肝素酶纠正的血栓弹力图在肝素应用后凝血功能监测中的应用价值.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 29 期摘要：目的 探讨肝素酶纠正的血栓弹力图（hmTEG）在肝素应用后凝血功能监测中的应用价值。方法 选取2019 年 1 月至 2020 年 12 月于我院行心胸外科手术治疗，且术中使用肝素，术后进行 hmTEG 监测的 72 例患者为研究对象，所有患者均接受普通杯血栓弹力图（CK-TEG）和肝素酶杯血栓弹力图（CKH-TEG）检测，根据 hmTEG 检测结果将其分为肝素过量组、肝素残留组及非肝素残留组。比较各组的 CK-TEG、CKH-TEG参数值。结果 hmTEG 检测结果显示，肝素过量组 24 例，肝素残留组 24 例，非肝素残留组 24 例；三组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。非肝素残留组中，CK-TEG 的凝血反应时间（R）长于 CKH-TEG（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG的血块形成时间（K）、琢 角、血块最大强度（MA）比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。肝素残留组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角小于 CKH-TEG（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG 的 MA比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。肝素过量组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角、MA 小于 CKH-TEG（P约0.05）。三组 CK-TEG 的 R、K、琢 角、MA 比较，差异具有统计学意义（P约0.05）；肝素过量组的 R、K 长于肝素残留组及非肝素残留组，琢 角小于肝素残留组及非肝素残留组（P约0.05）；肝素残留组的 R、K 长于非肝素残留组，琢 角小于非肝素残留组（P约0.05）；肝素过量组及肝素残留组的 MA 小于非肝素残留组（P约0.05）。结论 临床可将 hmTEG 应用于术中使用肝素抗凝患者的肝素残留情况监测中，评估肝素残留量对凝血功能的影响，指导临床治疗。关键词：肝素酶纠正的血栓弹力图；肝素残留；凝血功能中图分类号：R654.2文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)29-0081-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202329021作者简介：闫震（1982），男，副主任技师，硕士。研究方向：输血医学。Application value of heparinase-modified thrombelastogram inmonitoring coagulation function after heparin applicationYAN Zhen(Blood Transfusion Department,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou 221006,China)ABSTRACT:Objective To explore the application value of heparinase-modified thrombelastogram(hmTEG)in monitoring coagulation function after heparin application.Methods A total of 72 patients who underwentcardiothoracic surgery in our hospital from January 2019 to December 2020,used heparin during theoperation and received hmTEG monitoring after the operation were selected as the research objects.All patientsreceived citratedkaolin thrombelastogram(CK-TEG)and citratedkaolin with heparinase thrombelastogram(CKH-TEG)detection.According to the results of hmTEG detection,the patients were divided into heparinoverdose group,heparin residual group and non-heparin residual group.The parameters of CK-TEG andCKH-TEG in each group were compared.Results The results of hmTEG test showed that there were 24cases in the heparin overdose group,24 cases in the heparin residual group and 24 cases in the non-heparinresidual group;there were no significant differences in gender and age among the three groups(P0.05).Inthe non-heparin residual group,the reaction time(R)of CK-TEG was longer than that of CKH-TEG(P0.05).In the heparin residual group,the R and K of CK-TEG were longer thanthose of CKH-TEG,and