走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,世界范围内糖尿病防治形势依然严峻,International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas.6th edition.2013,北美和加勒比,中东和北非,欧洲,西太平洋,中美,/,南美洲,非洲,东南亚,37M,24M,20M,35M,56M,72M,138M,单位：百万（,M,）,全球,患病数：,3.82,亿,患病率：,8,.3%,1.,中国,2,型糖尿病防治指南,.,中华糖尿病杂志,.2010(11);,增刊,2:1-56,2.Ning et al.JAMA.2013;310(9):948-59.3.,online version of IDF Diabetes Atlas:www.idf.org/diabetesatlas,患病率,(%),(,年,),1980,1986,1994,2002,2007,0.67,1.04,2.28,4.5,9.7,10,6,4,2,0,8,2013,最新,IDF,糖尿病地图：中国糖尿病患者近,1,亿！,中国,2,型糖尿病患病率不断上升,糖尿病患病率,:11.6%,糖尿病前期患病率,:50.1%,驱动医生降糖药物选择的关键因素,Source:Novo Nordisk sponsored market research,conducted by Interbrand Health.January 6,2012,全球医生的降糖药物处方的主要驱动因素,降低,HbA1c,的能力,安全性高,能够提供体重降低的获益,低血糖事件发生少,药物进入报销范围,性价比高,使用简便,改善,细胞功能,患者依从性,延缓增加药物治疗的时间,减少心血管风险,/,血压,患者的正向反馈,患者的喜好,几乎不需要提供患者支持,新型糖尿病治疗药物不断涌现,肠促胰素类药物问世,动物胰岛素,磺脲类,双胍类,人胰岛素,噻唑烷二酮类,-,糖苷酶抑制剂,人胰岛素类似物,格列奈类,GLP-1,受体激动剂,DDP-4,抑制剂,2000,1960,GLP-1,被发现,发现,exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗,2,型糖尿病药物,定义促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠,-,胰岛轴,肠促胰素及肠胰岛轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*上市,2009,1987,2012,GLP-1,发现,25,周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了,80,多年,当前及未来上市的肠促胰素产品,(,中国,),诺和力,利拉鲁肽,NN,2009,2010,2011,2012,2013,2016,2015,2014,百泌达,艾塞那肽,BMS+AZ,GLP-1RA,DPP-4i,欧唐宁,利格列汀,Lilly+BI,尼欣那,阿格列汀,Takeda,谊生泰,上海华谊,利司那肽,Sanofi,Bydureon,BMS+AZ,利格列汀,+,二甲双胍,Lilly+BI,阿比鲁肽,GSK,杜拉鲁肽,Eli Liily,利格列汀,+,Empagliflozin,Lilly+BI,维格列汀,+,二甲双胍,Novartis,沙格列汀,+,二甲双胍,BMS+AZ,西格列汀,+,辛伐他汀,MSD,阿格列汀,+,二甲双胍,Takeda,阿格列汀,+,艾可拓,Takeda,捷诺维,西格列汀,MSD,安立泽,沙格列汀,BMS+AZ,佳维乐,维格列汀,Novartis,捷诺达,西格列汀,+,二甲双胍,MSD,展望肠促胰素治疗领域的未来,GLP-1,受体激动剂在指南中获得更多的肯定,人们对,GLP-1,类药物逐渐熟悉,各国际指南充分肯定肠促胰素在,T2DM,治疗中的地位,未来全球拥有极为丰富的,肠促胰素药物选择,关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗,FDA&EMA,最新声明,GLP-1RA,与,DPP-4i,都是,二甲双胍之后的治疗选择,DPP-4i,二肽激肽酶,-4,抑制剂,;GLP-1RA,GLP-1,受体激动剂,;SU,话磺脲类,;TZD,噻唑婉二酮类,SU,TZD,DPP-4i,GLP-1RA,基础胰岛素,疗效,(,HbA,1c,),高,高,中等,高,最高,低血糖风险,中度,低,低,低,高,体重作用,升高,升高,中性,降低,升高,主要不良反应,低血糖,水肿,心衰,骨折,较少,胃肠道反应,低血糖,Inzucchi SE et al.,Diabetologia,2012,;55:15771596,GLP-1,受体激动剂在降糖之外具有更多有益作用,胰岛素分泌,1,2,胰岛素生物合成,1,2,细胞葡萄糖敏感性,2,胰高糖素分泌,2,CV,心血管,GLP-1RA,GLP-1,受体激动剂,;T2DM,2,型糖尿病,1.Vilsbll