适当大小得肽段。2TAP将将Ag肽转运至肽转运至ER内内 -由由TAP1和和TAP2在在ER膜上形成孔道。膜上形成孔道。-可将所结合得可将所结合得Ag肽转运至肽转运至ER内。内。38Degradation in the ProteasomeThe ponents of the proteasome include MECL-1,LMP2,LMP7These ponents are induced by IFN-and replace constitutive ponents to confer proteolytic properties、LMP2&7 encoded in the MHCProteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasmCytoplasmic cellular proteins,including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits39Crystal Structure Of The Proteasome40ER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated withantigen processing(TAP1&2)Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini、TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasome41 2、MHC I 类分子生成、组装类分子生成、组装42 3、Ag肽肽-MHC I 形成与形成与Ag提呈提呈 1在在ER内内,Ag肽与肽与MHC I结合为复结合为复 合物。合物。-肽链转载于肽链转载于MHC I得得Ag结合槽。结合槽。-MHC I-Ag肽复合物转运至高尔基体肽复合物转运至高尔基体。2 Ag肽肽-MHC I复合物转运至复合物转运至APC 细胞膜细胞膜,提呈给提呈给CD8+T细胞。细胞。-T细胞上得细胞上得 TCR识别识别Ag肽肽,CD8识别识别MHC I分子。分子。43 (二二)MHC II 类分子途径类分子途径【APC】就是就是专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞 得主要途径。得主要途径。【抗原】【抗原】就是就是外源性抗原外源性抗原得主要提呈得主要提呈 途径。途径。44 MHC II类分子途径类分子途径 45 1、外源性抗原得加工外源性抗原得加工 1蛋白质蛋白质抗原抗原被摄入后形成内体。被摄入后形成内体。颗粒颗粒 性抗原被摄入后形成吞噬体性抗原被摄入后形成吞噬体,再与溶再与溶 酶体融合形成吞噬溶酶体酶体融合形成吞噬溶酶体;2内体和吞噬溶酶体再与内体和吞噬溶酶体再与MIIC融合融合;3在在内体内体、吞噬、吞噬溶酶体和溶酶体和MIIC内内,抗原抗原 被降解为适合被降解为适合MHC II类类分子结合得短分子结合得短 肽。肽。46 外源性抗原得加工过程外源性抗原得加工过程47 外源性抗原得加工过程外源性抗原得加工过程48Digestion of the Antigen in Endosome-LysosomeProteases produce 24 amino acid long peptides from antigensDrugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesIncreasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B,D and L proteases are activated by the decrease in pH49 2、MHC II类分子得合成与转运类分子得合成与转运 1 MHC II分子在分子在ER中形成、组装中形成、组装。2 MHC II分子与分子与 Ii 链结合形成链结合形成 Ii3。3 ababIi3经高尔基体形成经高尔基体形成MIIC。4 在在MIIC中中Ii链被降解为链被降解为CLIP。50Structure of(Ii)3 Nonamer51EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)(Ii)3 plexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles52 -Ii得主要功能得主要功能:促进促进MHC II分子组装。分子组装。阻止阻止MHC II类分子与自身抗原肽结类分子与自身抗原肽结 合。合。促进促进MHC II类分子转运。类分子转运。53 3、Ag肽肽-MHC II类分子类分子 复合物得形成与提呈复合物得形成与提呈 1在在MIIC中中HLA-DM促使促使Ag肽置肽置 换换CLIP。2Ag肽肽-MHC II复合物表达于复合物表达于APC 表面表面,提呈给提呈给CD4+T细胞。细胞。54