the 琢 angle was smaller than that of CKH-TEG(P0.05).In the heparin overdose group,the R and K ofCK-TEG were longer than those of CKH-TEG,the 琢 angle and MA were smaller than those of CKH-TEG(P0.05).There were statistically significant differences in R,K,琢 angle and MA of CK-TEG among the three groups(P0.05);the R and K of the heparin overdose group were longer than those of the heparin residual groupand the non-heparin residual group,and the 琢 angle was smaller than that of the heparin residual group and肝素酶纠正的血栓弹力图在肝素应用后凝血功能监测中的应用价值闫震（徐州医科大学附属医院输血科，江苏 徐州，221006）临床医学81-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 29 期肝素的作用机制是通过与抗凝血酶-芋结合，加强其与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，并抑制血小板的黏附、聚集，进而起到抗凝的作用1。一些心脏介入或心胸外科大手术患者需要在术中静脉输注低分子肝素（low-molecular-weight heparin,LMWH）抗凝2。肝素的用量由临床医生根据患者病情和手术情况酌情考虑，术中使用的肝素虽然可以被机体代谢，但患者个体差异及各种因素导致的肝素代谢缓慢、术中肝素使用剂量不当等因素都会导致体内肝素残留、过量。体内残留的肝素会导致凝血功能减弱，影响凝血因子、纤维蛋白原或血小板功能，严重时甚至会导致出血。中和过量的肝素可以纠正由于肝素使用过量导致的凝血功能障碍。目前常用鱼精蛋白中和体内残留的肝素，由于鱼精蛋白副作用大，临床医生往往使用非常谨慎。针对有凝血功能障碍的患者，如果临床医生能了解患者体内残留肝素对凝血功能的影响，便可以更有针对性地使用鱼精蛋白或血浆、冷沉淀等血制品改善患者的凝血功能。活化部分凝血活酶时间（activated partial throm原boplastin time,APTT）无法准确分析连续的凝血纤溶过程、判断凝血功能异常原因与抗凝剂合理用量、针对性地指导治疗3-5。血栓弹力图（thrombelastogram,TEG）近年来广泛应用于临床，可真实还原凝血全貌，其结果直观，数据详尽6-7。肝素酶纠正的血栓弹力图（heparinase-modified thrombelastogram,hmTEG）能检测患者体内去除肝素后的凝血状态，通过和 TEG（未去除残留肝素）的检测参数进行拟合，最终反映肝素残留状况，对肝素应用后凝血功能的监测提供合理依据8。目前利用 hmTEG 监测不同肝素残留情况对凝血功能影响的相关研究较少，本研究对此展开分析讨论，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2019 年 1 月至 2020 年 12 月于徐州医科大学附属医院行心胸外科手术治疗，且术中使用肝素，术后进行 hmTEG 监测的 72 例患者为研究对象，其中冠状动脉搭桥术 21 例，各类瓣膜手术 30 例，冠状动脉搭桥术+各类瓣膜手术 2 例，其他心胸外科手术19 例。依据试剂盒厂家提供的标准，hmTEG 检测结果中，凝血反应时间（reaction time,R）普通杯（cit原ratedkaolin,CK）跃20 或 R（CK）逸2 倍的 R肝素酶杯（citratedkaolin with heparinase,CKH）为肝素过量，纳入肝素过量组；R（CK）-R（CKH）逸2 且 R（CK）逸10为肝素残留，纳入肝素残留组；不符合上述标准为非肝素残留（仅表示未达到肝素残留标准，不代表体内肝素含量为 0），纳入非肝素残留组。1.2 纳入及排除标准纳入标准：淤接受心胸外科手术治疗；于可接受肝素和 hmTEG 监测；盂术前凝血功能正常。排除标准：淤存在遗传性或获得性凝血功能障碍；于合并实体肿瘤或血液肿瘤；盂近期使用过华法林等影响凝血功能的药物；榆血小板计数严重低下。1.3 方法（1）试剂与仪器。西芬斯R血栓弹力图（普通杯、肝素酶杯）检测试剂盒、西芬斯RCFMS 血栓弹力图仪，均购自乐普（北京）医疗器械股份有限公司。（2）检测方法。术后 6 h 内采集患者血液 2 mL，加入枸橼酸钠抗凝管中立即送检，分别行 CK-TEG 检测和 CKH-TEG 检测。取 1 mL 枸橼酸钠抗凝全血样本至含高岭土的试剂管中激活 4 min，分别取 20 滋L氯化钙注入普通杯与肝素酶杯，再分别吸取 340 滋L已激活的全血样本加入普通杯与肝素酶杯中，将杯子移至测试位，开始检测。肝素酶杯中包被有肝素酶，可通过分解血液中的肝素，排除肝素对凝血功能的干扰。1.4 观察指标监测各组的 R、血块形成时间（kinetics time,K）、琢 角、血块最大强度（maximum amplitude,MA）。1.5 统计学方法采用 SPSS26.