胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识.ppt

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WP.,Am J Med.,1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,血清胆固醇,(,mg/dl),总胆固醇水平减少,1%,冠心病危险性减少,2%,血清胆固醇,(,mg/dl),Framingham,研究,(,n=5209),多重危险因素干预试验,(,MRFIT)(n=361,662),每,1000,人中冠心病发病数,204,205-234,235-264,265-294,295,总胆固醇水平升高,1%,冠心病危险性增加,2%,10,年冠心病死亡率,(,死亡数,/1000),150,200,250,300,50,40,30,20,10,2009,年他汀荟萃分析明确降,LDL-C,在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther.2009;31:236-244,LDL-C,每降低,1.0 mmol/L,主要血管事件风险降低,20%,主要冠脉事件风险降低,23%,2010 CTT:Effects on major vascular events per 10 mmol/L reduction in LDL cholesterol,by baseline LDL cholesterol concentration on the less intensive or control regimen,In these trials of more vs.less statin,the RR per,10 mmol/L,further reduction in LDL-C did not depend on the baseline LDL-C concentration,with significant reductions of,23%,(99%CI 636;p=00005)in participants who had LDL cholesterol of,2025,mmol,/L,reduced further,and of,29%,(99%CI 248;p=0007)in those who had LDL cholesterol lower than,20,mmol,/L,(mean 171,mmol,/L)reduced further.,The Lancet.Published,Online,November 9,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5,中国第二次血脂治疗现状调研结果,中国大部分高危,/,极高危患者未能达标,（采用,2004,年,ATP,的危险分层）,N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL 70mg/dl,LDL 100mg/dl,LDL 130mg/dl,LDL 18mg/dL,的,%,LDL-C,达标率低的原因,重视程度不足，未积极合理的应用他汀,患者不能耐受他汀治疗,患者不能耐受较大剂量他汀治疗,应用较大剂量他汀后,LDL-C,仍不能达标,10,20,40,80,LDL-C,降幅,(%),mg,他汀,-10,-20,-30,+10 mg,-6%,+20 mg,-6%,+40 mg,-6%,-40,-50,他汀类的“,6,规则”,Leitersdorf E.Eur.Heart J.2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-,C,降幅,%,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高,(,患者,%),4 x,他汀剂量加倍的风险,/,获益比,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字,（,mg/,天,）,反映了典型的西式饮食,*,和肝外组织,引自Champe PC,Harvey RA.In:,Biochemistry,.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH.In:Devlin TM,ed.,Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations,.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777；Rader DJ,Hobbs HH.In:Kasper DL,et al,eds.,Harrisons Principles of Internal Medicine.,16th ed.New York:McGraw-Hill,2005:22862298；Shepherd J.,Eur Heart J Suppl.,2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H.,Expert Opin Investig Drugs.,2002;11:15871604；Hopfer U.In:Devlin TM,ed.,Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.,5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821115.,他汀类抑制合成,肝外组织,饮食胆固醇,肝脏合成,*,排泄,1000 mg/,天,300,mg/,天,700,mg/,天,小肠,吸收,胆内胆固醇,1000,mg/,天,占,2/3,占,1/3,依折麦布抑制吸收,肠道吸收的胆固醇有：,饮食,摄入的,(1/3),，,由肝脏分泌经,胆汁,排入肠道的,(2/3),12,Atheroma,Blood,Liver,Intestine,LDL,及其他血浆脂蛋白与肝脏和肠道的胆固醇池之间的相互联系,Cholesterol,Pool(Micelles),33%Dietary chol,NPC1L1,Bile,Acids,Free,Chol,Fecalsterols,Chol,Acetyl CoA,Remnant,receptors,Hepatic,Apo B,100,Intestinal Apo B,48,Adapted from Goldstein JL,Brown MS.,Science,.2001;292:13101312;Shepherd J.,Eur Heart J Suppl,.2001;3(suppl E):E2E5;,Dietschy JM,et al.,J Lipid Res,.1993;34:16371659;,Alrefai WA,Gill RK.,Pharm Res.,2007;24(10):18031823;Huff