第三十四章-人工合成抗菌药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020年5月29日星期五,#,09 十一月 2026,第三十四章-人工合成抗菌药,教学目标：掌握喹诺酮类、磺胺类的抗菌,谱、抗菌机 制、作用特点、临,床应用、不良反应及防治。,熟悉甲氧苄啶的抗菌机制及临,床应用，硝基呋喃类药的临床,应用。,重点难点：喹诺酮类、磺胺、甲氧苄啶的抗菌机制及,临床应用,第一节 喹诺酮类药物,掌握:,共同作用,机制,应用,不良反应,熟悉:,各药特点,第一节 喹诺酮类药物,喹诺酮类（quinolones)是含有,4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药,发展简史,第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）,第二代：吡哌酸（1973）,第三代：诺氟沙星（1979）,第四代：莫西沙星（1997）,注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称,氟喹诺酮类,诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸,环丙沙星(ciprofloxacin),环丙氟哌酸,氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸,左氧氟沙星(levofloxacin)可乐必妥、来立信,洛美沙星(lomefloxacin),氟罗沙星(fleroxacin),多氟哌酸,司氟沙星(sparfloxacin),发展简史,第三代氟喹诺酮类,第四代,氟喹诺酮类,莫西沙星(moxifloxacin),吉米沙星(gemifloxacin),加替沙星(gatifloxacin),发展简史,氟喹诺酮类的共同抗菌特点,1.抗菌谱广：G,+,、G,-,、绿脓杆菌、厌氧菌、,军团菌、衣原体、支原体,2.与其他抗菌药无交叉耐药,3.口服易吸收,4.不良反应少,广谱杀菌药,G,-,、G,+,、绿脓、结核、支原体、衣原体、,军团菌、厌氧菌等,抗菌谱,抗菌机制,1.抑制G,-,菌DNA回旋酶，阻碍DNA的复制,氟喹诺酮类的共同特性,2.抑制G,+,菌拓扑异构酶IV，阻碍DNA的复制,形 成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合,G,-,抑制DNA回旋酶,，,阻碍DNA复制，导致细菌死亡,作用机制,2.,抑制,拓扑异构酶IV,G,+,解环连,1.基因突变A亚基与药亲和力,与其他抗菌药间,无,交叉,耐药性,耐药性,本类间交叉耐药，,原因,2.外膜膜孔蛋白OmpF,基因失活膜通道关闭,3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出,体内过程,1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子；,2.分布：广，Vd大;可入,骨,、,关节、前列腺,3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）,氟喹诺酮类的共同特性,环丙,、加替、氧氟和,内酰胺类,单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（,非特异性无效,）,铜绿假单孢菌尿道炎,环丙沙星,首选,尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果,临床应用,1.泌尿生殖道感染:,首选,氟喹诺酮类的共同特性,左氧氟,、莫西,、,加替,+万古霉素,耐青霉素的肺炎链球菌,氟喹诺酮类,替代,大环内酯,支原体、衣原体肺炎、军团菌病,临床应用,2.呼吸道感染,志贺菌引起的急,慢性菌痢,首选,沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒),伤寒、副伤寒-,氟喹诺酮、头孢曲松-,首选,临床应用,3.肠道感染与伤寒,脑膜炎奈瑟菌,鼻咽部带菌者根除治疗,氟喹诺酮类的共同特性,2.CNS兴奋(GABA与R的结合),兴奋、焦虑、烦躁、惊厥,剂量大、+茶碱/NSAID时发生,不良反应,1.胃肠反应,3.皮肤反应及光敏反应,（司氟、氟罗、洛美沙星）,氟喹诺酮类的共同特性,4.软骨损害,关节痛、关节水肿,不良反应,5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒,可逆,氟喹诺酮类的共同特性,禁忌与相互作用,儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者,不用,不与,抗酸药,含金属离子药同服,慎与,茶碱,NSAID合用,避免日光,氟喹诺酮类的共同特性,诺氟沙星（氟哌酸）,敏感菌的肠道、泌尿生殖系,感染,外用治疗皮肤和眼部感染,常用喹诺酮类药物,厌氧菌差,诱发跟腱炎,跟腱撕裂,老年人、运动员甚用,环丙沙星(ciprofloxacin),Po,ivgtt 应用广、,体外抗菌活性最强,对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感,用于 对其他抗菌药耐药的G,-,杆菌感染,环丙沙星的抗菌谱,结核,沙眼衣原体,部分厌氧菌,痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高,用于全身感染,氧氟沙星(ofloxacin),二线抗结核,偶CNS兴奋,转氨酶诱发跟腱炎,跟腱撕裂,常用喹诺酮类药物,抗菌活性是,氧氟沙星,的2倍,对MRSA,表葡球,链球菌,强,于环丙,常用喹诺酮类药物,左氧氟沙星（levofloxacin）,各种急慢性,难治感染均有良效,不良反应发生率,最低,洛美沙星(lomefloxacin),po F98%,t,1/2,7h 体内抗菌活性强,氟罗沙星(fleroxacin),小鼠皮肤有光致癌作用,避免日光,po F100%,t,1/2,10h广谱,高效,体内抗菌,最强,与布洛芬合用偶诱发痉挛,常用喹诺酮类药物,司氟沙星(sparfloxacin),对厌氧菌、支原体、衣原体,优于环丙,用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染,骨髓炎、关节炎,与布洛芬合用偶诱发痉挛,常用喹诺酮类药物,莫西沙星(,moxifloxacin,),F90%,Vd大,抗菌谱广、抗菌活性强,不良反应少,几无光敏,常用喹诺酮类药物,抗菌谱广,抑制细菌DNA回旋酶杀菌,广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、皮肤软组织感染,可口服,分布广.