流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,第一节 研究的真实性与可靠性,第二节 研究的偏倚及其控制,总结,讲课提纲,流行病学的方法,观察法,实验法,理论法,临床试验,现场试验,社区试验,分析性研究,病例对照研究,队列研究,描述性研究,现况调查,生态学研究,从统计关联到因果联系,暴露与疾病有无关联,偶然关联,（随机误差）,有统计学关联,虚假关联,因果关联,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,是否符合因果推断标准,间接联系,直接联系,思考?,有人用病例对照研究方法探讨冠心病与喝咖啡的关系，选择同一医院的非冠心病的其他慢性病患者为对照，结果显示冠心病组喝咖啡的量和次数显著地大于对照组，提示喝咖啡可能是冠心病的一个原因,但进一步调查显示，这些慢性病患者较急性病患者或正常人喝咖啡少，提示该研究所选的对照组不是全部非冠心病病例的一个无偏样本，而可能包含了严重的选择偏倚，从而导致了喝咖啡与冠心病有关的“假关联”结果,真实性,准确性,效度,validity,accuracy,：测量结果与真实情况符合的程度,内部真实性,外部真实性,可靠性,可重复性,精密度,信度,reliability,reproducibility,repeatability,precision,：在相同条件下重复测量同一个体,/,标本获得相同结果的稳定程度,第一节 研究的真实性与可靠性,真实性差,可靠性好,真实性好,可靠性差,真实性 vs.可靠性,真实性好,可靠性好,真实性差,可靠性差,真实性 vs.可靠性,内部真实性 vs.外部真实性,内部真实性,(,internal validity,):,从当前研究对象得到的结果能否准确地反映目标,/,源人群的真实情况,外部真实性,(,external validity/,generalizability,):,从当前研究对象得到的结果能否适用于目标人群以外的其他人群（外推性）,内部真实性是外部真实性的先决条件,推论代表性不好，内部真实性可能好，而外部真实性差。,增加研究对象的,同质性,（如限制类型如年龄、职业、体质特征或疾病分型等），可改善内部真实性。,增加研究对象的,异质性,，可改善外部真实性。,在实际研究需综合考虑研究对象的同质性和异质性问题。,内部真实性与外部真实性的联系,研究样本,?内部真实性,目标/源人群,疾病,暴露,+,+,其他人群,?外部真实性(外推性),内部真实性 vs.外部真实性,影响真实性与可靠性的因素,变异,生物学变异,测量变异,随机变异,系统变异,变异的水平,变异性的水平,变异的来源,个体水平,个体生物学变异、测量误差,群体水平,个体间遗传学变异、环境变异、,测量误差,样本水平,抽样方式、样本大小、测量误差,180，174，215，,305,233，,276,，146，195,205，188，190，,295,170，164，,248,，162,220，219，228，,250,295，146，220，162，228,219，164，190，188，233,205，276，195，215，170,源群体,样本A,样本B,样本C,高胆固醇率,=40%,=20%,=0%,高胆固醇率=25%（240mg/dL,）,源群体与样本高胆固醇率的样本变异性示例,变异的水平,膳食与药物预防心机梗死的样本变异性示例,6%,9%,6%,9%,观测值,真实值,误差,+,随机误差,系统误差,+,随机分布的,不可预测的,不可避免的,可估计误差大小,通过增加样本量或重复测量取均值可以减小,系统的偏离真实值,可避免的,是必须控制的,(偏倚,bias,),影响真实性与可靠性的因素,随机误差和系统误差的区别,样本大小,误,差,随机误差,系统误差,观测值,真实值,误差,+,随机误差,系统误差,+,(偏倚,bias,),随机误差和系统误差的区别,Bias,(600-540BC),Bias,是古典文化中七贤人之一,Lydia,国王克利萨斯向,Bias,咨询建造、部署战舰防御爱奥尼亚人的最好方法，,Bias,为了避免战争、流血，骗克利萨斯国王说，爱奥尼亚人正在买马准备陆地战，后来，,Bias,向克利萨斯国王承认，他说了谎，爱奥尼亚人实际上也在建造战舰，克利萨斯国王对,Bias,的本意表示赞许，与爱奥尼亚人讲和，后人将“,背离事实,”称为,bias,(Hunter D.Father of all bias?,BMJ,2002;324:1071,第二节 研究的偏倚及其控制,偏倚,bias,是指研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系，是一种系统误差,偏倚是有方向的。