免疫学MHC.ppt

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人类,MHC,结构及其遗传特性,第二节 人类,MHC,产物,HLA,分子,第三节,HLA,与临床医学,4,前 言,一、,MHC,的发现,自体移植,同种同型移植,同种异型移植,异种移植,自体移植,同种同型移植,同种异型移植,异种移植,20,世纪初发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现,排斥,，,它是供者与受者组织不相容的反映,。,排斥反应,本质上是一种免疫反应,，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种异型抗原称为,组织相容性抗原,（,histocompatibility antigen,）或,移植抗原,（,transplantation antigen,）。,二、基本概念,组织相容性,异体,组织或器官移植时供者与受者的组织相互,匹配的程度,组织相容性抗原,代表,个体特异性,，引起,移植排斥,反应的,同种异型,抗原,，也称移植抗原,主要,组织相容性抗原,机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起,强而迅速排斥反应,的抗原被称为主要组织相容性抗原系统（,MHS,）,主要组织相容性复合体：,编码主要组织相容性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组织相容性复合体,（,MHC,）,。小鼠的,MHC,称为,H-2,复合体。,人的,MHC,称为,HLA,复合体,，其编码的分子表达在人的白细胞表面，称为,人类白细胞抗原（,HLA,）。,即,人,的主要组织相容性抗原。,主要组织相容性复合体,（,Major Histocompatibility Complex,MHC,）,是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原的,一组紧密连锁的基因群,，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排斥等功能。,HLA,复合体,（,h,uman,l,eukocyte,a,ntigen complex,),即,人的,主要组织相容性复合体，是存在于人的,第六号,染色体短臂上，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，,具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排斥等功能。,6,各种脊椎动物的,MHC,小鼠,MHC-,H-2,复合体,H-2,抗原,人,MHC-,HLA,复合体,HLA,抗原,4,（,H-2,基因）,（,HLA,基因）,种,MHC,名称,小鼠,H2,(histocompatibility system2),大鼠,RT1(AgB),人类,HLA(human leukocyte antigens),兔,RLA,(rabbit leukocyte antigens),豚鼠,GPLA(guinea pig leukocyte antigens),家猪,SLA(sus domesticus leukocyte antigens),猴,RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens),不同动物中的,MHC,名称,第一节,人类,MHC,结构及其遗传特性,多态性,：,不同个体间的,一个基因座位上存在,多个等位基因,MHC,结构,十分复杂,多基因性,：,基因复合体由多个,紧密相邻,的基因座位组成，编码,产物具有相同或相似的功能,。,HLA,复合体的基因定位,HLA,基因复合体位于第,6,号染色体短臂,6p21.31,，全长,3600kb,。,共有,224,个基因座位，其中,128,个为功能性基因。,从着丝粒一侧起,依次为,II,、,、,I,类基因区,所在位置。,HLA,复合体的分类,组成,MHC,的各种基因目前多以两种类型加以概括：,经典的,MHC,基因,免疫功能相关基因,经典的,类基因和经典的,类基因,：它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与,T,细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答,免疫功能相关基因：,包括传统的,类基因，以及新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性,一、经典的,HLA,类及,类基因,1,、,经典,HLA,类基因：,有,B,、,C,、,A,三个基因座位，编码,类分子,链,/,重链,。（轻链由,15,号染色体编码，称,2-m,）,HLA-I,类抗原,分子结构：,(1),抗原结合槽（,1/2,）,：,结合抗原肽,(2)IgSF,结构域（,3,）：,与,CD8,结合,(3),跨膜区,:,固定,HLA-I,类抗原于膜上,(4),胞浆区,:,信号转导,(5)2,微球蛋白：维持,I,类分子空间构型的,稳定性,CD8,+,CTL,28,链,2m,链,2,、经典,HLA,类基因：,由,DP,、,DQ,、,DR,三个亚区组成。每个亚区又包括,A,、,B,两种功能基因座位，分别编码,类分子的,链、,链。