免疫学MHC主要组织相容性复合体和其编码分子.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,目 的 要 求,一、掌握,MHC,、,HLA,的概念。,二、掌握人类,HLA,复合体定位及结构、遗传特征,.,三、掌握,HLA,类分子结构、组织分布及其功能。,四、掌握,MHC,的生物学功能。,五、了解,HLA,在医学上的意义。,How alike are you and me?,Transplantation,?,人体器官发生病变或功能障碍后，能否象机器零件坏了更换零件一样，更换一个器官？这是人类自古以来的一种梦想，最早的传说是公元前,300,年，我国春秋战国时期的名医扁鹊两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。,We are TWINS,We are ideal for tissue exchange,20,世纪,50,年代美国科学家,Murray,第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获得了,1990,年诺贝尔医学奖。,Murray,MHC,系统的应用：,今天，器官移植已获得了长足发展，已成为治疗相应器官严重功能障碍及终末期病变的重要手段。,主要组织相容性抗原系统的发现：,George D.Snell 1930s,发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。,非肿瘤细胞也具有相同的特点。,存活,A,排斥,B,Strain a,Strain a,Strain a,Strain b,1980,诺贝尔生理或医学奖获得者：,组织相容性,（,histocompatibility,）,是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。,若移植物能被受体,“,容忍,”,或,“,相容,”,，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。,组织相容性抗原,（,histocompatbility antigen,）,或移植抗原（,transplantation antigen,）：导致移植排斥反应的抗原。,在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称,组织相容性抗原系统。,主要组织相容性抗原,:,在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原，称为主要组织相容性抗原。,主要组织相容性复合体,（,major histocompatibility complex,，,MHC,):,编码主要组织相容性抗原的基因群,是存在于细胞染色体上的,一组紧密连锁的基因群,。,MHC,在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的,MHC,称为,H-2,基因或,H-2,基因复合体，编码产物称,H-2,抗原,。,人类主要组织相容性抗原通常称为,人类白细胞抗原,（,HLA,human leukocyte antigen,）,。,人类,MHC,即编码,HLA,的基因称为,HLA,基因或,HLA,基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为,HLA,分子或,HLA,抗原,。,MHC,或,HLA,复合体,MHC,分子或,HLA,分子,需要区分的概念：,需要注意的是：,MHC,的生物学功能并非主宰移植物排斥，,主要是其产物提呈抗原肽而激活,T,细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。,内容简介,1.MHC,结构及多基因特性,2.MHC,的多态性,3.MHC,分子和抗原肽的相互作用,5.HLA,和临床医学,4.MHC,的生物学功能,第一节,MHC,的结构及其多基因特征,免疫功能相关基因,类和,类基因的表达产物,-HLA,分子,经典的,MHC,类和,类基因,1.,小鼠的,MHC,H-2,：,17p,，长约,1500,类基因：,K,、,D,、,L,类基因：,Aa,、,Ab,、,Ea,、,Eb,分别编码,A,、,A,、,E,、,E,四条肽链，组成,I,区。,类基因主要编码血清补体成分。,一、经典的,MHC,类和,类基因,HLA,：,6,p21.31,，长约,3600kb,2.,人的,MHC,RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR,B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A,Class II,Class III,Class I,第六对染色体,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H,经典的,HLA-I,类和,II,类基因,HLA-,类基因,集中于远离着丝点的位置，包括,B,、,C,、,A,三个座位，产物为,HLA-I,类分子。