T&Garber AJ.,Diabetes Obes Metab,2012;14(suppl 2):4149;2.Baggio LL&Drucker DJ,.Gastroenterology,2007;132:21312157,心血管功能,血糖管理,体重下降,延缓胃排空,1,2,饱腹感,1,2,食物摄入,1,2,动物模型的心肌功能和存活率,1,2,改善心血管危险因素的生物标志物,1,2,收缩压,1,2013 AACE,：进一步推荐,GLP-1 RA,作为仅次于二甲双胍的首要选择,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2013;19:327-36,热点话题：,GLP-1,受体激动剂都一样吗,？,GLP-1RA,间的差异会带来什么影响？,结构及研发原理存在差异,药代动力学的差异,效应机制的差异,抗体生成及注射部位反应不同,作用时间及注射方案的不同,降糖效应的不同,不同,GLP-RA,产品结构及研发原理的差异,Nat Rev Endocrinol.2012 Dec;8(12):728-42,更换氨基酸位置：艾塞那肽,/,利司那肽,锌等化学制剂：,Taspoglutide,2.4 h,1.54.5 h,23 min,24 h,13 h,与大分子结合：,阿必鲁肽,/,Dulaglutide,脂肪酸连：利拉鲁肽,微囊技术：艾塞那肽,-,LAR,16-,碳脂肪酸,DPP-4,GLP-1,艾塞那肽,利司那肽,基于结构的,GLP-1,受体激动剂分类,利拉鲁肽*,阿必鲁肽,艾塞那肽*,利司那肽,艾塞那肽,OW,Dulaglutide,Semaglutide,DPP-4,抑制剂,基于人,GLP-1,结构,基于,Eexendin-4,结构,结构差异决定其免疫原性不同：利拉鲁肽引起的抗体发生率更低,1.Liraglutide SPC;2.DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092100,；,2.,Christensen et al.IDrugs 2009;12:50313;3.Ratner et al.Diabet Med 2010;27:102432,抗体生成的患者 比例,(%),利拉鲁肽抗体并不影响其疗效,产生抗体患者倾向于发生更多注射部位反应,利拉鲁肽,1,艾塞那肽,2,利司那肽,3,利拉鲁肽,(GLP-1,类似物,):,与人,GLP-1,序列具有,97%,同源性,艾塞那肽,(,人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质,),与人,GLP-1,序列具有,53%,同源性,Lys,Lys,Lys,Lys,Lys,Lys,利司那肽,(,基于,Exendin-4,结构,):,与人,GLP-1,序列具有,50%,同源性,抗体产生对个体,HbA,1C,下降及耐受性的影响,抗体增加的患者比例,(%),利拉鲁肽,艾塞那肽,BID,艾塞那肽,OW,平均,HbA,1C,的改变,(%),无 低滴度 高滴度,基线,(%),8.5 8.5 8.3 8.2 8.1 8.2,n=38 n=76 n=75 n=57 n=35 n=14,n=148 n=147,低滴度抗体的形成对降低,HbA,1C,影响不大,产生高滴度抗体的个体,，,HbA,1C,患者改善效果略差,6%,患者产生,高滴度抗体,12%,患者产生,高滴度抗体,Liraglutide SPC,；,Exenatide SPC,；,Diabetes Care 2005,；,28,：,1092,利拉鲁肽*,阿必鲁肽,艾塞那肽,OW,艾塞那肽,利司那肽,Dulaglutide,Semaglutide,DPP-4,抑制剂,长效,GLP-1,受体激动剂,短效,GLP-1,受体激动剂,基于药代动力学的,GLP-1,受体激动剂分类,2,型糖尿病患者艾塞那肽,/,利司那肽单次给药的药代动力学,1.Calara et al.Clin Pharm Ther 2004;2.Kolterman et al.Am J Health Syst Pharm 2005;,3.Copley et al.Curr Drug Metab 2006;4.Linnebjerg et al.Br J Clin Pharmacol 2007;5.EMA Assessment report for Byetta 2010;,6.Distiller et al.ADA 2008;7.Liu et al.ADA 2008;8.Becker et al ADA 2010,0,60,120,180,240,300,360,420,480,540,600,0,50,100,150,200,250,300,350,艾塞那肽,10 g,皮下,(,腹部,)n=25,平均值,+,标准差,*,艾塞那肽校正了分布容积的生物利用度,利司那肽很可能未校正生物利用度,注射后时间,(,分钟,),血浆浓度,(pg/ml),艾塞那肽,10 g,皮下,(,大腿,)n=25,艾塞那肽,10 