MW,et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,.2002;22:18841891;Cohen DE,Armstrong EJ.In:,Principles of Pharmacology:The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy.,2nd ed.Philadelphia,PA:Lippincott,Williams,Wilson MD,Rudel LL.,J Lipid Res.,1994;35:943955;Hui DY,Howles PN.,Semin Cell Dev Biol,.2005;16:183192;Goldstein JL,Brown MS.,J Biol Chem,.1974;249(16):51535162;,Kesaniemi YA,et al.,J Clin Invest,.1983;71:950959;Brown MD,et al.,J Lipid Res.,2004;45:11551161;Brown MS,Goldstein JL.,Proc Natl Acad Sci USA,.1974;71(3):788792;Rudling MJ,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,.1990;87:34693473;National Cholesterol Education Program.,Circulation,.2002;106:31433421;National Cholesterol Education Program.,Circulation,.2002;106:31433421.,LDLR,67%,Biliarychol,Cholesterol,Pool,CMR,CM,VLDL,lDL,LDL,Peripheral Tissues,胆固醇的生物合成与肠道吸收,-,代偿平衡,抑制胆固醇吸收,LDL-C,20,%,合成,吸收,(,依折麦布,),增加胆固醇合成,抑制胆固醇合成,(,他汀,),合成,吸收,LDL-C,20,-60,%,增加胆固醇吸收,-54%*,p 0.001,Ezetimibe,Placebo,Cholesterol Intestinal Absorption(%),依折麦布对肠道胆固醇吸收,及胆固醇合成的影响,49.8%,22.7%,+89%*,p 0.001,Cholesterol Synthesis(mg/,L,),931,1763,-22.3%*,p 0.001,Change in LDL-C(%),+1,9%,-20.4%,*vs placebo,Sudhop et al.Circulation 2002;106:1943-8,男性，,18,例，,LDL-C 130,-,180 mg/l,阿托伐他汀降低胆固醇合成并增加胆固醇吸收,%Change,At,v,20mg,At,v,80mg,-69%,-76%,+48%,+71%,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,胆固醇合成,(,7-,烯胆甾醇,),胆固醇吸收,(,菜油甾醇,),7-,烯胆甾醇,/,菜油甾醇,-79%-86%,Lamon Fava et al J Lipid Res 2007;48:1746-53,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（,NPC1L1,）,依折麦布可使肠内胆固醇吸收减少,54%,导致,:,减少肠内胆固醇向肝脏输送,减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除,不影响胆酸、,TG,和脂溶性维生素的吸收,照片提供者,Harry R.Davis,PhD,.,同位素标记的依折麦布,局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布：独特作用机制,依折麦布的主要药物代谢与临床药理特性,快速吸收；肠内与葡萄糖醛酸广泛结合；主要通过粪便排泄（,90%,）,葡萄糖醛酸代谢物占据总血药浓度的,88%,肠肝循环，反复将药物带回至作用位点，进入体循环量较少,较长的半衰期（,22,小时）允许一日一次给药，上午或下午均可,未见有临床意义的年龄、性别或食物影响,无,CYP 450,药物相互作用,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,单药治疗,依折麦布强效安全,本研究共入选,892,例原发性高胆固醇血症患者，其中男性,434,例，女性,458,例，年龄,18-85,岁。,其基线,LDL-C,水平为,130-250 mg/dL,，甘油三酯,350 mg/dL,。,受试者按照,3:1,比例随机分组，分别接受依折麦布（,10 mg/d,）与安慰剂治疗，共观察,12,周。,LDL Cholesterol,HDL Cholesterol,Triglycerides,+0.4,-16.9*,+5.7,-5.7*,+1.3*,-1.6,Placebo(n=226),Ezetimibe 10mg(n=666),Mean%Change From Baseline,TABLE 3 Number(%)of Patients Reporting the Most,Common*Treatment-emergent Adverse Events,Adverse Event,Placebo,(n=226),Ezetimibe,(n=666),Upper respiratory infection,Headache,Back pain,Musculoskeletal pain,Arthralgia,25(11%)57(9%),18(8%),53(8%),11(5%)33(5%),9(4%)31(5%),12(5%)28(4%),*Incidence,4%.,Dujovne CA,et al.Am J Cardiol 2002;90:10921097,依折麦布单药治疗的作用,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物,除显著降低,LDL-C,和总胆固醇外，此药还对,HDL-C,、甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。,依折麦布具有良好的安全性和耐受性，为其广泛临床应用提供了重要保障。