,编码,类分子异二聚体中的重链成分，轻链,2,微球蛋白（,2-m,）,的编码基因位于,15,号染色体。,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H,经典的,HLA-I,类和,II,类基因,HLA-,类基因,位于复合体中近着丝点一端，包括,DP,、,DQ,、,DR,三个亚区，,产物为,HLA-,类分子,。,HLA,第,6,号染色体,B A,B C A,B B A,B A Bf C2,B A,DP,DQ,DR,C4,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F,HLA-III,类基因,与免疫功能相关的基因，如补体,C4,、,C2,、,B,因子以及,TNF-a,和,TNF-,（淋巴毒素）的基因等。,二、,类和,类基因的表达产物,HLA,分子,I,和,II,类,MHC,分子均由一条,链和 一条,链非共价结合而成。,链均为跨膜蛋白，,MHC-I,的,链是可溶性的,2m,，,II,类分子的,链为跨膜蛋白。,从功能上可以将,MHC,分子分为,抗原肽结合单位,，,Ig,样单位,，,跨膜单位,，,胞内区,。,肽结合区：,1+,2,构成功能区,结合抗原肽。,Ig,样区：,3,与,2,m,组成,3,：,与,IgC,区有同源性，,MHC-I,类分子,与,CD8,类分子结合,的部位,2,m,：维持天然构型及其分子表达,跨膜区：,锚定作用。,胞浆区：,与细胞内外信号传递有关。,1.HLA I,类分子,MHC-I,类分子的结构,结合多肽,结合,CD8,HLA-,类分子,-,抗原肽复合物的三维图,分布,HLAI,类分子广泛分布于人体,所有有核细胞表面,，包括血小板和网织红细胞。,在外周血白细胞、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞上密度最高。在神经细胞，成熟红细胞和滋养层细胞表面不表达。,2.HLA-,类分子,肽结合区：,1+,1,结合抗原肽,Ig,样区：,2+,2,2,与,CD4,类分子结合。,跨膜区：,锚定作用。,胞浆区：,参与胞内外跨膜信号的传递。,MHC II,类分子的结构,结合多肽,结合,CD4,HLA-,类分子,-,抗原肽结合区的三维图,分布,HLA,类分子,主要表达于,B,细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等,APC,及,活化的,T,细胞,表面。,I,类和,类抗原主要分布在细胞表面，,类抗原均分布于血清中。,HLA-I,类分子和,II,类分子及其编码基因的结构,HLA-I,类分子,HLA-II,类分子,HLA,抗原类别,类（,A,、,B,、,C,）,类（,DR,、,DQ,、,DP,）,肽结合域,1,+,2,1,+,1,组织分布,所有有核细胞表面,APC,，活化的,T,细胞,功 能,识别和提呈内源性抗原肽,与,CD8,结合,限制,CTL,的识别,识别和提呈外源性抗原肽，与,CD4,结合，限制,Th,的识别,HLA,类分子和,HLA,类分子的比较,三、免疫功能相关基因,构成,MHC,复合体的另一类基因称为,免疫功能相关基因,，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在,固有性免疫应答及免疫调节,中发挥重要的作用。,（一）血清补体成分编码基因属于经典的,HLA,类基因，表达的产物为,C4B,、,C4A,、,Bf,、和,C2,。,（二）抗原加工提呈相关基因,类 型,功 能,PSMB,TAP,基因,内源性,Ag,加工,转运,TAP,相关蛋白基因,HLA,类分子组装,HLA-DM,促加工的外源性,Ag,与,HLA-,类分子结合,HLA-DO,负调节,HLA-DM,1.HLA-E,基因,在,羊膜和滋养层细胞,表面高表达,(,尤其是孕早期,),，是,NK,细胞的,CD94,NKG2,家族的专一性配体，与抑制性受体结合的亲和力明显高于激活性受体,抑制,NK,细胞的活化,可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非经典,类基因,2.HLA-G,结构与经典的,HLA-A2,高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为,NK,细胞表面的,KIR,家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。,（四）炎症相关基因,1.,肿瘤坏死因子基因家族：包括,TNF,、,LTA,和,LTB,三个座位，其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。,2.,转录调节基因或类转录因子基因家族包括类,-,B,基因，,参与调节,NF-B,的活性,，这一家族还有,B144,基因、锌指基因,ZNF173,和,ZNF178,。,3.MHC,类相关基因（,MIC,）家族,MIC,是,NK,细胞活化性受体,NKG2,的配体。,4.,热休克蛋白家族其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。,第二节,MHC,的多态性,多态性（,polymorphism,）：,指同一个基因座位上存在多个等位基因（,allele,）。