g,皮下,(,上臂,)n=25,利司那肽,20 g,皮下,n=20,利拉鲁肽的药代动力学,(,皮下给药，一天,1,次,),Diabetologia.,2002 Feb;45(2):195-202,;2.,Diabetes Care.,2002 Aug;25(8):1398-404,;,3.Jacobsen et al.Br J Clin Pharmacol 2009;4.Bjerre Knudsen et al.J Med Chem 2000,根据单独个体,30,个数据点的模型拟合,;,箭头代表给药,;,个体曲线,:3,次给药后达到“稳态”,;*,校正了分布容积的生物利用度,药代动力学延长的原因,自聚作用,(,从注射部位缓慢吸收,),与白蛋白结合,(,仅,1-2%,的利拉鲁肽以游离肽形式存在于循环中,),对,DPP-4,的酶解作用稳定,6,000,2,000,时间,(,天,),2,12,6,8,10,4,4,000,8,000,9,11,7,3,1,5,13,0,5 g/kg,血浆利拉鲁肽,(pM),药代动力学情况,给药,：,0.6-1.8 mg,一天,1,次,C,max,4,500 pM,(,单次给药,),T,max,=9-12,小时,Vz/F*=11-17,升,T,=,11-13,小时,非单一器官清除,利拉鲁肽不经尿液或粪便排泄；在体内完全降解,2,型糖尿病患者艾塞那肽一周,1,次皮下给药的药代动力学,0.8 mg QW(n=16),2.0 mg QW(n=15),10,g,BID(n=45),(,单次给药,),Drucker et al.The Lancet 2008;,Clin Pharmacokinet.,2011 Jan;50(1):65-74,几何平均值,第,25-75,百分位数范围,*,校正了分布容积的生物利用度,药代动力学情况,给药,：,2 mg,一周,1,次,C,max(0-48h),50 pg/ml,(,单次给药,),T,max(0-48h),=2.1-5.1 hrs,(,单次给药,),Vz/F*=28,升,T,24,小时,肾小球滤过,在肾小管重吸收和以蛋白水解的方式降解,治疗期,(,一周,1,次给药,),随访期,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,12,小时,3,6,9,12,15,18,21,24,27,0,1,时间,(,周,),血浆艾塞那肽,(pg/mL),分类,药物,半衰期,达峰时间,短效,24,小时,艾塞那肽,BID,1,2.4,小时,2,小时,利司那肽,2,2.74.3,小时,1.252.25,小时,长效,24,小时,利拉鲁肽,3,13,小时,812,小时,Dulaglutide,4,90,小时,2448,小时,阿必鲁肽,5,6,67,天,35,天,艾塞那肽,OW,7,714,天,67,周,不同,GLP-1 RA,药代动力学的差异,作 用 时 间 不 断 增 加,BID,一天,2,次；,OW,一周,1,次,1.Byetta,Summary of Product Characteristics,July 2012,2.Christensen,et al.,IDrugs,2009;12:50313,3.Victoza,Summary of Product Characteristics,November 2012,4.Barrington,et al.,Diabetes Obes Metab,2011;13:4348,5.Bush,et al.,Diabetes Obes Metab,2009;11:498505,6.Matthews,et al.,J Clin Endo Metab,2008;93:481017,7.Fineman,et al.,Clin Pharmacokinet,2011;50:6574,GLP-1RA,根据药代动力学特点分为短效和持续作用两种,Knop F.Oral presentation.2012 ADA,GLP-1RA,血药浓度,GLP-1RA,血药浓度,利拉鲁肽,Bydureon,阿必鲁肽,艾塞那肽,利司那肽,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间,(,天,),持续作用,短效,药代动力学的差异决定药物作用时间及注射时间的不同,利拉鲁肽有效作用长达,24,小时,注射时间范围,：,*07:0009:00,*17:0019:00,Diabetes,Care.,2009,Oct;32(10):1880-6,箭头显示注射时间,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,140,120,100,80,60,40,20,0,一次给药后时间,(h),利拉鲁肽浓度,(nmol/L),艾塞那肽浓度,(pmol/L),0,2,4,6,8,10,*,*,12,14,16,18,20,22,24,一天内任意时间注射,早、晚饭前,1,小时注射,利拉鲁肽,1.8 mg OD,艾塞那肽,10 g