与他药无交叉耐药,不良反应?,氟喹诺酮类特点?,第二节磺胺类药抗菌药,H,R,2,N,H,R,1,N,SO,2,对氨基苯磺酰胺,最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药,独特优点：,1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）,2.使用方便、性质稳定、价格低廉,3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场,用于肠道感染,柳氮磺吡啶（SASP）,分类：,局部外用磺胺药,po难吸收,磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA,）,Po易吸收用于全身性感染的磺胺药,短效类(t,1/2,10小时):磺胺异噁唑(SIZ),中效类(t,1/2,1024小时),磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）,长效类(t,1/2,24小时):磺胺多辛（SDM）,抗菌作用,对多种G,+,和G,-,菌均有抑制作用,但对病毒,、立克次体、,支原体、螺旋体无效,抗菌机制,抑制二氢叶酸,合成酶,，,影响细菌叶酸代谢,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏,感的细菌,人及动物,磺胺类,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,嘌呤,嘧啶,磺胺类抗菌原理示意图,二氢叶酸合成酶,1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响,2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类,强万倍，需采用,首剂加倍,3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须,清创排毒,方可应用，忌与,普鲁卡因配伍,使用,4.但用易产生耐药，且为永久的，,不可逆的,通过抗菌机制，提示以下问题：,耐药性,机制：通过基因突变或质粒介导,1.降低细菌对磺胺药物的通透性,2.细菌合成过量的,PABA,3.产生低亲和性的二氢碟酸合成酶,4.改变代谢途径、直接利用外源性叶酸,同类有交叉耐药,体内过程,易吸收，血浆 pr结合率25%95%,代谢:肝脏乙酰化,排泄:肾以,原形,乙酰化物,结合物,三种形式排泄,乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶,1.泌尿系统损害,机理,：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；,表现,：,结晶尿、血尿、疼痛和尿闭,不良反应,服等量NaHCO,3,，以增加溶解度,多饮水，加速排泄,定期进行尿常规检查,防治措 施?,3.血液系统反应,G-6-PD缺乏易致溶血性贫血,2.过敏反应:,本类交叉过敏,CNS反应:,头晕、失眠，,不应从事高空作业和驾驶,其他：,消化道反应;肝损,急性坏死,注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用,磺胺嘧啶(SD),口服易吸收,蛋白结合率45%，分布广,易入胎盘及,脑脊液,中,首选,:,用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗,诺卡菌属-肺炎,脑炎,脑脓肿,与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病,二、常用的磺胺类药物,磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）,特点：,1.pr结合率高，不治脑膜炎,可预防,2.复方制剂：SMZ+TMP（,复方新诺明,）,3.用于敏感菌所致的尿路感染,肺炎球菌所致感染,细菌性痢疾,柳氮磺吡啶（SASP）,。,特点：,po小肠远端和结肠,分解:,磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐,抗 菌,抗炎免疫抑制,治疗,:急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎,易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc精子活力,外用磺胺药,磺胺米隆（SML）,抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响,适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染,局部刺激性强，有疼痛和烧灼感,磺胺嘧啶银（SD-Ag）,对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二,度或三度烧伤或烫伤的创面感染,磺胺醋酰（SA）,几乎无刺激性，穿透力强,用于沙眼，结膜炎和角膜炎等,第三节 其他类合成抗菌药,甲氧苄啶（,TMP),抗菌谱同SMZ抑菌药,抗菌活性较SMZ强,与磺胺类抗生素合用有增效作用,TMP,二氢叶酸还原酶,对磺胺类敏,感的药物,对氨苯甲酸,二氢叶酸,四氢叶酸,+,二氢喋啶,人及动物,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,活化型,四氢叶酸,前体,嘌呤,嘧啶,一碳转移酶,二氢叶酸合成酶,甲氧苄啶,抗菌作用,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,抗菌活性 抗菌谱 延缓耐药性,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,磺胺类,一碳基团,嘌呤,嘧啶,二氢叶酸合成酶,TMP,硝基呋喃类和硝基咪唑类,呋喃妥因,(呋喃坦啶）,对G,+,、G,-,作用强，,绿脓杆菌无效,用于治疗泌尿道感染,不良反应,：周围神经炎、肺损伤,溶血性贫血.肾衰者禁用,呋喃唑酮,(痢特灵）,口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡,用于,:口腔、腹腔、女性生殖器、,下呼吸道、骨和关节等部位感染,甲硝唑（灭滴灵）,1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感,Hp,伪膜性肠炎,2.抗阿米巴,：,直接杀灭,阿米巴大滋养体,治疗,急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴,最好,甲硝唑,3.抗滴虫,4.抗贾第鞭毛虫,目前最有效药物.,成人250 mg,儿童1015mg,tid,1.胃肠反应,口腔金属气味,2.干扰乙醇代谢用药期间和停药一周内禁用,不良反应,3.啮齿动物致癌、致突变孕早期禁用,4.头晕、肢体麻木应停药,甲硝唑,