临床药学第5章-药物不良反应.ppt

1长沙医学院沙医学院药理教研室理教研室第五章第五章 药物不良作用物不良作用（Adverse drug reactions，ADR）2了解：了解：药物不良反应与药源性疾病的定义药物不良反应与药源性疾病的定义药物不良反应与药源性疾病的区别和联系药物不良反应与药源性疾病的区别和联系熟悉与掌握：熟悉与掌握：药物不良反应的分类及特点药物不良反应的分类及特点药物不良反应和药源性疾病的诊断依据药物不良反应和药源性疾病的诊断依据药物不良反应和药源性疾病的监测手段药物不良反应和药源性疾病的监测手段如何预防和治疗药物不良反应和药源性疾病如何预防和治疗药物不良反应和药源性疾病了解：了解：药物不良反物不良反应现状及定状及定义药物不良反物不良反应的分的分类掌握：掌握：药物不良反物不良反应特点及特点及发生原因生原因药物不良反物不良反应的的监测3目前国外由于目前国外由于药物不良反物不良反应而急症住院的而急症住院的占占3%，有，有15-30%病人在住院期病人在住院期间因不良反因不良反应延延长住院期或因此而死亡。住院期或因此而死亡。45药物不良反物不良反应典型事例典型事例p菌甲素注射液导致急性肾功能衰竭症状2006年4月，中山大学附属第三医院使用“齐二药”生产的亮菌甲素注射液（二甘醇）出现急性肾功能衰竭症状。6鱼腥草“夺命”事件 2006年，鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液等7类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射液在临床应用中出现严重过敏反应，甚至有引起死亡病例报告。7p欣弗事件 2006年7月，患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后出现严重的不良反应症状：出现胸闷、心悸、心慌、肾区疼痛、腹痛、腹泻、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。8药物不良反物不良反应基本概念基本概念1药物不良反物不良反应发生的分生的分类2药物不良反物不良反应发生原因生原因3药物不良反物不良反应的的监测49一一 药物不良反物不良反应的定的定义药物不良反物不良反应Adverse drug reactions（ADR)指指正常正常剂量量的的药物用于物用于预防、防、诊断、治断、治疗疾病或疾病或调节生理功能生理功能时出出现的任何有害的和与用的任何有害的和与用药目的目的无关的反无关的反应。10分分类类依依据据根据根据药物不良反物不良反应的的发生机制分生机制分类根据根据药物不良反物不良反应的的临床表床表现分分类二、二、药物不良反物不良反应分分类11A型反应指因某种指因某种药物正常的物正常的药理理作用作用过强而引起的反而引起的反应副作用、毒性反副作用、毒性反应、停、停药反反应、继发反反应、后、后遗效效应、依、依赖性性B型反应指与指与药物正常物正常药理作用无关理作用无关的、新的或异常的不良反的、新的或异常的不良反应特异特异质反反应、变态反反应、“三致三致”反反应（一）根据（一）根据药物不良反物不良反应的的发生机制分生机制分类12药代动力学方面：药物的吸收、分布、与血浆蛋白和组织的结合、排泄、生物转化等。如：婴儿、老年人及肾功能不全者使用氨基糖苷类抗生素、头孢类抗生素、地高辛等药物时，易出现A型不良反应。A型不良反型不良反应影响因素：影响因素：13机体靶器官方面：神经递质、激素和一些抗生素，主要通过与特异性受体结合发挥作用，当靶器官的受体数量增多和敏感性增高时易出现A型不良反应。如：利舍平、胍乙腚与肾上腺素、去甲肾上腺素合用时，会使肾上腺素、去甲肾上腺素升压作用增强。14 与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种。药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。