BID,不同,GLP-1 RA,延缓胃排空作用的差异,Nauck MA,et al.Diabetes.2011;60(5):1561-5.,持续,的,GLP-1,刺激,可能导致,胃排空,减慢的,快速耐受,GLP-17-36,氨基酸,安慰剂,GLP-1pmol/l,pmol/l,胃容量,ml,ml,P,0.0001,P,0.0001,流食,流食,流食,流食,LEAD-6,研究：利拉鲁肽恶心发生率明显低于艾塞那肽,利拉鲁肽较,艾塞那肽恶心持续时间更短,图中数据是指暴露治疗的患者数量,(%)(,安全性人群,);,第,26,周全人群变化值的估计治疗间差异*,p,0.0001,*p0.0001,时间,(,周,),受试者发生恶心的比例,(,),艾塞那肽,10ug BID,利拉鲁肽,1.8mg OD,1.Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6),。,长短效,GLP-1RA,的效应机制略有差异,Nat Rev Endocrinol.2012 Dec;8(12):728-42,天然,GLP-1,食欲,恶心,胃动力,胃排空,胰岛素,胰高糖素,小肠,L,细胞,(,肠粘膜,),食欲,恶心,胃动力,胰高糖素,短效,GLP-1,胰岛素,注射器,或笔,肠道血糖吸收,经幽门流动,长效,GLP-1,食欲,恶心,胰高糖素,胰岛素,注射器,或笔,直接作用,间接作用,目前已完成的,GLP-1RA,间“头对头”比较的研究,(,疗效与安全性,),DURATION-1,艾塞那肽,QW vs.,艾塞那肽,BID,Drucker et al.Lancet 2008,长效,vs,短效,短效,vs,短效,DURATION-5,艾塞那肽,QW vs.,艾塞那肽,BID,Blevins et al.J Clin Endocrin Metab 2011,LEAD-6,利拉鲁肽,vs.,艾塞那肽,BID,Buse et al.Lancet 2009,Kapitza et al.,利司那肽,vs.,利拉鲁肽,Kapitza et al.IDF 2011,AWARD-1,Dulaglutide vs Byetta,EASD 2013,Rosenstock,et al.,阿必鲁肽,vs.,艾塞那肽,BID,Rosenstock et al.Diabetes Care 2009,GetGoal-X,利司那肽,vs.,艾塞那肽,BID,Rosenstock et al.ADA 2011,长效,vs,长效,HARMONY-7,阿必鲁肽,vs.,利拉鲁肽,Pratley et al.ADA 2012,DURATION-6,艾塞那肽,QW vs.,利拉鲁肽,Buse et al.EASD 2011,一项为期,4,周的,2,期重复给药研究,对比利拉鲁肽和利司西拉肽,:,试验设计,Kapitza et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 15:642649,2013.,筛选标准,:,2,型糖尿病,HbA,1c,6.59.0%,二甲双胍,(1.5,克,/,天,),10 g,0.6 mg,1.2 mg,20 g,利司那肽,OD(n=77),短效基于,Exendin-4,的,小分子,GLP-1RA,1.8 mg,利拉鲁肽,(n=71),长效基于,GLP-1,的,小分子,GLP-1RA,主要终点,试验结束,天,-14,-3,-1,1,14,28,352,筛选期,入选期,2,周 调整剂量期,2,周 维持剂量期,观察期,筛选期,4,周治疗期,利拉鲁肽,VS,利司那肽,24,小时血糖水平的改善,*,末次给药,24,小时后利拉鲁肽组,FBG,下降更明显,(-0.34 vs.-1.30 mmol/L),血糖,(mmol/L),试验用药后的时间,(,小时,),15,14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,0,0.5,1.5,2.5,3.5,4.5,6.5,8.5,10.5,12.5,14.5,24,*p,0.0001,利司那肽,(,基线,),利司那肽,(28,天,),利拉鲁肽,(,基线,),利拉鲁肽,(28,天,),Kapitza et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 15:642649,2013.,利拉鲁肽,VS,利司那肽 试验,28,天临床效应比较,利拉鲁肽,1.8,mg QD(n=68),利司那肽,20 g,QD(n=75),自基线的平均改变,HbA,1C,FPG,体重,(%)(mmol/L)(kg),基线,7.2 7.41 8.54 8.69 91.2 92.9,患者的比例,(%),Kapitza et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 15:642649,2013.,*,*,#,*P0.01,#,P0.0001,T2DM(,二甲双胍和,/,或磺脲类治疗失效,),长效,基于,GLP-1,的,短效,基于,Exendin-4,vs.,利拉鲁肽,vs.,利司那肽,长短效,GLP-1RA,临床效应比较：,(,DURATION-1 