当研究结果因偏倚而被夸大时，称为正偏倚；当研究结果因偏倚而被缩小时，称为负偏倚,研究的偏倚及其控制,如果用,RR,来表示人群中因素和疾病真实的联系强度，表示研究获得的因素和疾病的联系强度，则相对于危险因素，正偏倚时，,RR,；负偏倚时，,RR,。相对于保护因素，正偏倚时，,RR,选择偏倚,selection bias,信息偏倚,information bias,混杂偏倚,confounding bias,研究的偏倚及其控制,选择偏倚,selection bias,选择偏倚是流行病学研究中由于被选入到研究中的研究对象与没有被选入者在暴露或疾病有关的特征上的差异所造成的系统误差,表现：,描述性研究：,样本对总体的代表性,分析性研究：,增大或减少暴露与疾病、处理与效应的关联，导致效应估计的偏倚,入院率偏倚,现患,-,新发病例偏倚,检出症候偏倚,纳入,/,排除偏倚,无应答偏倚,失访偏倚,易感性偏倚（志愿者偏倚和健康工人效应）,选择偏倚,selection bias,入院率偏倚,假如在人群进行一项病例对照研究，以,B,病为对照,，研究,A,病与某因素,X,的关系。设人群中患,A,病与,B,病者各为,5000,人，暴露于因素,X,者各为,750,人，不暴露于因素,X,者各为,4250,人，,X,在,A,、,B,患者中的暴露率均为,15%,暴露X,A病,B病,合计,有,750,750,1500,无,4250,4250,8500,=1.00,入院率偏倚,现在医院进行病例对照研究研究,A,病与某,X,的关系；,假定,A,病患者住院率,60%,，,B,病患者住院率,25%,，同时具有,X,因素者的住院率为,40%,，现就上述不同的入院率计算住院病人：,A,病有,C,因素人数,：,B,病有,C,因素人数：,A,病住院而无,C,因素人数,:,B,病,住院而无,C,因素人数,:,现在医院进行病例对照研究研究,A,病与某,X,的关系；,假定,A,病患者住院率,60%,，,B,病患者住院率,25%,，同时具有,X,因素者的住院率为,40%,，则该医院进行的病例对照研究的样本构成如下：,暴露X,A病,B病,合计,有,570,413,1600,无,2550,1063,400,合计,1000,1000,2000,=0.575,入院率偏倚,入院率偏倚的测量,为正值，说明由于入院率偏倚的存在，使得暴露,X,与疾病,A,之间的联系强度高估了,42.5%,假设总体的联系强度为,OR,1,，病例对照研究样本的联系强度为,OR,2,，则入院率偏倚可估计为,现患-新发病例偏倚,在,Framingham,心血管病的研究中，采用队列研究获得血清胆固醇与冠心病关系的结果不同于另一项病例对照研究的结果，具体结果见下表,胆固醇水平,队列研究,*,病例对照研究,*,到第6次检查时为止总共发生新冠心病人数,到第6次检查时为止未发生新冠心病人数,合计,第6次检查时现患冠心病人数,第6次检查时不患冠心病人为对照,合计,75%分位数,85,462,547,38,34,72,0.05,回忆偏倚,同时为了了解研究对象所提供的过去暴露史的准确性，对部分研究对象比较了医院病历记录,X,线照射史与母亲回忆,X,线照射史,回忆偏倚,在病例对照研究中，错分的灵敏度指正确查出有暴露史者占实际有暴露史人数的比例；特异度指正确查出无暴露史者占实际无暴露史人数的比例,灵敏度,特异度,回忆偏倚的测量,=,（0.939251-179）/（0.939+0.706-1）=88,=,（0.939251-193）/（0.939+0.706-1）=66,=251-88=163,=251-66=185,1.51,报告偏倚,与回忆偏倚不同，对象报告偏倚是因为对象有意夸大或隐瞒某些信息导致了对疾病或暴露程度的错误分类,例如：近年来，有关人工流产与乳腺癌关系的病例对照研究时有报道，但有研究发现，乳腺癌患者由于种种原因，相对于对照来说更不愿意报告自己的人工流产史。