固肾安胎丸联合烯丙雌醇片对复发性流产患者凝血功能及妊娠结局的影响.pdf

130Clinical Research,Nov.2023,Vol.31 No.11作者简介：王晓清，主管药师，硕士研究生。研究方向：医院药学。进患者嗓音恢复。参考文献1楼正才,朱巧英,宗慧勤,等.5785名市场营业人员嗓音病流行病学调查及相关因素分析J.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2008,22(4):174-178.2曹常乐,王斌全.声带小结诊断与治疗进展J.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,30(24):1980-1982.3邹练强,刘元献,邓文娴,等.天竺雾化液联合会厌逐瘀汤化裁治疗血瘀痰凝型声带小结的临床研究J.广州中医药大学学报,2019,36(9):1343-1347.4黄方名,李中文,李东海.声带小结保守治疗的疗效观察J.中华全科医学,2020,18(3):396-399.5李晓雨,李进让.嗓音障碍指数主观评估与发音障碍严重程度指数客观检测的相关性分析J.中国耳鼻咽喉头颈外科,2016,23(2):122-124.6闫燕,段静明,王丽,等.嗓音训练治疗声带小结的疗效观察J.听力学及言语疾病杂志,2012,20(6):541-543.7张智霖,谈逸茗,熊雪丹,等.少儿声带小结嗓音声学分析及非手术治疗效果评价研究J.当代医学,2019,25(17):140-142.8毕丹,蒋睿果.甘桔冰梅片联合头孢他美酯治疗急性咽炎的临床研究J.现代药物与临床,2019,34(4):1129-1132.9郝红,白俊毅,李立,等.嗓音训练与嗓音卫生教育在声带小结治疗中的疗效分析J.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2019,27(4):268-271.10罗燕,陈健.嗓音训练联合甘桔冰梅片治疗声带小结的疗效观察J.听力学及言语疾病杂志,2020,28(1):99-101.11梁程程,雷大鹏,王欣,等.甲状腺结节术后患者语音评估及嗓音声学分析J.山东大学耳鼻喉眼学报,2021,35(3):20-27.中西医结合治疗固肾安胎丸联合烯丙雌醇片对复发性流产患者凝血功能及妊娠结局的影响王晓清1，张新华2(1.郑州市妇幼保健院 药学部，河南 郑州 450007；2.郑州市妇幼保健院秦岭路院区 产科五区，河南 郑州 450007)摘要：目的 分析固肾安胎丸与烯丙雌醇片联合治疗对复发性流产(RSA)患者凝血功能及妊娠结局的影响。方法 以随机数字表法将郑州市妇幼保健院 2022 年 1 月至 2022 年 12 月接收的 100 例 RSA 患者分为参照组(50 例)、联合组(50 例)。参照组予以烯丙雌醇治疗，联合组予以固肾安胎丸联合烯丙雌醇治疗。比较两组疗效、治疗前后中医证候积分、性激素水平雌二醇(E2)、孕酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、凝血功能纤维蛋白原(FIB)、组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)、部分凝血酶原时间(APTT)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、血管生成相关因子促血管生成素-2(Ang-2)、胎盘生长因子(PLGF)、妊娠结局、不良反应。结果 联合组治疗有效率(96.00%)高于参照组(80.00%)；治疗后联合组 E2、P、HCG 均高于参照组，中医证候积分低于参照组，差异有统计学意义(P 0.05)。治疗后两组 APTT 比较，差异无统计学意义(P 0.05)，联合组 t-PA 高于参照组，FIB、PAI-1 低于参照组，差异有统计学意义(P 0.05)。治疗后联合组 Ang-2、PLGF 水平均高于参照组；联合组活产率(96.00%)高于参照组(80.00%)，差异有统计学意义(P 0.05)。两组不良反应发生率均为 8.00%，差异无统计学意义(P 0.05)。结论 固肾安胎丸与烯丙雌醇片联合治疗RSA疗效确切，可调节性激素及血管生成因子水平，改善凝血功能，促进症状恢复，提高妊娠成功率，且不增加不良反应。关键词：固肾安胎丸；烯丙雌醇片；复发性流产；妊娠结局中图分类号：R2031文献标志码：B DOI：10.12385/j.issn.2096-1278(2023)11-0130-04Effects of Gushen Antai pill Combined with Allylestradiol tablet on Coagulation Function and Pregnancy outcome in Patients with Recurrent abortionWANG Xiaoqing1,ZHANG Xinhua2(1.Department of pharmacy,Zhengzhou maternal and child health hospital,Zhengzhou Henan 450007,China;2.Department of Obstetrics,Zhengzhou maternal