,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,Pearson TA,et al.Mayo Clin Proc,2005,80:587595.,联合治疗,(,依折麦布,+,他汀,)(n=2020),他汀,+,安慰剂,(n=1010),0,天,6,周,2:1,随机化,(N=3030),稳定剂量的他汀,Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness(EASE)Trial,随机,、安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗高胆固醇血症（根据,NCEP ATP III,危险分层）的临床研究,EASE STUDY,LDL-C:,总体变化及按照,NCEP,冠心病危险分层的变化,LS=least squares,p0.001 for all between-treatment differences,Pearson TA,et al.Mayo Clin Proc,2005,80:587595.,从基线的,LDL-C,变化,0,5,10,15,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,他汀安慰剂,依折麦布他汀,所有病人,冠心病和,冠心病等危症,无冠心病,但有,2,危险因素,无冠心病,但有,2,危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),EASE STUDY,帮助更多患者达标,根据,NCEP ATP III,危险分层的达标,病人达标,所有,病人,冠心病或,冠心病等危症,*,患者在基线时未达标,各治疗组之间的差异具统计学意义，,p0.001,Pearson TA,et al.Mayo Clin Proc,2005,80:587595.,他汀安慰剂,依折麦布 他汀,100,40,80,0,60,20,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),非,CHD,但有,2,危险因素,非,CHD,但有,2,危险因素,EASE STUDY,其它生化参数的变化,*,除,CRP,外，表示中位百分比变化,*,与,辛伐他汀,1080mg,相比，,p0.001,从基线到,12,周的平均,*,变化,%,20,40,60,0,29%,42%*,9%,33%*,载脂蛋白,B,CRP,34%,49%*,非,HDL-C,依折麦布,/,辛伐他汀,10/1010/80 mg,汇总剂量,辛伐他汀,1080 mg,汇总剂量,(n=340),(n=328),(n=353),(n=345),(n=209),(n=204),依折麦布联合辛伐他汀长期应用安全性好,观察了依折麦布,(,10 mg/d,),与辛伐他汀,(,80 mg/d),联合应用的安全性与有效性。,共纳入,433,例原发性高胆固醇血症患者，在辛伐他汀治疗基础上按照,4:1,比例随机分配至依折麦布治疗组（,355,例）或安慰剂组（,78,例），随访,54,周。,依折麦布组患者,LDL-C,降低,24%,，,安慰剂组升高,3%(P0.001),。,Masana L et al.Clin.,Ther,2005,27:174184.,依折麦布单用及与他汀类合用具有良好的安全性,安慰剂,依折麦布,10 mg,他汀类依折麦布,+,他汀类,n=259n=262n=936n=925,总不良事件,64,68,65,64,消化道不良事件,18,21,18,17,肝功能,(,3x,正常值上限,),#,肝功能,异常,总发生,率,0,0,0.4,%,1.3,ALT,基线正常者异常率,0,0,0.3,0.4,AST 0,0,0.3,0.5,-GT1,3,3,3.6,CPK(,10 x ULN)0,0,%,0.05,无症状继续服药或停药后可逆,Davidson,JACC 2002;40:2125,；,Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15,；,Melani,EHJ 2003;24:717-728,；,Kerzner,AJC 2003;91:418-424,依折麦布与他汀联合应用,与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低总胆固醇与,LDL-C,水平；,接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的疗效；,联合应用二类药物可对甘油三酯、,HDL-C,、,apo-B,、,C,反应蛋白发挥有益影响；,联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,（混合性血脂异常患者）,依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平,Farnier M,et al.Eur Heart J,2005,26:897-905,采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计，,共入选,625,例混合性血脂异常且无冠心病史的患者，,将其按照,1:3:3:3,的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布,(10 mg/d),组、非诺贝特,(160 mg/d),组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组，,治疗期限为,12,周。,依折麦布与贝特类药物联合应用,对于混合性血脂异常，他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低,LDL-C,严重高甘油三酯血症的患者，则应将降低甘油三酯水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物,联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低甘油三酯与,LDL-C,水平，而不增加不良反应危险性,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,ENHANCE,研究,辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症,新英格兰医学杂志,(NEJM)2008;358;1431-1443,研究假设,依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善,IMT,方面,较辛伐他汀单用更有效,Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43,ENHANCE,研究设计,363,例患者,辛伐他汀,80 mg,+,安慰剂,随,机,0,24,月,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,FH:,LDL-C 210 mg/dL,筛选,/,贝特类洗脱期,安慰剂导入,/,药物洗脱期,周,-6,-10 to-7,357,例患者,辛伐他汀,80 mg,+,依折麦布,10 mg,IMT,评估,1180 pts,两组患者血脂参数的变化,自基线变化率,Simvastatin 80,EZE/simva 10/80,P value,Total