2.B型不良反型不良反应（质变性异常）性异常）15 病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。16A型与型与B型型药物不良反物不良反应的比的比较A型型B型型量效关系量效关系与剂量有关与剂量有关与剂量无关与剂量无关反应性质反应性质定量定量定性定性可预见性可预见性可可不可不可发生率发生率高高低低死亡率死亡率低低高高肝肾功能肝肾功能毒性增加毒性增加不影响不影响预防预防调整剂量调整剂量避免用药避免用药治疗治疗调整剂量调整剂量停止用药停止用药17（二）根据（二）根据药物不良反物不良反应的的临床表床表现分分类 1、副作用（side effect）2、毒性反应（toxic reaction）3、变态反应4、后遗效应（residual effect）5、继发效应6、特异质反应187、依赖性（dependence）8、过度作用9、首剂效应10、撤药反应19药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用（如：阿托品）。一般轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。并可以预知，但难以避免1副作用副作用(side reaction):20l腺体，腺体，分泌减少分泌减少l眼，眼，瞳孔放大瞳孔放大 l平滑肌，平滑肌，舒舒张 l心心脏，心率加快心率加快l微血管，微血管，舒舒张l中枢神中枢神经系系统 兴奋阻阻 断断 阿托品阿托品M(Atropine)212.毒性反毒性反应(toxic reaction):指药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，一般较严重，可以预知也是应该避免发生的不良反应。(1)急性毒性(acute toxication)(2)慢性毒性（chronic toxication）:特殊毒性(致癌、致畸、致突变)22氨基氨基氨基氨基甙类甙类抗生素抗生素抗生素抗生素 耳耳耳耳聋聋23乙乙乙乙烯烯雌酚雌酚雌酚雌酚阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌“致癌作用致癌作用”24反反反反应应停停停停海豹海豹海豹海豹样样畸形畸形畸形畸形25副作用与毒性反副作用与毒性反应区区别发生情况发生情况 损害损害 避免避免 副作用副作用 常用量常用量 轻微轻微难难 毒性反应毒性反应 大剂量、大剂量、长疗程长疗程 重重 可可 26机体接受药物刺激后发生的异常的免疫反应。药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应。特点：a.有药物接触史b.反应程度与剂量无关、反应性质与药理作用无关,药理拮抗剂解救无效.c.过敏体质者易发生d.原因:病理免疫反应3.变态反反应(allergicreaction):(allergicreaction):27环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜28环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎29停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。如：短暂的后遗效应（巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）；持久的后遗效应（肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。4.后后遗效效应（residual effect）305.继发反反应（secondary reaction)是由药物的治疗作用所引起的不良后果。如：长期使用广谱抗生素导致的二重感染316.特异特异质反反应(idiosyncrasy):少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。