and child health hospital,Zhengzhou Henan 450007,China)Abstract:Objective To analyze the effect of Guishen An Tai Pills combined with Ethinylestradiol tablets on the coagulation function and pregnancy outcome of patients with Recurrent Spontaneous Abortion(RSA).Methods 100 RSA patients admitted to Zhengzhou Maternal and Child Health Hospital from January 2022 to December 2022 were divided into reference group(50 cases)and combination group(50 cases)by random number table method.The reference group was treated with Ethinylestradiol,and the combination group was treated with Guishen An Tai Pills combined with Ethinylestradiol.The efficacy,TCM syndrome score before and after treatment,sex hormone levels Estradiol(E2),Progesterone(P),Human Chorionic Gonadotropin(HCG),coagulation function Fibrinogen(FIB),Tissue-type Plasminogen Activator(t-PA),Activated Partial Thromboplastin Time(APTT),Plasminogen Activator Inhibitor-1(PAI-1),angiogenesis-related factors Angiopoietin-2(Ang-2),Placental Growth Factor(PLGF),pregnancy outcome,and adverse reactions were compared between the two groups.Results The effective rate of treatment in the combination group(96.00%)was higher than that in the reference group(80.00%);after treatment,E2,P,HCG in the combination group were higher than those in the reference group,and TCM syndrome score was lower than that in the reference group,the difference was statistically significant(P 0.05).After treatment,there was no significant difference in 131临床研究 2023 年 11 月第 31 卷第 11 期APTT between the two groups(P 0.05),t-PA in the combination group was higher than that in the reference group,FIB,PAI-1 were lower than those in the reference group,the difference was statistically significant(P 0.05).After treatment,Ang-2,PLGF levels in the combination group were higher than those in the reference group;the live birth rate in the combination group(96.00%)was higher than that in the reference group(80.00%),the difference was statistically significant(P 0.05).The incidence of adverse reactions in both groups was 8.00%,and there was no significant difference(P 0.05).Conclusion The combination of Guishen An Tai Pills and Ethinylestradiol tablets has a definite effect on RSA treatment,can regulate sex hormones and angiogenesis factor levels,improve coagulation function,promote symptom recovery,increase pregnancy success rate,and does not increase adverse reactions.Key Words:Gushen Antai pill;allylestradiol tablets;recurrent abortion;pregnancy outcome复发性流产(RSA)指连续发生 2 次或 2 次以上自然流产，据调查统计，约有 15%产妇妊娠会出现流产，其中 RSA 占 1%5%1。