,HLA-,类抗原,分子结构：,(1),抗原结合槽,(1/1),：结合抗原肽,(2)IgSF,结构域,(2/2),：,与,CD4,结合,(3),跨膜区：固定,HLA,类抗原于膜上,(4),胞浆区：信号转导,CD4,+,Th,35,链,链,二、免疫功能相关基因,（一）血清补体成份编码基因,坐落在,HLA,类,基因区,表达产物为,C4B,、,C4A,、,Bf,和,C2,等,补体组分,（二）抗原加工提呈相关基因,：坐落在,HLA,类基因区,1,蛋白酶体亚单位,(proteasome subunit beta type,PSMB),基因,包括,PSMB8,和,PSMB9,（旧称,LMP2,和,LMP7,）,编码胞质溶胶中蛋白酶体亚单位成分,2,抗原加工相关转运物,（,transporters associated with antigen processing,TAP,）,基因,3,HLA-DM,基因,包括,DMA,和,DMB,座位,其产物参与,APC,对外源性抗原的加工提呈,4,HLA-DO,基因,包括,DOA,和,DOB,两个座位，分别编码,DO,分子的链和链,DO,分子是,DM,功能的负向调节蛋白,5,TAP,相关蛋白基因,其产物称,tapasin,，即,TAP,相关蛋白,(TAP-associated protein),参与,I,类分子在内质网中的装配和内源性抗原加工提呈,（三）非经典,类基因：,又称,HLAb,，即,b,型,类基因，包括,HLA-E,、,HLA-F,、,HLA-G,等。与之相对应，经典的,类基因也可称为,a,型,类基因，简称,HLAa,。,1,、,HLA-E,：,产物由重链（,链）和,2-m,组成,HLA-E,分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达,其抗原结合槽能结合来自,HLA-a,和一些,HLA-G,分子中由,9,个氨基酸残基组成的信号肽，构成复合物,功能上，,HLA-E,分子是表达于,NK,细胞,C,型凝集素受体家族,（,CD94/NKG2,）的专一性配体。,HLA-E/,信号肽复合物与抑制性受体（,CD94/NKG2A,）结合的亲和力明显高于和激活性受体（,CD94/NKG2C,）结合的亲和力，,造成生理条件下，,NK,细胞处于抑制状态,。这在病毒逃避免疫监视和,母胎耐受,形成中可能起重要的作用。,2,、,HLA-G,：,结构和经典性,HLA-A2,基因高度同源，由重链和,2-m,组成,HLA-G,分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在,母胎耐受,中发挥功能,专一性受体属于杀伤细胞,免疫球蛋白样受体（,KIR,）家族,中某些成员,（四）炎症相关基因：,坐落在,HLA,类基因区靠,类基因一侧,1,肿瘤坏死因子基因家族,2,转录调节基因或类转录因子基因家族,：包括类,I-B,基因，可参与调节转录因子,NF-B,的活性。属于这一基因家族的还有,B144,基因和锌指基因,ZNF,等。,3,MHC,类相关基因,(MIC),家族,：包括,MICA,和,MICB,基因。,MIC,是,NK,细胞激活性受体,NKG2D,的配体，不同的,MICA,等位基因在启动,NK,杀伤活性上可能存在差异。,4,热休克蛋白基因家族,：包括,HSP70,基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。,三、人类,MHC,的遗传特点,一、,HLA,的多态性,多态性,(,polymorphism),：,指,一个基因座位上,存在,多个等位基因,(allele),。,注：对某一个人而言，某一座位只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,HLA,的多态性是一个群体概念,，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,多态性和前面提到的,多基因现象,，是从不同水平对,MHC,的多样性进行描述：多基因性着重于同一个个体中,MHC,基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因数量的变化,HLA,是人体多态性最丰富的基因系统,HLA,复合体等位基因数已知,2641,个，最多是,HLA-,B,（,805,）,和,HLA-,DRB1,（,527,）。,HLA,多态性的产生及其意义,HLA,多态性的产生机制：,HLA,基因结构变异,（基因突变,/,重组,/,转换）新等位基因 群体中积累多态性,HLA,多态性的意义：,使物种能对付多变的环境及各种病原体的侵袭,43,自然选择,HLA,的表达具有共显性,即同源染色体对应座位上的两个,等位基因,皆能得到表达。,一个免疫,细胞的表面通常可以检测到分别来自父母双方六对,共,12,种,HLA,类和,类等位基因分子,即,HLA,抗原。,二、连锁不平衡和单体型,各种等位基因在人群中以一定的频率出现。例如,DRB1*0901,和,DQB1*0701,在北方汉族人中的频率分别是,15.6%,和,21.9%,按随机分配规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率是两者频率的乘积,（,0.1560.219,0.034,），,然而实际上两者同时出现的频率是理论值的,3.3,倍。此现象称为连锁不平衡,连锁不平衡,：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。,单体型,（,haplotype,）,指的是染色体上,MHC,不同座位等位基因的特定组合。,B7,C9,A11,DP1,DQ3,DR5,B8,C10,A12,DP2,DQ4,DR6,单体型遗传方式,是指,HLA,复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很少发生同源染色体间的交换，以一完整的遗传单体型由亲代传给子代；,某些单体型在群体中有可能呈现较高的频率，并较之单一座位的,HLA,基因型别更能显示,人种和地理族群,特有的群体基因结构。