特点：a.少数人发生b.反应性质与药理作用有关用,药理拮抗剂解救有效,反应程度与剂量成正比32 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。7.依依赖性（性（dependence）33348.过度作用度作用使用正常剂量时出现过强的药理作用。过度作用是由于机体对药物的敏感性高引起的。如：镇静药引起的嗜睡、降压药引起的血压过低。359.首首剂效效应某些药物初次使用时，机体对药物的反应较为强烈。如：受体阻滞剂治疗高血压时出现的“首剂现象”。3610.停停药反反应(withdrawal reaction):长期用药后突然停药出现的症状，也称停药反应。长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应。如何防止停药反应呢37由于药物或其代谢由于药物或其代谢产物刺激机体而发产物刺激机体而发生的不正常的免疫生的不正常的免疫反应反应副反应副反应变态反应变态反应继发感染继发感染毒性反应毒性反应因病人个体差异、因病人个体差异、病理状态或联用其病理状态或联用其他药物引起的某种他药物引起的某种功能或器质性损害功能或器质性损害与药品的药理与药品的药理学活性相关但学活性相关但与用药目的无与用药目的无关的作用关的作用临床上最常见的药品不良反应临床上最常见的药品不良反应主要在应用抗菌主要在应用抗菌药物后出现的生药物后出现的生态不良反应，也态不良反应，也称二重感染称二重感染常见的药品不良反应及临床症状38药物方面的因素物方面的因素1机体方面的因素机体方面的因素2三、三、药物不良反物不良反应的的发病原因病原因39药药理作用理作用理作用理作用药物方面的因素物方面的因素药物物本本身身的的不不良良作作用用可可引引起起患患者者产生生不不期期望望的的或或有有害害的的反反应，造成造成损害。害。例如：例如：链霉素的毒性作用可引起霉素的毒性作用可引起第八第八对脑神神经损害，造成听力害，造成听力减退或永久性耳减退或永久性耳聋；长期大量使用糖皮期大量使用糖皮质激素激素能使毛能使毛细血管血管变性出血，以致性出血，以致皮肤、粘膜出皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑，瘀点、瘀斑，同同时出出现类肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进症等。症等。40药药物不良相互作用物不良相互作用物不良相互作用物不良相互作用药物物与与药物物、药物物与与食食物物、药物物与与疾疾病病的的不不良良相相互互作作用用一一方方面面造造成成药物物治治疗作作用用减减弱弱，导致致治治疗失失败，另另一一方方面面使使毒毒副副作作用用增增加加或或治治疗作作用用过度减弱而危害机体。度减弱而危害机体。例如：例如：异烟异烟肼引引发肝肝损伤的的发生率生率为0.1%,但与利福平合用但与利福平合用时，肝肝损伤的的发生率比生率比单用用时高高10倍。倍。药物方面的因素物方面的因素41药药物制物制物制物制剂剂、药药物物物物杂质杂质、药药物物物物污污染染染染制制剂的的安安全全与与主主要要成成分分、分分解解产物物和和副副产物物，以以及及制制剂中中的的溶溶剂、稳定定剂、色色素素、赋形形剂等等对引引起起药品品不不良良反反应都都有有一定的关一定的关联。例如：例如：1937年美国年美国发生生的磺胺酏的磺胺酏剂中毒事中毒事件是由于二甘醇代件是由于二甘醇代替乙醇作溶替乙醇作溶剂而造而造成成107人死亡。人死亡。药物方面的因素物方面的因素42机体方面的因素机体方面的因素用用用用药药者的种族和民族者的种族和民族者的种族和民族者的种族和民族一些一些药品不良品不良反反应在不同种在不同种族、民族用族、民族用药者身上的情况者身上的情况存在差存在差别。例如：例如：抗抗结核核药物吡物吡嗪酰胺引起肝胺引起肝脏损害的害的发生率在非洲黑人中生率在非洲黑人中约为3.6%，而在香港人中可达，而在香港人中可达27.3%。