其病因复杂，目前有 50%以上患者病因不明，该病增加治疗难度，严重威胁育龄女性健康2。研究发现3，血管生长因子与不良妊娠结局密切相关，多数原因不明的 RSA 与胎盘中血管增生异常、胎儿供血不足有关。现代医学对于该病无确切治疗方法，临床常用烯丙雌醇片可提高胎盘内物质分泌活性，改善胎盘功能，但单一用药保胎成功率无法达到临床预期4。笔者前期研究发现5，以“补肾种子”为原则的固肾安胎丸有明显改善生殖器官血流供应效果，治疗此病取得较好疗效。本研究选取 100 例 RSA 患者，通过检测血管相关生长因子及凝血功能水平变化，以观察固肾安胎丸与烯丙雌醇片联合治疗效果及保胎率，报告如下。1资料与方法1.1一般资料以随机分组法将郑州市妇幼保健院 2022 年 1 月至2022 年 12 月收治的 100 例 RSA 患者分为参照组(50例)、联合组(50 例)。本研究经本院伦理委员会审批通 过。参 照 组 年 龄 23 36 岁，平 均(29.742.48)岁；体 质 量 指 数 21 26kg/m2，平 均(23.520.89)kg/m2；流产次数 2 6 次，平均(3.200.34)次；平均流产孕周(7.810.62)周。联合组年龄 22 35 岁，平 均(28.982.39)岁；体 质 量 指 数 20 26kg/m2，平 均(23.480.85)kg/m2；流 产 次 数 2 5 次，平均(3.170.35)次；平均流产孕周(7.900.65)周。且两组基线资料均衡可比，差异无统计学意义(P 0.05)。1.2诊断标准西医依照妇产科学6中 RSA 诊断标准，体温双相型，高温相 11d；经期 21d；排卵后 6d 孕酮 10ng/mL；分泌反应落后 2d。中医依照 中药新药临床研究指导原则7中“滑胎”肾虚证型，屡孕屡堕 2 次，经期少且腹刺痛，腰膝酸软，倦怠乏力，头昏耳鸣，舌苔薄白，脉细沉。1.3纳入及排除标准纳入标准：患者知情本研究并签署同意书；符合中西医诊断标准；年龄 20 40 岁；卵泡刺激素 10mU/mL；经检查子宫形态结构无异常；无卵巢囊肿、子宫肌瘤；上次流产组织遗传学检查无染色体异常。排除标准：入组前 3 个月内用过激素类药；高泌乳素血症、甲功异常、多囊卵巢综合征等因素致 RSA 者；垂体瘤、子宫肌腺症、子宫畸形等生殖器官病变导致复发性流产者；夫妻双方或单方存在染色体异常者；男方精液分析异常；存在肝肾、造血系统、心脑血管疾病者；精神障碍者；对本研究药物有禁忌症者；依从性差，不能坚持治疗者。1.4方法参照组予以烯丙雌醇片(常州四药制药；批准文号H20113293；5mg)治疗，5mg/次，3 次/d，同时加用阿司匹林 75mg，1 次/d。联合组在参照组基础上加用固肾安胎丸(北京勃然制药；批准文号 Z20030144；6g)口服治疗，6g/次，3 次/d。两组均在妊娠开始时间服用，连续用药至妊娠 12 周。1.5观察指标疗效评估：取血清以酶联免疫吸附法检测抗子宫内膜抗体(EMAb)及抗心磷脂抗体(ACA)为阴性，阴道出血 5d，中医证候积分下降率 70%，B 超检查子宫大小、胎儿发育与妊娠时间相吻合为显效；EMAb、ACA阴性，阴道出血在 5 7d，30%中医证候积分下降率 69%，子宫大小、胎儿发育与妊娠时间相吻合为有效；未达上述标准为无效。治疗有效率=(总例数-无效例数)/总例数 100%。中医证候积分：于治疗期间以患者主诉小腹坠痛、腰膝酸软、倦怠乏力、头晕耳鸣，分为无(0 分)、轻(2分)、中(4 分)、重(6 分)4 个等级，评分范围 0 24分，得分越高，表明症状越严重。性激素：于治疗前后采集两组空腹静脉血 3mL，离心(3000r/min，r：8cm，10min)得 血 清。以 电 化 学发光法检测雌二醇(E2)、孕酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平。凝血功能：于治疗前后两组空腹静脉血 3mL，置于含有枸橼酸钠抗凝剂试管中，用全自动电化学发光仪(美国雅培，i2000 型)检测纤维蛋白原(FIB)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)；取全血检测部分凝血酶原时间(APTT)。血管生成相关因子：于治疗前后两组空腹静脉血3mL，离心得血清，以酶联免疫吸附法检测促血管生成素-2(Ang-2)、胎盘生长因子(PLGF)。妊娠结局：于治疗后随访至两组分娩结束，记录两组分娩流产、早产、足月产情况，计算活产率。不良反应：于治疗期间观察两组不良反应发生情况，计算不良反应发生率。