Cholesterol,-31.90.8,-45.30.8,0.01,LDL-cholesterol,-39.10.9,-55.60.9,0.01,Triglycerides(median),-23.2,-29.8,0.01,HDL-cholesterol,7.80.9,10.21.0,0.05,Apo B,-33.10.9,-46.70.9,0.01,Apo A1,6.90.8,6.30.8,0.56,Baseline,24 months,(,mg/L),(mg/L),Simva,1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4),Eze-Simva,1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9),ENHANCE:,对,hs-CRP,的疗效,Simva,Eze-Simva,Median percent change from Baseline,p 40,岁,SBP130,LDL100,常规治疗目标,LDL-C 100;SBP 130,non-HDL-C 130,N=247,强化治疗目标,LDL-C 70;SBP 115,non-HDL-C 100,N=252,(,依折麦布,69,，无依折麦布,154),治疗前、治疗后,18,个月、,3,年,监测颈动脉和心脏超声参数,主要终点：治疗前后,CIMT,的变化,SANDS:IMT,的变化,意向治疗,(ITT),分析,(N=499),：,36,个月时，强化治疗组的,IMT,显著降低，与标准治疗组相比，进展得更缓慢,（,P,.001,）,敏感性分析,(N=129),：,参与者在干预治疗最后,12,个月期间维持,LDL-C 1.8 mmol/L,，与标准治疗组相比，,IMT,下降得更多。,(,P,.001),mm,强化治疗显著减小,cIMT,SANDS,研究,0.039,-0.025,-0.012,-0.045,-0.04,-0.035,-0.03,-0.025,-0.02,-0.015,-0.01,-0.005,0,标准治疗,E,强化治疗,E,强化治疗,CIMT,变化,(mm),*,*,*P0.001,与标准治疗相比,Fleg JL et al.,J Am Coll Cardiol,2008;available at:content.onlinejacc.org.,SANDS,和替代终点,相比标准治疗亚组，两个强化治疗亚组在,36,个月时的,LDL-C/,非,HDL-C,显著降低：,脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类,+,依折麦布）,依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对,cIMT,的有益疗效实质上是一样的，因为,LDL-C,和非,HDL-C,变化相似。,Fleg JL,et al.,J Am Coll Cardiol,.2008;52:1-8.,SEAS,研究,辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄,新英格兰医学杂志,(NEJM)2008,研究设计,随机,双盲,安慰剂对照,多中心,4,周安慰剂,/,饮食导入期,辛伐他汀,40 mg,+,依折麦布,10 mg,或安慰剂,中位疗程,:,4.5,年,(,至少随访,4,年,),主要终点,主要心血管事件,:,心血管死亡,主动脉瓣置换术,(AVR),主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,次要复合终点,主动脉瓣事件,主动脉瓣置换术,主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,心血管死亡,缺血性心血管事件,心血管死亡,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,治疗随访期间,LDL-,胆固醇的变化,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,100,125,150,均值,(mg/dL),标准差,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,主要终点,意向治疗人群,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,10,20,30,40,50,至少出现,1,次事件的,患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No.at Risk,比值比,:,0.96,p=0.591,906,817,713,618,53,884,791,696,586,56,次要终点,:,缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No.at risk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现,1,次事件的,患者百分比,意向治疗人群,研究年数,比值比,:0.78,p=0.024,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,SEAS,研究结论,辛伐他汀,/,依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少研究设置的首要复合终点事件发生率。,这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。,SALTIRE,与,ASTRONOMER,均显示应用他汀不能延缓,AS,病情发展,AS,病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程,现有研究所提供的信息,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独或与他汀联合应用可显著降低总胆固醇与,LDL-C,水平,依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性,在有效降胆固醇的同时，依折麦布可能有助于降低心血管事件危险性，但现有证据仍不够充分,为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化临床试验,SHARP,研究,研究全称：,SHARP：,心脏和肾脏保护研究,（,S,tudy of,H,eart,A,nd,R,enal,P,rotection）,研究药物：,依折麦布,10 mg/,天,+,辛伐他汀,20 mg/,天,vs.,安慰剂,研究人群：,预计纳入,9,000,例慢性肾脏疾病患者,主要终点：,降低,LDL-C,对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响,研究疗程：,随访,4,年,预期结果：,2010,年发表,SHARP,：入组标准,有慢性肾病病史,-,非透析治疗：肌酐升高见以下,2,种情况,男性：,1.7 