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，两组比较用配对样本 t 检验，三组比较用单因素方差分析，其中两两比较方差齐采用 Bonferroni 法，方差不齐采用the non-heparin residual group(P0.05);the R and K of the heparin residual group were longer than those ofthe non-heparin residual group,and the 琢 angle was smaller than that of the non-heparin residual group(P0.05);the MA in the heparin overdose group and heparin residual group was lower than that in the non-heparin residual group(P0.05).Conclusion In clinical practice,hmTEG can be applied to the monitoring ofheparin residue in patients with heparin anticoagulation during operation,to evaluate the effect of heparinresidue on coagulation function,and to guide clinical treatment.KEYWORDS:heparinase-modified thrombelastogram;heparin residue;coagulation function82-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 29 期表 2肝素残留组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较（n=24，x軃依泽）检测方法R（min）K（min）琢 角MA（mm）CK-TEG10.1依1.35.0依3.744.6毅依10.6毅48.3依11.8CKH-TEG6.6依1.33.4依2.553.8毅依10.8毅50.2依11.1t19.5333.085-6.466-1.876P约0.0010.005约0.0010.073注：与非肝素残留组比较，*P约0.05；与肝素残留组比较，#P约0.05。参数非肝素残留组肝素残留组肝素过量组FPR（min）5.2依1.210.1依1.3*25.0依14.2*#40.843约0.001K（min）2.1依0.65.0依3.7*10.7依9.1*#31.594约0.001琢 角63.5毅依5.4毅44.6毅依10.6毅*29.7毅依16.1毅*#38.983约0.001MA（mm）55.7依6.848.3依11.8*46.3依10.2*43.3680.001表 4三组患者的 CK-TEG 各参数值比较（n=24，x軃依泽）表 3肝素过量组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较（n=24，x軃依泽）检测方法R（min）K（min）琢 角MA（mm）CK-TEG25.0依14.210.7依9.129.7毅依16.1毅46.3依10.2CKH-TEG7.4依2.83.0依1.855.5毅依12.9毅53.6依11.1t6.5634.472-8.670-4.508P约0.001约0.001约0.001约0.001表 1非肝素残留组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较（n=24，x軃依泽）检测方法R（min）K（min）琢 角MA（mm）CK-TEG5.2依1.22.1依0.663.5毅依5.4毅55.7依6.8CKH-TEG4.9依0.92.2依0.663.0毅依5.8毅54.5依6.9t3.174-0.6890.5991.694P0.0040.4970.5550.104Games-Howell 法，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 三组患者的一般资料比较hmTEG 检测结果显示，肝素过量组 24 例，其中男 13 例，女 11 例；年龄 18耀87 岁，平均年龄（60.0依17.1）岁。肝素残留组 24 例，其中男 14 例，女 10 例；年龄 13耀75 岁，平均年龄（52.0依17.2）岁。非肝素残留组 24 例，其中男 12 例，女 12 例；年龄 28耀70 岁，平均年龄（57.1依11.0）岁。三组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。2.2 非肝素残留组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较非肝素残留组中，CK-TEG 的 R 长于 CKH-TEG（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG 的 K、琢 角、MA 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。见表 1。2.3 肝素残留组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较肝素残留组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角小于 CKH-TEG（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG的 MA 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。见表 2。2.4 肝素过量组患者的 CK-TEG、CKH-TEG 各参数值比较肝素过量组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角、MA 小于 CKH-TEG（P约0.05，表 3）。2.5 三组患者的 CK-TEG 各参数值比较三组 CK-TEG 的 R、K、琢 角、MA 比较，差异具有统计学意义（P约0.05）；肝素过量组的 R、K 长于肝素残留组及非肝素残留组，琢 角小于肝素残留组及非肝素残留组（P约0.05）；肝素残留组的 R、K 长于非肝素残留组，琢 角小于非肝素残留组（P约0.05）；肝素过量组及肝素残留组的 MA 小于非肝素残留组（P约0.05）。见表 4。3 讨论心胸外科手术体外循环中会使用肝素防止血液凝固，术后需要监测体内肝素含量。若肝素残留过量则会影响凝血功能，需中和多余的残留肝素。采用hmTEG 可通过肝素酶纠正后的凝血参数和普通TEG 参数比对，了解肝素残留的状况。临床医生可准确判断凝血功能异常的主要原因，在使用血浆制品纠正凝血功能前排除部分肝素影响患者，有针对性地进行临床干预，避免大量输注血浆制品9-12。