,一 多态性的基本概念,对于 某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为,等位基因,。,由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为,复等位基因,，这是,HLA,高度多态性的最主要原因。,等位基因（,allele,）和复等位基因,(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（,allele,）；由于群体中的突变，,同一座的基因系列称为,复等位基因,。,A5,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,甲（,6#,）,乙（,6#,）,在体细胞两条染色体上的组合称为,基因型,，其表达的,HLA,抗原特异性型别称为,表型,。,HLA,基因座位的等位基因,A B C DRB1 DRB3,478 805 256,527,23,共显性表达,(codominance),一对等位基因同为显性称为共显性。,HLA,复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的,HLA,表型的多样性。因此除了同卵双生者外，无关个体间,HLA,型别完全相同的可能性极小。,A2,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,HLA,分子：,A1,，,A2,，,B8,，,B35,A,个体,A,B,个体,B,HLA,分子：,A2,，,A10,，,B40,，,B16,多态性,是一个,群体,的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在,群体,中可以编码多种抗原分子,多基因性,是指,复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能,。,多态性,和,多基因性,的区别：,多态性：,着重于群体中各座位等位基因的变化；,多基因性：,着重于同一个体中,MHC,基因座位的变化。,HLA,基因系统的命名,例,:,HLA-,DRB1,*,11,02,基因座位,等位基因,二、连锁不平衡和单元型,连锁不平衡,：,基因频率：,群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。,HLA,DRB1,：,15.6,HLA,DQB1,：,21.9,理论上两个基因同时出现：,15.6,21.9,0.034,，但实际检测的结果是,11.3,连锁不平衡：,分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。,单元型,（,haplotype,）：,指染色体上,MHC,不同座位等位基因的特定组合。,A1,A2,B8,B35,单元型,A1,、,B8,/,A2,、,B35,单元型（,haplotype,）,三、,HLA,多态性的产生及意义,多态性主要为经典的,类基因和,类基因，其产物主要与抗原提呈有关。,HLA,多态性的产生是,变异,和,自然选择,的共同结果。,HLA,多态性赋予种群极大的应变能力，使之能对付多变的环境和各种病原体的侵袭。,但同时也为器官移植寻找,HLA,匹配的供体带来困难。,第三节,MHC,分子和抗原肽的相互作用,MHC,以其产物结合抗原肽并提呈给,TCR,识别，必然涉及到,MHC,分子和抗原肽的相互作用。,两类,MHC,分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？,一、抗原肽和,HLA,分子相互作用的分子基础,类分子：凹槽两端封闭，接纳的,Ag,肽短,8-10aa,；,类分子：凹槽两端开放，接纳的,Ag,肽长，,13,17,个,aa,1,、,Ag,结合槽,MHC I,类分子结合的多肽长度约为,8-10,氨基酸,MHC I,和,MHC II,类分子的抗原结合槽,b2-M,a-chain,Peptide,a-chain,b-chain,Peptide,MHC II,类分子结合的多肽长度为13,-17,以上氨基酸,2,、结合部位,锚定位：,Ag,肽链上与凹槽结合的特定部位,锚定残基（,anchor residue,）,:,锚定位上被结合的氨基酸残基,能够和同一类,MHC,分子结合的抗原肽,都含有,9,肽共同基序,(consensus motif),其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,二、抗原肽和,MHC,分子相互作用的特点,专一性：特定,MHC,分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的,MHC,分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体（,MHC,不同）对同一抗原的应答强度有所区别。,共同基序中,x,氨基酸，其顺序和结构可以变化；,MHC,分子要求的锚定残基不止一种；,不同,MHC,分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。