20,周,),艾塞那肽,2 mg OW(n=148),艾塞那肽,10 g,BID(n=145),自基线的平均改变,HbA,1C,FPG,2h-PPG,*,体重,(%)(mmol/L)(mmol/L)(kg),基线,8.3 8.3 9.9 9.2 14 14 102 102,n=27 n=25,*,*,*,*,14,周时对部分患者进行标准餐试验,患者的比例,(%),*,*,*,T2DM(,未用药、单药和联合用药失效,),长效,基于,Exendin-4,短效,基于,Exendin-4,vs.,艾塞那肽,OW vs.,艾塞那肽,BID,Lancet.,2008 Oct 4;372(9645):1240-50,长短效,GLP-1RA,临床效应比较：,(,DURATION-5 24,周,),艾塞那肽,2 mg OW(n=148),艾塞那肽,10 g,BID(n=145),自基线的平均改变,HbA,1C,FPG,体重,(%)(mmol/L)(kg),基线,8.5 8.4 9.6 9.3 97 94,*,*,患者的比例,(%),*,*,Blevins et al.,J Clin Endocrinol Metab.,2011 May;96(5):1301-10,T2DM(,未用药、单药和联合用药失效,),长效,基于,Exendin-4,短效,基于,Exendin-4,vs.,艾塞那肽,OW vs.,艾塞那肽,BID,长短效,GLP-1RA,临床效应比较：,(LEA,D-6 26,周,),利拉鲁肽,1.8,mg QD(n=233),艾塞那肽,10 g,BID(n=231),自基线的平均改变,HbA,1C,FPG,体重,(%)(mmol/L)(kg),基线,8.2 8.1 9.8 9.5 93 93,*,*,患者的比例,(%),T2DM(,二甲双胍和,/,或磺脲类治疗失效,),长效,基于,GLP-1,短效,基于,Exendin-4,vs.,利拉鲁肽,vs.,艾塞那肽,BID,利拉鲁肽的轻度低血糖发生更少,(1.9 vs.2.6,次事件,/,患者,/,年,P=,0.01),艾塞那肽,BID(vs.,利拉鲁肽,),降低早餐后和晚餐后,PPG,更显著,:1.33 mM,和,1.01 mM,Buse,et al.Lancet,2009;374(9683):3947(LEAD-6);,LEAD-6,：,艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后,HbA,1c,进一步改善,均值,(2,标准误,),其中所用,026,周数据仅包括参加,LEAD-6,扩展研究的患者数据,1.Buse,et al.Lancet,2009;374(9683):3947(LEAD-6);,2.Buse,et al.Diabetes Care,2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),利拉鲁肽,艾塞那肽,0,HbA,1c,目标值,7.21%,6.9%,p,0.0001,治疗时间,(,周,),HbA,1c,的变化,(%),艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗,(,第,26,周,),利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽,LEAD-6,：,艾塞那肽转换为利拉鲁肽后体重继续下降,1.Buse,et al.Lancet,2009;374(9683):3947(LEAD-6);,2.Buse,et al.Diabetes Care,2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),均值,(2,标准误,),其中所用,026,周数据仅包括参加,LEAD-6,扩展研究的患者数据,0,时间,(,周,),体重,(kg),艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗,(,第,26,周,),利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,长效与短效,GLP-1RA,比较小结,降糖效应,短效,GLP-1,受体激动剂,长效,GLP-1,受体激动剂,代表化合物,艾塞那肽，利司那肽,阿必鲁肽，,Dulaglutide,，艾塞那肽,-LAR,，利拉鲁肽,半衰期,2-5h,12h-,几天,FBG,中度降低,强效降低,PPG,强效降低,中度降低,空腹胰岛素分泌,中度促进,强效促进,餐后胰岛素分泌,减少,中度促进,胰高糖素分泌,减少,减少,Juris J.Meier,，,Nat Rev Endocrinol,.,2012 