由此所致的对暴露史的错分可能会低估人工流产与乳腺癌发病危险性的联系,诊断怀疑偏倚,由于研究者事先了解研究对象对研究因素的暴露情况，怀疑其已患某病，或主观上倾向于应该出现某种阳性结果，于是在作诊断或分析时，倾向于自己的判断。由此造成的偏倚为诊断怀疑偏倚,例如：在研究女性使用卫生棉条和中毒性休克综合症的病例对照研究中，由于临床医生已获得相当多的两者之间关系的研究信息，他们会有意无意地将处于经期且使用内用卫生棉条有相关症状的妇女诊断为中毒性休克综合症，从而夸大了经期使用卫生棉条和中毒性休克综合症间的联系,信息偏倚的控制,研究设计阶段,对暴露因素必须有严格、客观的定义，并力求指标定量化,要有统一、明确的疾病诊断标准,调查表项目应易于理解和回答,研究对象应清楚地了解本次研究的目的、意义和要求，以获取其配合和支持,调查员需经过严格培训，能严谨客观地从事资料收集工作,研究者应定期检查资料的质量，并设立质量控制程序,信息偏倚的控制,资料收集阶段,应尽量选用客观定量指标，可选用回忆指征帮助对象回忆，也可利用实物或照片来准确获取信息,为了避免主观诱导对象，除了严格培训调查员外，在临床试验和某些现场研究中，应尽可能采用“盲法”以消除主观因素对研究结果的影响，但在采用“盲法”的同时需考虑其伦理学可行性,研究中的各种测量仪器、试剂和方法都应标准化。应使用同一型号的仪器并定期校验；试剂必须是同一品牌、同一来源并力求同一批号；检测方法要统一，由专人测定,信息偏倚的控制,统计分析阶段错分偏倚的校正,错分偏倚在所比较组内的分布可以相同，也可以不同，可用错分的灵敏度和特异度来表示,当各比较组发生错分的灵敏度和特异度分别相同时，产生的错分偏倚称为均衡性错分或非特异性错分。当各比较组发生错分的灵敏度和特异度各不相同时，称为非均衡性错分或特异性错分,混杂偏倚,confounding bias,吸烟、火柴与肺癌,吸烟、火柴与肺癌,烟草公司的研究者坚持认为火柴暴露可以引起肺癌，他们开展了一项大型的病例对照研究来检验这个假说,研究者通过人群登记系统找到了,1000,名肺癌病例，其中,820,人曾携带过火柴；从人群中随机抽取了,1000,名对照，经,X,线确认未患肺癌，其中,340,人曾携带过火柴；根据这批数据，定量估计火柴与肺癌之间的关联,吸烟、火柴与肺癌,吸烟、火柴与肺癌,想分别了解一下吸烟者与不吸烟者中火柴与肺癌的关系,结果发现在,1000,名病例中，,900,名为吸烟者，其中,810,名曾携带火柴；在,1000,名对照中，,300,名为吸烟者，其中,270,名曾携带火柴,分层绘制,22,表，计算火柴与肺癌的关联效应值,吸烟、火柴与肺癌,OR,粗,=8.8(7.2,10.9),OR,吸烟者,=1.0(0.6,1.5),OR,不吸烟者,=1.0(0.5,2.0),吸烟、火柴与肺癌,这个例子说明：即使本来没有任何效应，混杂也可以引起明显的效应,在火柴与肺癌的关系中，吸烟就是一个混杂因素,(confounding factor,confounder),，吸烟混淆了火柴与肺癌之间的真实关系,现在我们想看看吸烟与肺癌的关系，不管是否携带火柴，应该构造什么样的表格呢？