甲基多巴甲基多巴诱发的溶血性的溶血性贫血，血，高加索人直接抗球蛋白高加索人直接抗球蛋白试验阳性阳性者可达者可达15%，但印度人非洲人和，但印度人非洲人和中国人中却很少出中国人中却很少出现阳性者。阳性者。43用用用用药药者性者性者性者性别别的影响的影响的影响的影响女性在月女性在月经期、期、妊娠期、哺乳期妊娠期、哺乳期时发生生药品不良品不良反反应的几率的几率较往往常要大；尤其在常要大；尤其在妊娠期、哺乳期妊娠期、哺乳期还可能累可能累积到胎到胎儿或新生儿的健儿或新生儿的健康。康。例如：例如：保泰松和保泰松和氯霉素引起的粒霉素引起的粒细胞缺乏症，女性的胞缺乏症，女性的发生率生率为男性男性的的3倍。倍。吗啡可通啡可通过胎胎盘引起胎儿的引起胎儿的呼吸中枢呼吸中枢损害，可使新生儿出害，可使新生儿出现戒断症状。戒断症状。沙丁胺醇可使孕沙丁胺醇可使孕妇的胎儿心的胎儿心跳加快等。跳加快等。机体方面的因素机体方面的因素44用用用用药药者年者年者年者年龄龄的影响的影响的影响的影响婴幼儿的幼儿的脏器功能器功能发育不健全，所以育不健全，所以较成成人而言，其人而言，其对药物作物作用的用的敏感性更高敏感性更高，不，不良反良反应的的发生率生率较高，高，而且其而且其临床表床表现与可与可与成年人不同。与成年人不同。例如：例如：儿童往往儿童往往对中枢抑制中枢抑制药、影响水、影响水盐代代谢和酸碱和酸碱平衡的平衡的药物容易出物容易出现不良不良反反应。机体方面的因素机体方面的因素45用用用用药药者血型的影响者血型的影响者血型的影响者血型的影响血血型型对药品品不不良良反反应的的影影响响目目前前报道道虽还不不是是不不多多。但但目目前前也也有一些有一些报道和研究。道和研究。例如：例如：少数少数妇女服用口服避女服用口服避孕孕药以后能引起静脉血以后能引起静脉血栓，栓，A型血的型血的妇女中出女中出现这种不良反种不良反应的的发生率生率比比O型血的型血的妇女高。女高。机体方面的因素机体方面的因素46用用用用药药者病理状者病理状者病理状者病理状态态的影响的影响的影响的影响用用药者者的的病病理理状状态也也能能影影响响药品品不不良良反反应的的临床床表表现和和发生率。生率。例如：例如：本身患本身患脑膜炎或膜炎或脑血管疾血管疾病的，容易病的，容易诱发神神经系系统的不的不良反良反应。本身有中耳或有中耳炎本身有中耳或有中耳炎病史的，小病史的，小剂量的氨基糖量的氨基糖甙类抗生素也能引起的听神抗生素也能引起的听神经的的损害。害。机体方面的因素机体方面的因素47肝肝肝肝脏脏疾病的影响疾病的影响疾病的影响疾病的影响许多多药物物进入入人人体体后后，主主要要经过肝肝脏进行行代代谢转化化，因因此此当当用用药者者患患有有肝肝病病时，容容易易引引起起药品不良反品不良反应。例如：例如：安定在一般人的半安定在一般人的半衰期衰期约为46.6小小时，在，在肝硬化患者可达肝硬化患者可达105.6小小时，所以肝，所以肝脏病人服病人服用安定后，引起的嗜睡用安定后，引起的嗜睡时间更更长。机体方面的因素机体方面的因素48肾脏肾脏疾病的影响疾病的影响疾病的影响疾病的影响机体方面的因素机体方面的因素肾脏不不仅是是药物物及及其其代代谢药物物的的重重要要排排泄泄器器官官，也也是是人人体体内内仅次次于于肝肝脏的的药物物代代谢器器官官。所所以以在在肾脏疾疾病病或或肾功功能能不不良良时，水水杨酸酸盐、胆胆碱碱、吗啡啡、等等这些些部部分分在在肾小小管管内内进行行代代谢的的药物物，更更容易出容易出现一些不良反一些不良反应。例如：例如：据据报道，在道，在肾功功能正常者，多粘菌能正常者，多粘菌素的神素的神经系系统毒性毒性反反应的的发生率生率约为7%，而在，而在肾功能不功能不良者可达良者可达80%。49饮饮酒和食物的影响酒和食物的影响酒和食物的影响酒和食物的影响饮酒酒使使消消化化道道血血管管扩张、增增加加药物物的的吸吸收收，从从而而引引起起一一些些不不良反良反应。长期期饮酒酒也也可可造造成成肝肝功功能能的的损害害，使使许多多药物物的的不不良良反反应增增加。加。