正常情况下，抗凝血酶-芋与凝血酶结合速度较慢，但与肝素结合后反应速度加快上千倍。肝素与抗凝血酶-芋结合后，可迅速通过失活凝血酶影响凝血因子功能，加强抗凝血酶-芋对活化域、御、愈、欲和狱凝血因子的抑制作用。凝血过程启动后，肝素可增强蛋白 C 的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，并影响凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽 A 和 B 而生成的单体蛋白质，阻碍纤维蛋白的生成。肝素在发挥其抗凝作用的同时，可能会造成血小板黏附、聚集功能受到抑制，还可造成肝素诱导性血小板减少症，影响血小板功能。普通的凝血检测项目仅反映凝血过程的一个点或者部分时程，血小板计数仅能反映血小板数量。CK-TEG 为血栓弹力图凝血全貌检测，检测的是全血标本，动态分析和再现了体内连续的凝血和纤溶过程。CK-TEG 主要参数中，R 主要反映凝血因子状况，其值增大表示凝血因子功能减弱；K 和 琢 角均反映纤维蛋白原和血小板83-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 29 期在血凝块开始形成时共同作用的结果，其中以纤维蛋白原的功能为主，但 琢 角在极度低凝时比 K 更为直观，K 增大或 琢 角减小表示纤维蛋白原功能减弱；MA 主要受血小板和纤维蛋白原两个因素的影响，血小板的作用约占 80%，MA 减小表明血小板功能减弱。CKH-TEG 为肝素酶杯血栓弹力图凝血全貌检测，反应杯中包被有肝素酶，可以分解血液中的肝素，消除肝素对凝血功能的影响。对于使用肝素的患者，利用 CK-TEG 和 CKH-TEG 的拟合结果便可得到肝素对凝血功能的影响。以往的心胸外科术后肝素监测研究报道中，赵凌等9发现，CK-TEG、CKH-TEG的 MA 无显著差异，R、K、琢 角有显著差异。刘磊等13报道，CK-TEG、CKH-TEG 的 K、琢 无显著差异，R、MA有显著差异。学者们之前普遍未考虑到不同肝素残留量对各参数造成的影响，以至于结果一致性较低。本研究发现，非肝素残留组中，CK-TEG 的 R 长于CKH-TEG，差异具有统计学意义（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG 的 K、琢 角、MA 比较，差异无统计学意义（P跃0.05），表明肝素会影响凝血因子的功能。肝素残留组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角小于CKH-TEG，差异具有统计学意义（P约0.05）；CK-TEG、CKH-TEG 的 MA 比较，差异无统计学意义（P跃0.05），表明肝素影响凝血因子功能和纤维蛋白原功能。肝素过量组中，CK-TEG 的 R、K 长于 CKH-TEG，琢 角、MA 小于 CKH-TEG，差异具有统计学意义（P约0.05），表明肝素影响凝血因子、纤维蛋白原及血小板功能。随着肝素残留量的增加，依次对凝血因子、纤维蛋白原和血小板功能产生影响，和燕姿辰等14所做的体外肝素浓度变化对凝血功能影响的研究结论基本一致。因此，临床需重视术后肝素残留监测，当肝素达到残留甚至过量标准时，应意识到凝血因子、纤维蛋白原，甚至血小板功能均已受到影响，应适时中和过量的肝素或补充相应血制品以改善凝血功能。本研究通过对非肝素残留组、肝素残留组、肝素过量组的CK-TEG 进行比较，发现随着肝素残留量的增大，R呈现延长趋势，表明凝血因子功能逐渐减弱；K 呈现延长趋势，琢 角呈现减小趋势，表明纤维蛋白原功能逐渐减弱；肝素过量组及肝素残留组的 MA 小于非肝素残留组，差异具有统计学意义（P约0.05），肝素过量组与肝素残留组的 MA 无显著差异（P跃0.05），表明血小板功能在一定程度上受到影响，有所减弱。由此可见，随着肝素残留量增大，凝血因子、纤维蛋白原和血小板功能呈递减趋势。本研究中，相较于肝素残留组，肝素过量组的肝素没有使血小板功能进一步显著减弱，说明血小板功能受肝素的影响最不敏感，也可能是由于研究样本量偏小导致的结果偏倚，后续仍有必要采用更大规模的随机对照盲法试验验证该结论的准确性。综上所述，临床可将 hmTEG 应用于术中使用肝素抗凝患者的肝素残留情况监测中，评估肝素残留量对凝血功能的影响，指导临床治疗。参考文献：1 曹倩,陆建福,钱磊,等.肝素酶杯血栓弹力图对 DIC 产妇肝素残留情况评估及合理用血的指导J.广东医学,2020,41(1):82-85.2 GULER T,POLAT ZA,YAYCI E,et al.Effects of low molecu原lar weight heparins and unfractionated heparin on viability ofhuman umbilical vein endothelial cellsJ.Arch Gynecol Ob原stet,2013,287(2):217-222.3 黎晓磊,孔耀中,肖观清,等.中长期血液透析联合血液灌流对维持性血液透析患者血管内皮功能的影响J.实用医学杂志,2017,33(20):3437-3440.4 刘彬.血栓弹力图与重症肺炎预后判断的临床研究J.中国临床医生杂志,2018,46(6):670-672.5 冯晴,吴乾波,俞丽,等.血栓弹力图在单采血小板出凝血功能监测中的应用研究J.中国输血杂志,2017,30(12):1346-1348.6 黎金庆,朱蔚东,单志娟,等.低相对分子质量肝素抗凝时高岭土-血栓弹力图 R 时间目标值研究J.血栓与止血学,2013,19(5):218-220.7 毛亚静,杨祖菁.血栓弹力图在监测重度子癇前期孕妇凝血功能障碍中的意义J.上海交通大学学报(医学版),2013(12):1612-1615.8 COPPELL JA,THALHEIMER U,ZAMBRUNI A,et al.The ef原fects of unfractionated heparin,low molecular weight heparinand danaparoid on the 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