,包容性：一种类型的,MHC,分子识别一群具有特定基序的肽段。,第四节,MHC,的生物学功能,1.T,细胞以其,TCR,实现对抗原肽和,MHC,分子的,双重识别,，,CD8+CTL,细胞识别,MHCI,类分子提呈的内源性抗原肽，,CD4+Th,细胞识别,MHCII,类分子提呈的外源性抗原肽，形成,T,细胞在抗原识别和发挥效应中的,MHC,限制性,。,2.MHC,分子参与构成自身免疫性、对非己,MHC,抗原的应答，参与,T,细胞在胸腺中的分化和选择。,3.MHC,是疾病易感性个体差异的主要决定者。,4.MHC,参与构成种群基因结构的异质性。,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T,细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身,MHC,分子而发挥免疫学效应称,MHC,限制性,。,二、作为调节分子参与固有免疫应答,MHC,中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控，主要表现在以下三方面：,经典的,类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。,非经典,类基因和,MIC,基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节,NK,细胞和部分杀伤性细胞的活性。,炎症相关基因参与炎症反应和应激反应。,第五节,HLA,与临床医学,供受体间,HLA,的相似性越强，器官移植的成活率越高。,通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生,同胞兄妹,近亲,远亲,无亲缘者。,在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为,HLA-DR,、,HLA-B,、,HLA-A,一、,HLA,与器官移植,目前公认的规律：,供者与受者在,HLA-A,和,HLA-B,相配的位点数越多，移植物存活率越高，,HLA-DR,是否匹配十分重要，如果,HLA-DR,匹配，,HLA-DQ,多能匹配，因为,HLA-DR,和,HLA-DQ,有很强的连锁不平衡。通常不作,HLA-DQ,配型,.,在欧洲,HLA,匹配的程度比美国要高得多，其原因美国人群的杂交程度较高；,受者的,HLA-DR,类型对移植物存活影响较大，其原因在于,HLA-DR,是免疫应答基因，此基因编码分子在诱导细胞应答中很重要。,二、,HLA,表达异常与疾病的关系,（,1,）,HLA-I,类抗原表达异常：如肿瘤细胞,HLA,一,I,类分子表达量减少或消失。,实际应用：,INF-,促进肿瘤细胞,HLA-,类分表达,增强,CD8,+,CTL,细胞的特异性杀伤。,（,2,）,HLA-II,类抗原表达异常：许多自身免疫病中,原先不表达,HLA II,分子的上皮细胞,可被诱导表达,HLA II,分子。如,Graves,病患者的甲状腺上皮细胞、,I,型糖尿病的胰岛,细胞等。,B,7,CD,28,T,TCR,T,细胞活化,产生针对,细胞的免疫应答,MHC,定义：,带有某种特定型别,HLA,的个体易患某一疾病或对该疾病具有较强的抵抗力，称为,HLA,和疾病关联。,三,HLA,和疾病关联,群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种,HLA,抗原的表达相关，因此,HLA,作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。,强直性脊柱炎与,HLA-B27,RA,与,HLA-DR4,带有某种,HLA,型别不代表一定会患病,。,ankylosing spondylitis,(HLA-B27),强直性脊柱炎,55376,四、,HLA,与亲子鉴定和法医学,在基因和所编码产物二个水平同时检测,HLA,基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。,五、,HLA,与输血反应,多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、白细胞减少及荨麻疹等，是由于,HLA,型别不合引起的。,小 结,一、掌握,MHC,、,HLA,、,MHC,限制性的概念；经典的,HLA,、,类分子结构、组织分布及其功能；,MHC,的生物学功能。,二、熟悉,MHC,分子和抗原肽的相互作用,;MHC,多态性的相关概念及产生机制。,三、了解人类,HLA,复合体定位及结构；免疫功能相关基因。,英文词汇,major histocompatibility complex,MHC,human leukocyte antigen,HLA,haplotype anchor residue,何谓,HLA,基因复合体的多基因和多态性,比较,HLA,和,HLA,类分子在结构、组织分布与抗原肽相互作用等方面的特点。,为什么,MHC,的主要生物学功能体现在结合与提呈抗原肽？,HLA,与临床医学有什么关系。,思考题,The end,THANK YOU,