乙乙醇醇本本身身还是是许多多药物物代代谢酶的的诱导剂，可可以以加加速速一一些些药物物在在人人体体内内的的代代谢转化化，降降低低疗效。效。例如：例如：雷尼替丁能减少雷尼替丁能减少胃液的分泌，加重乙胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜醇所引起的胃粘膜损害。甲硝害。甲硝唑有抑制乙有抑制乙醛脱脱氢酶的作用，可的作用，可加重乙醇的中毒反加重乙醇的中毒反应。机体方面的因素机体方面的因素50四、四、药物不良反物不良反应的的监测5151上市前安全性上市前安全性试验研究的局限性研究的局限性病例有限病例有限时间太短太短试验对象象选择范范围有限有限入入组标准控制准控制严格格研究目的研究目的单纯2024/4/18周四5252及及时发现严重罕重罕见的的ADR避免重复避免重复发生生药品再品再评价的依据价的依据为政府决策提供技政府决策提供技术支持支持药物流行病学与物流行病学与临床床药理学研究基理学研究基础促促进生生产商的自律行商的自律行为 2024/4/18周四5353自自发呈呈报系系统医院全面医院全面监测系系统病例病例对照研究照研究(针对可疑可疑ADR研究研究药物暴露物暴露)队列研究列研究(针对药物研究其一种或多种物研究其一种或多种ADR)2024/4/18周四5454这是是目目前前许多多国国家家对可可疑疑性性药物物不不良良反反应进行行监测的最基本的方法。的最基本的方法。正式呈正式呈报与非正式呈与非正式呈报是是查出出少少见和和罕罕见的的、长期期用用药引引起起的的、延延迟出出现的不良反的不良反应以及以及药物相互作用的唯一可行方法物相互作用的唯一可行方法漏漏报导致无法致无法计算算发生率生率 2024/4/18周四55为了弄清某种药物的不良反应，有目的地集中力量在一定时期内进行全面监测，这是全面了解药物不良反应的较好的方法。56这种监测是以医院或病房为单位，有医师、护士、临床药理学家、临床药师共同合作，利用三个月、半年或一年时间对药物不良反应进行集中监测。所获得的监测结果比自觉呈报系统数据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消耗大。5757怀疑疑某某种种不不良良事事件件是是药物物的的不不良良反反应时，在在有有这种种反反应的病人和没有的病人和没有这种反种反应的病人中比的病人中比较药物暴露情况物暴露情况病例病例对照研究可照研究可发现引起罕引起罕见不良反不良反应L己己烯雌酚引起子代阴道腺癌雌酚引起子代阴道腺癌L反反应停引起停引起“海豹肢畸形海豹肢畸形”婴儿儿2024/4/18周四5858常常用用和和有有效效的的药物物流流行行病病学学方方法法，有有回回顾性性和和前前瞻瞻性性研研究两种究两种回回顾性性研研究究用用来来分分析析、确确定定药物物最最常常见的的不不良良反反应、各各种不良反种不良反应的的发生率生率前前瞻瞻性性研研究究能能定定向向地地、有有目目的的地地持持续随随访病病人人而而能能收收集集到全部到全部资料料也可以是双向的也可以是双向的2024/4/18周四59 重要重要药物不良反物不良反应的的发现方式方式不良反应不良反应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤眼粘膜与皮肤综合征综合征普拉洛尔普拉洛尔自发呈报自发呈报肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍列队研究列队研究哮喘哮喘拟交感气雾剂拟交感气雾剂病例对照研究病例对照研究视觉障碍视觉障碍氯碘羟喹氯碘羟喹自发呈报自发呈报女儿阴道癌女儿阴道癌己烯雌酚己烯雌酚病例对照研究病例对照研究再障再障氯霉素氯霉素自发呈报自发呈报60药物是一把双刃剑，必须抓好两头ADR监测工作功在当代，利在千秋对待ADR必须努力学习，有所发现，有所创造学习、落实“埃利斯宣言”。该宣言核心是：把药物安全性监测工作当作衡量从业人员职业道德水平的标准；消除隐藏、压制及忽视ADR的风气；促进药物安全信息的交流，为全球公众服务积极与国际接轨，交流沟通，为我所用。结束束语