1.6统计学方法数据分析采用 SPSS22.0，计量资料以sx 表示，行t检验，计数资料以%表示，行 2检验，检验标准=0.005。2结果2.1两组临床疗效比较联合组治疗有效率(96.00%)高于参照组(80.00%)，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 1。132Clinical Research,Nov.2023,Vol.31 No.11表1两组临床疗效比较n(%)组别例数显效有效无效治疗有效率联合组5030(60.00)18(36.00)2(4.00)48(96.00)参照组5020(40.00)20(40.00)10(20.00)40(80.00)26.061P0.0142.2两组中医证候积分比较两 组 治 疗 前 中 医 证 候 积 分 分 别 为 联 合组(20.251.59)分、参照组(20.321.63)分，差异无统计学意义(t=0.217，P=0.828)。治疗后联合组中医证候积分(12.522.41)分 低于参照组(14.692.54)分，差异有统计学意义(t=4.382，P 0.001)。2.3两组性激素水平比较治疗后两组 E2、P、HCG 高于治疗前，其中联合组高于参照组，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 2。2.4两组凝血功能比较治疗前后两组 APTT 比较，差异无统计学意义(P0.05)；治疗后联合组 FIB、PAI-1 低于参照组，t-PA 高于参照组，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 3。2.5两组血管生成相关因子比较治疗后联合组 Ang-2、PLGF 水平高于参照组，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 4。表 2两组性激素水平比较(sx)组别例数E2/(ngL-1)HCG/(UL-1)P/(gL-1)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组50353.5939.56535.4546.58823.67152.896540.23116.659.741.9532.564.81参照组50355.2340.12426.6947.39825.49155.684980.65150.239.692.0123.143.54t0.20611.5730.05957.9800.12611.153P0.837 0.0010.953 0.0010.900 0.001注：与本组治疗前比较，P 0.05。表 3两组凝血功能比较(sx)组别例数FIB/(gL-1)t-PA/(UmL-1)PAI-1/(AUmL-1)APTT/s治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组502.920.931.290.330.520.180.630.101.080.220.560.1231.774.4032.124.50参照组502.960.951.700.450.530.170.580.131.100.230.850.3232.804.4232.784.43t0.2135.1950.2862.1560.4446.0001.1680.739P0.832 0.0010.7760.0340.658 0.0010.2460.462注：与本组治疗前比较，P 0.05。表4两组血管生成相关因子比较(sx)单位：ng mL-1组别例数Ang-2PLGF治疗前治疗后治疗前治疗后联合组5011.352.8124.214.9215.944.6235.8110.71参照组5011.422.7818.203.8716.624.8125.895.65t0.1256.7890.7215.793P0.901 0.0010.473 0.001注：与本组治疗前比较，P 0.05。2.6两组妊娠结局比较联合组活产率(96.00%)高于参照组(80.00%)，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 5。表5两组妊娠结局比较n(%)组别例数流产早产足月产活产率联合组502(4.00)13(26.00)35(70.00)48(96.00)参照组5010(20.00)13(26.00)27(54.00)40(80.00)26.061P0.0142.7两组不良反应比较治疗后联合组胃肠道反应出现 3 例(6.00%)，血小板减少出现 1 例(2.00%)；参照组胃肠道反应出现 2例(4.00%)，血小板减少出现 1 例(2.00%)，皮疹出现1 例(2.00%)，经对症处理迅速恢复。两组不良反应发生率均为 8.00%，差异无统计学意义(2=0.136，P=0.712)3讨论在中医界，RSA 属“数堕胎”“滑胎”等范畴，早在 明医杂著续医论记载“数堕胎”好发妊娠三、五、七月。又有妇人大全良方称其因母体虚弱，胞宫受寒，气血不足以养胎，女科集略曰：“女子肾气亏损，便不能固摄胎元”，提示女性肾虚可引发堕胎。肾主生殖，肾气不足致精气匮乏，天葵泌泄不足，气化无力，阻滞气血运行致血瘀成疾，继而加重肾虚，故不能摄精成孕8。