,吸烟、火柴与肺癌,OR,粗,=21.0(16.4,26.9),OR,携带火柴,=21.0(10.7,41.3),OR,不携带火柴,=21.0(13.1,33.6),既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚；这种外来因素称为混杂因素,混杂因素的条件,必须与所研究疾病的发生有关，是该疾病的危险因素之一,必须与所研究因素有关,必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤,混杂偏倚,confounding bias,混杂偏倚,confounding bias,交互作用,interaction,也称相互作用，当两种或两种以上暴露因素同时存在时，所致的效应不等于它们单个作用相联合的效应时，则称因素之间存在交互作用,当前者大于后者时称正交互作用，说明两种或多种因素同时存在时效应增强，其生物学含义为协同作用,(synergy),当前者小于后者时称负交互作用，说明两种或多种因素同时存在时效应降低，其生物学含义为拮抗作用,(,antergy,),混杂偏倚与交互作用的区别,交互作用,混杂作用,定量关系，与真实性无关,定性关系，影响真实性,与研究设计无关,设计阶段可预防,研究感兴趣，需要做出报告的方面,研究不感兴趣，需要控制的方面,分层分析可揭示交互作用,分层分析排除混杂作用,评价交互作用，看各层OR是否相等,评价混杂，比较调整前后OR,无交互作用：OR1=OR2=OR3,有交互作用：OR1,OR2 OR3,无混杂作用：OR粗=OR调整,有混杂作用：OR粗OR调整,能用统计学显著性检验评价,不能用显著性检验评价,为研究饮酒与高血压之间的关系，某学者,1992,年在社区人群筛检的基础上，随机选择了,154,名高血压病新病例作为病例组及,583,名正常人作为对照组，进行了病例对照研究，调查研究对象过去饮酒情况，得下表,考虑到在分析饮酒与高血压病之间的关系时，体重指数可能是潜在的混杂因素，如何分析？,饮酒,病例(%),对照(%),合计,OR,是,73(47.4),202(34.6),275,1.70,否,81(52.6),381(65.4),462,合计,154,583,737,混杂偏倚,confounding bias,两层的OR值是否同质？,Woolf的齐性检验法,排除是否存在,交互作用？,混杂偏倚,confounding bias,混杂因素的条件,必须与所研究疾病的发生有关，是该疾病的危险因素之一,必须与所研究因素有关,必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤,混杂偏倚,confounding bias,混杂因素与暴露关系,OR0.79,混杂因素与疾病关系,OR3.60,混杂偏倚,confounding bias,混杂偏倚,confounding bias,混杂偏倚及其方向与程度的测量公式如下,若,cOR,aOR,(,f,),为正混杂，即由于,f,的混杂作用，使,cOR,高估了研究因素与研究疾病之间的联系,若,cOR,aOR,(,f,),为负混杂，即由于,f,的混杂作用，使,cOR,低估了研究因素与研究疾病之间的联系,由于超重混杂作用使饮酒对高血压病的危险性低估了约,7%,混杂偏倚的测量,混杂偏倚的控制,设计阶段：,限制、配比、随机化,限制,(restriction):,对对象纳入条件予以限制，如性别、年龄、职业等,匹配,(matching):,匹配是指在为研究对象设立对照时，使病例和其对照在一个或多个潜在混杂因素上相同或相近，从而消除混杂因素对研究结果的影响,随机化,(randomization):,随机化是指以随机化原则将研究对象以同等的机率被分配在各处理组中，从而使潜在的混杂因素在各组间分布均衡。多用于实验研究，尤其是临床试验,混杂偏倚的控制,分析阶段：,分层分析、标准化法、多因素分析,分层（,stratification,）是指将研究所获资料按混杂因素分成数层（亚组）进行分析，分层是最常用的检出和控制偏倚的方法之一,当比较两个率时，如果两组对象内部构成存在的差别足以影响结论，可用率的标准化（,standardization,）加以校正，亦即使可能影响结果的因素受到同等的加权，使这两个率可比、无偏倚,如果需要控制的混杂因素很多时，受样本量的影响，分层分析不再适用，可采用多因素分析的方法,偏倚及其控制,选择偏倚,入院率偏倚,Berkson,bias,现患,-,新发病例偏倚,Neyman,bias,失访偏倚,无应答偏倚,.,信息偏倚,回忆偏倚,测量偏倚,混杂偏倚,总 结,流行病学研究设计的最主要目的是：,估计随机误差、控制偏倚，凸现出真实的联系,。,Questions？,