Dec;8(12):728-42;,长效与短效,GLP-1RA,比较小结,减重效应,短效,GLP-1,受体激动剂,长效,GLP-1,受体激动剂,循环中,GLP-1,受体激动剂水平,高，一过性,低，持续性,延缓胃排空,强效,中度到无,体重影响,中度降低,中度到强效降低,Physiology(Bethesda).,2014 Mar;29(2):108-21,长效与短效,GLP-1RA,比较小结,其他效应,Juris J.Meier,，,Nat Rev Endocrinol,.,2012 Dec;8(12):728-42,短效,GLP-1,受体激动剂,长效,GLP-1,受体激动剂,血压,降低,降低,心率,无影响或轻微增加,(02bpm),中度增加,(25bpm),恶心,2050%,缓慢减弱,(,数周到数月,),2040%,快速减弱,(48,周,),展望肠促胰素治疗领域的未来,GLP-1,受体激动剂在指南中获得更多的肯定,人们对,GLP-1,类药物逐渐熟悉,各国际指南充分肯定肠促胰素在,T2DM,治疗中的地位,未来全球拥有极为丰富的,肠促胰素药物选择,关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗,FDA&EMA,最新声明,药物,机制,批准时间,FDA,EMA,艾塞那肽,GLP-1,受体激动剂,2005.4.28,2006.11.20,西格列汀,DPP-4,抑制剂,2006.,10.16,2007.3.21,维格列汀,DPP-4,抑制剂,FDA,尚未批准,2007.9.26,沙格列汀,DPP-4,抑制剂,2009.7.31,2009.10.1,利拉鲁肽,GLP-1,受体激动剂,2010.1.25,2009.6.30,利格列汀,DPP-4,抑制剂,2011.5.2,2011.8.24,艾塞那肽缓释剂,GLP-1,受体激动剂,2012.1.27,2011.6.17,阿格列汀,DPP-4,抑制剂,2013.1.25,2013.9.19,利司那肽,GLP-1,受体激动剂,FDA,尚未批准,2013.2.1,迄今，已批准上市的肠促胰素类药物,N Engl J Med 2014;370:794-7.DOI:10.1056/NEJMp1314078,“安全性”是新上市药物需要,重点关注的问题,Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs,FDA and EMA Assessment,Egan AG,et al.N Engl J Med.2014;370(9):794-7.,FDA,和,EMA,对肠促胰素的毒理学数据、临床试验数据以及流行病学数据进行重新分析，对其安全性进行评价,评估肠促胰素治疗的胰腺安全性,FDA/EMA,最新评估报告,NJEM.370(9):794-797,2014,毒理学研究,未发现存在因果关系,FDA,评估了在健康动物中进行的超过,250,个,的毒理学研究，未发现胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌,FDA,评估了,3,项已完成的在糖尿病动物中进行的独立性研究，未发现与治疗相关的胰腺不良反应,FDA,评估了艾塞那肽在非糖尿病和糖尿病动物模型中进行的试验，未发现药物相关胰腺损伤,FDA,和,EMA,评估的结果：,基于以下的证据不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论,临床试验数据,未发现存在因果关系,FDA,评估了,200,多个研究,，,EMA,对欧洲市场的所有肠促胰素临床试验进行分析，不能确定其因果关系,SAVOR,及,EXAMINE,研究,未发现肠促胰素与胰腺炎,/,胰腺肿瘤存在因果关系,观察性研究,未得出一致性结果,可能与方法学缺陷有关，包括统计效能不足及混杂因素控制不充分有关,NJEM.370(9):794-797,2014,FDA,和,EMA,均认为,:,关于肠促胰素类药物与胰腺炎及胰腺癌因果关系，近期文献和媒体的报告与目前的数据并不一致。,FDA,和,EMA,未达成关于其因果关系的最终结论。虽然审查的全部数据令人放心，但是仍需要进一步的研究加以证实,FDA,和,EMA,认为目前的数据已在药品信息和药品说明书中得到充分反映。,结论,NJEM.370(9):794-797,2014,GLP-1,受体激动剂降糖,及降糖,外,的获益,使其,拥有广阔,的应用前景,2013,年,AACE,指南推荐,GLP-1,受体激动剂作为仅次于二甲双胍的首要选择,GLP-1,受体激动剂,结构的差异决定其免疫原性的,不同,“基于,人,GLP-1,结构”的,GLP-1,受体激动剂,引起的抗体发生率更低，注射部位的反应更少,GLP-1,受体激动剂基于药代动力学的差异可分为长效和短效，其效应机制及疗效、安全性同样存在差异,短效：餐后血糖控制略优；长效：空腹血糖及总体控糖效果略优,长效：胃肠道反应发生略少，且能快速适应获得缓解,长效的注射时间与进餐时间无关，更为灵活,两者对体重及血压的改善效果无显著差异,FDA/EMA,最新,评估报告：不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论,总结,