,如：中国汉族人特征性的,HLA,单元型主要有,A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23,及,A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3,等。,检测单体型比分析单一的等位基因频率，更有助于从无血缘关系人群中搜寻,HLA,相匹配的器官移植供者。,第二节,人类,MHC,产物,-HLA,分子,HLAI,类抗原组织分布,：,所有有核细胞,(,神经细胞,/,滋养层细胞例外,),血小板、网织红细胞,功能：,识别和提呈,内,源性抗原肽,结合,CD8,，,限制,CTL,识别细胞,27,一、,HLA,分子的分布,HLAII,抗原组织分布：,专职,APC,（,B,细胞、,DC,、,M,）、,胸腺上皮细胞、激活的,T,细胞等。,功能：,识别和提呈,外,源性抗原肽,结合,CD4,，限制,Th,识别细胞,二、,HLA,分子的结构及其与抗原肽的相互作用,（一）、,HLA,分子的结构,MHC,类抗原的结合凹槽,：,1,、,2,各折叠成一个,螺旋,（凹槽壁）,及,4,条,片层,（凹槽底）,。,能结合其上的抗原肽长度为,8,10,个氨基酸残基，多为,9,个氨基酸残基组成。,MHC,类抗原的结合凹槽,：,1,、,1,各折叠成一个,螺旋,（凹槽壁）,及,4,条,片层,（凹槽底）,。,能结合其上的抗原肽长度为,13,17,个氨基酸残基或更长。凹槽两端开放。,（二）、,HLA,与抗原肽的相互作用,（,了解,）,44,47,锚定位,:,HLA,分子,肽结合槽内,与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。,锚定残基,:,能与,HLA,分子肽结合槽内锚定位结合的,抗原肽特定氨基酸残基,。,进入,HLA-A*0201,分子凹槽中的,9,肽,(,或,10,肽,),有两个锚定位：第,2,位,(P2),皆为亮氨酸,(L),或甲硫氨酸,(M),；而第九位,(P9),皆为亮氨酸,(L),和缬氨酸,(V),。因此，,HLA*0201,分子所接纳的抗原肽有一个显示特征的,共同基序,，即,x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V,（,x,代表任意氨基酸残基）。该处锚定位是,P2,和,P9,，锚定残基分别是,L/M,和,L/V,，而中间,P3,P8,的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图中,HLA-B*2705,所结合的,9,肽。这表明，,MHC,分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。,54,Ag,肽和,MHC,分子相互作用的特点,（一）,专一性,特定的,MHC,分子只可,选择地,结合抗原肽的共同基序,MHC,分子和,Ag,肽结合的,专一性,（二）,包容性,一类,MHC,分子识别,一群,带有,共同基序,的肽段,X-,L/M,-X-X-X-X-X-X-,L/V,的抗原肽,表现在：,“,X,”,氨基酸顺序和结构可变；,某一,锚定残基往往,不止一种,氨基酸;,不同,MHC,分子,所接纳的,Ag,肽，可拥有,相似,的共同基序。,MHC,分子和,Ag,肽结合的,包容性,三、,HLA,分子的功能,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T,细胞以其,TCR,实现对抗原肽和,MHC,分子的,双重识别,。由此形成,T,细胞在抗原识别和发挥效应功能中的,MHC,限制性,。,被,MHC,分子结合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是,MHC,分子本身。,由此，,MHC,参与构成自身免疫性,（,autoimmunity,），,参与对非己,MHC,抗原的应答，并参与,T,细胞在胸腺中的选择和分化,。,MHC,是疾病易感性,个体差异,的主要决定者,MHC,参与构成种群基因结构的,异质性,。,（二）、作为调节分子参与固有免疫应答,主要表现在以下方面：,1,经典的,类基因为,补体成份编码,，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。,2,非经典,类基因和,MICA,基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，,调节,NK,细胞和部分杀伤细胞的活性,。,3,炎症相关基因,参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。,第三节,HLA,与临床医学,一、,HLA,与器官移植,最重要位点：,HLA-DR,B,A,移植后存活率的机率:,同卵双生同胞亲子非亲缘关系,56,二、,HLA,分子的异常表达与疾病,1、类分子的异常表达,恶变细胞类分子 激活,CD8,+,CTL,肿瘤,逃脱免疫监视,2、类分子的异常表达,上皮细胞被诱导表达类分子 某些,自身免疫病,。,57,三、,HLA,与疾病的关联,58,是指带有某些特定,HLA,型别的个体易患某一疾病,(,阳性关联,),或对该疾病有较强的抵抗力,(,阴性关联,),。,四、,HLA,与亲子鉴定和法医学,依据:,两个无亲缘关系个体间，在所有,HLA,基因座位上拥有完全相同等位基因的机会,几乎等于零,HLA,等位基因型别一般,终身不变,60,66,三、名词解释及问答,1,主要组织相容性复合体（,MHC,）,2,人类白细胞抗原（,HLA,）,3,主要组织相容性抗原,4,何为,HLA,基因复合体的多基因性和多态性？试述其生物学意义。,5,比较,HLA I,类和,HLA II,类分子在结构、组织分布和与提呈抗原肽的方面的特点。,6,试述,MHC,的主要生物学功能及其与临床医学的关系。,