现代中医认为9，母体冲任不固、胎元不稳易形成滑胎，母体肾阴虚、阴匮乏致内热、血瘀积滞，损伤胎元而流产。故此病多属肾虚，治当调理气血、温肾助阳，充先天之肾盛，固孕后之胎元。本研究予以 RSA 患者固肾安胎丸联合烯丙雌醇片治疗，结果显示，治疗后联合组治疗有效率及活产率均高于参照组，中医证候积分低于参照组。分析原因在于固肾安胎丸中何首乌俗称“能嗣”，可补肝肾、益精血、固冲任；菟丝子可平补肾阴阳，固精缩尿，为善治流产之要药；续断可补肝肾、止崩漏、安胎，为补续血脉之药；桑寄生可补肾安胎；黄芩可清热燥湿，止血，安胎10。又有现代药理学表明，菟丝子有雌激素样作用，可促进滋润阴道、卵巢发育等；续断可减弱子宫平滑肌收缩力，有效预防早产、流产；桑寄生可促进胎儿生长发育11。加之烯丙雌醇片可提高催产素酶含量及其活性，减少催产素含量12。两药联合治疗可改善子宫环境及胚胎功能，保障子宫内胎儿安全，防止流产发生，提高活产率。本研究还发现，联合组性激素水平改善情况较好，进一步133临床研究 2023 年 11 月第 31 卷第 11 期证实固肾安胎丸与烯丙雌醇联合应用防治流产效果较好。胎盘及胎儿生长与子宫-胎盘血管网络构建紧密联系，而血管生长依赖血管内皮生长因子与其受体家族。既往研究发现，血管内皮生长因子参与流产的发生，PLGF 为其重要家族成员，可促进滋养细胞分化、增殖、浸润，同时利于血管内皮细胞趋化，诱导血管生成，且扩张血管13。PLGF 在妊娠 6 15 周表达增加，与胎盘血液循环建立、血氧分压上升时间同步，而其合成能力下降，会导致胎盘发育不良、缺氧缺血、血管内皮损伤，影响胎儿生长发育，造成宫内缺氧、胎儿窒息等并发症14。而 Ang-2 促血管能力较强，研究发现15，其在孕早期胎盘组织中表达增加，且随着妊娠进展而增高，与胎盘质量呈正相关，若其水平下降，可造成滋养细胞不足、胎盘发育不良，导致胎儿生长受限、流产、死胎等。另有研究16发现凝血功能异常，可导致血栓发生，而 RSA 患者胎盘部位血流在高凝状态，易形成血栓，引发流产。本研究中，治疗后联合组 Ang-2、PLGF 水平及凝血功能改善情况均高于参照组，表明联合用药治疗可促进血管生成及血管重建，同时改善凝血功能障碍。可能由于桑寄生、菟丝子等可阻滞血小板聚集，改善血流速度，从而促进子宫内微循环；同时诸药合用，可调冲任、补肾阳、滋肾阴、填精血，促进生殖器官血管新生，保障胎儿正常发育，提高妊娠成功率。综上所述，RSA 经固肾安胎丸与烯丙雌醇片治疗可调节性激素水平，提高血管生成能力，改善凝血功能，增加胎盘及胎儿血流供应，增强治疗效果，促进症状恢复，增加活产率，且方案较安全。参考文献1陈妮,罗红.妊娠早期超声测量参数预测流产的研究进展J.中国妇幼保健,2019,34(13):3130-3132.2文妍琪,杨菁.不明原因复发性流产机制中Th17细胞和CD4+CD25+调节性T细胞的研究进展J.生殖医学杂志,2019,28(7):831-835.3李伟莉,胡瑞华.补肾安胎冲剂对复发性流产患者血清血管内皮生长因子及其可溶性受体-1的影响J.安徽中医学院学报,2013,32(1):20-23.4华彩红,郝尚辉,赵淑珍,等.滋肾育胎丸联合烯丙雌醇治疗复发性流产的疗效及其对患者性激素水平的影响J.新乡医学院学报,2019,36(2):139-142.5宗晶晶,李贺月,尤明辉,等.固肾安胎丸辅助泼尼松及阿司匹林治疗复发性流产的效果及对辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡的影响J.中国性科学,2022,31(8):57-61.6乐杰.妇产科学M.7版.北京:人民卫生出版社,2008:127.7郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行M.北京:中国医药科技出版社,2002:130-131.8吴越,李伟莉.从肾虚论治复发性流产子宫内膜容受性不良J.陕西中医,2023,44(5):626-628.9曲云青,冯晓玲,谷玥儒,等.HLA-G与肾虚血瘀型复发性流产相关性研究J.中医药学报,2022,50(3):86-90.10马娟,周晓燕,孟靠,等.低分子肝素联合固肾安胎丸治疗肾虚血瘀型复发性流产的临床疗效观察J.中国性科学,2021,30(1):119-122.11麦观艳,陈思韵,邓咏诗,等.罗颂平运用攻补兼施法辨治妊娠合并子宫肌瘤经验举隅J.中华中医药杂志,2019,34(9):4099-4101.12沈梦,杜二球,王萍.黄体酮联合烯丙雌醇片对先兆流产患者单核细胞趋化蛋白-1孕酮诱导的封闭因子及性激素水平的影响J.中国妇幼保健,2022,37(10):1838-1842.13张小敏,李冰,王申.孕早期稽留流产发生影响因素及血清Netrin-1、PLGF的预测价值J.中国计划生育学杂志,2022,30(12):2812-2815,2820.14孙莉,陈琳,马继红.妊娠早期复发性流产患者妊娠组织增殖与凋亡的研究J.临床误诊误治,2017,30(1):94-97.15王永杰,向波,符自清,等.反复性自然流产患者生殖道解脲支原体感染与血管相关因子、Th1/Th2分化的关系J.临床和实验医学杂志,2021,20(23):2554-2558.16李聪聪,赵爱民.高凝状态对复发性流产的影响和处理J.实用妇产科杂志,2022,38(4):244-247.