mg/dL(150 mol/L),女性：,1.5 mg/dL(130 mol/L),-,透析治疗：血液透析或腹膜透析,年龄,40,岁,无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史,不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应症或禁忌症,SHARP,：降,LDL-C,的评价,中位随访,4.9,年,随机分组,（,9438,）,随机分组,（,886,）,依折麦布,/,辛伐他汀,（,4193),辛伐他汀,（,1054),安慰剂,（,4191,）,未再次随机分组,（,168,）,依折麦布,/,辛伐他汀,（,4650),安慰剂,（,4620,）,SHARP,：基线特征,特征,均值（,SD,）或,%,年龄,62,（,12,）,男性,63%,收缩期血压（,mmHg,）,139(22),舒张期血压（,mmHg,）,79(13),体重指数,27(6),吸烟者,13%,血管疾病,15%,糖尿病,23%,非透析患者,(n=6247),eGFR,（,ml/min/1.73m,2,）,27(13),蛋白尿,80%,SHARP,：基础文献和数据分析计划,辛伐他汀,20 mg,单药治疗,1,年的,LDL,降幅为,30 mg/dL,，而依折麦布,/,辛伐他汀,10/20 mg,为,43 mg/dL,证实了依折麦布联合辛伐他汀的安全性在主要结果解盲之前，数据分析的修订计划已作为附录发表,心肾保护研究（,SHARP,）：随机临床研究以评估,9,438,名慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆固醇的效果,SHARP,协作组,Am Heart J 2010;0:1-10.e10,SHARP,：研究中期的依从性和,LDL-C,降幅,依折麦布,/,辛伐他汀,安慰剂,依从性,66%,64%,非研究他汀类药物,5%,8%,任何降脂治疗,71%,8%,2/3,依从性,32 mg/dL,的,LDL-C,降幅，,2/3,的依从性，,等同于5,0,mg/dL,，,100%,的依从性,SHARP,：主要终点,关键终点,主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗 死，非出血性卒中，或任何血运重建术）,次要,终点,主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）,主要动脉粥样硬化事件的各个组份,主要肾脏,终点,终末期肾脏疾病（透析或移植）,0,1,2,3,4,5,随访年数,0,5,10,15,20,25,事件发生率（,%,）,风险比,0.83(0.74 0.94),Logrank 2P=0.0022,安慰剂,依折麦布,/,辛伐他汀,SHARP,：主要动脉粥样硬化事件,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,他汀,vs,对照组,(21,项试验,),他汀不同剂量比较,(5,项试验,),SHARP,32 mg/dL,0,20,40,10,30,SHARP,风险降低,17%,CTT:Effects on Major Atherosclerotic Events,动脉粥样硬化事件发生率的,降低比例（,98%,置信区间）,治疗组间的平均,LDL-C,差异（,mg/dL,）,SHARP,研究的提示意义,依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的安全性和耐受性,胆固醇理论再一次被验证：,LDL-C,的下降带来心血管事件风险的降低,进一步认识胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值，为血脂异常及动脉粥样硬化的防治提供了新证据,IMPROVE-IT,试验,研究全称：,进一步减少终点事件,Vytorin,疗效的国际性研究,（,IMP,roved,R,eduction of,O,utcomes,V,ytorin,E,fficacy,I,nternational,T,rial,）,研究药物：,依折麦布,10 mg/,天,+,辛伐他汀,40 mg/,天,vs.,辛伐他汀,40 mg/,天,研究人群：,大约,18,000,例,急性冠脉综合征患者,主要终点：,主要终点为,心血管死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次入院以及血运重建的复合终点,。,研究疗程：,至少随访,2,年,预期结果：,2012,年发表,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足,胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性,依折麦布与他汀类药物联合应用,依折麦布与贝特类药物联合应用,依折麦布单独用于降胆固醇治疗,依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响,临床应用建议,高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；,不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；,严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗；,以,TG,升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；,慢性肾脏疾病可联合应用依折麦布与中小剂量他汀改善心血管病预后；,单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防。,依折麦布临床应用专家共识建议,用法与用量,依折麦布的推荐用药剂量为,10 mg/d,；,可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效；,老年患者一般无需调整剂量；,根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用；,研究显示，与,10 mg/d,的剂量相比，服用依折麦布,5 mg/d,时即可发挥大部分降胆固醇疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择,5 mg/d,依折麦布单独或与他汀联合治疗。,不良反应与注意事项,依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。,禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。,由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。,谢 谢,！,