紫杉醇与泰索帝.ppt

2021/3/2,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,泰索帝新一代的紫杉类化疗药,-,泰索帝与紫杉醇的区别,赛诺菲,-,安万特,肿瘤部,2021/3/2,1,内容,活性物质来源及性状,结构特征,剂型,作用机理,药代动力学,体外活性,耐药性比较,临床适应症,预防性用药,毒副作用,2021/3/2,2,活性物质来源,紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮,无色或微黄色粘稠液体,泰索帝：取自欧洲紫杉针叶,黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂,泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性,2021/3/2,3,结构特征：泰索帝与紫杉醇,D,：烷氧基,P,：苯甲酰苯基,D,：羟基,P,：乙酰基,泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的,2,倍,相同点：,紫杉类特征结构,4,，,5,位：含,O,四环结构,不同点：,2021/3/2,4,剂型,紫杉醇：,30mg(5ml)/,瓶和,100mg(16.7ml),瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有,6mg,紫杉醇，,527mg,经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（,Cremophor EL,）和,49.7%USP,规格无水乙醇,泰索帝：,泰索帝,浓缩液：,80mg/2ml,（多西他赛溶于吐温,80,）,溶剂：,6ml,乙醇水溶液,(13%w/w),泰索帝,浓缩液：,20mg/0.5ml,（多西他赛溶于吐温,80,）,溶剂：,1.5ml,乙醇水溶液,(13%w/w),紫杉醇：,稳定性，水溶性差，由于使用,聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应,2021/3/2,5,泰索帝与紫杉醇的作用机理,20nm,微管水平上作用机制,微管蛋白,微 管,紫杉类,抑制解聚,促进聚合,紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚,2021/3/2,6,泰索帝的药代动力学,t 1/2,=4 min,t 1/2,=36 min,t 1/2,=11.1 hour,CL=21 l/h/m,2,Vss=113 l,峰浓度,:3.7,m,g/ml,AUC:4.6,m,g/ml.h,时间,(,小时,),浓度,(,g/ml),2021/3/2,7,泰索帝,紫杉醇,时间（分钟）,60,120,180,时间（分钟）,摄入,细胞,泰索帝,紫杉醇,流出,细胞,a,b,100,90,80,70,60,50,40,30,20,(pmol/10,6,cell),细胞内药物,(%),泰索帝与紫杉醇在,P388,小鼠白血病细胞株中药代动力学比较,泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的,3,倍,2021/3/2,8,细胞株,IC,50,a,(ng/ml)IC,50,(,紫杉醇,),体外细胞毒作用的比较,泰索帝紫杉醇,IC,50,(,泰索帝,),P388,小鼠白血病,b,351805.1,SV1Ras4,小鼠纤维肉瘤,b,353008.6,Calc 18,人乳腺癌,b,5306.0,HCT116,人结肠癌,b,791.3,T24,人膀胱癌,b,482.0,KB,人表皮样癌,b,8759.3,KB,人表皮样癌,c,15001800012.0,N417,人小细胞肺癌,c,150170011.3,a,使细胞存活率减少,50%,所需要的药物浓度,b,液体基质中培养,c,琼脂中移生培养,值比,泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的,1.312,倍,2021/3/2,9,耐药性比较,紫杉醇：,多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药,泰索帝：,对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性,2021/3/2,10,临床适应症,紫,杉,醇,适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢癌患者,适用于治疗,综合化疗失败的转移性乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌患者,泰,索,帝,适用于局部晚期或转移性乳腺癌,适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后,2021/3/2,11,泰索帝,FDA,及,EU,批准适应症,1995,年,FDA,批准泰索帝 单药用于,MBC,二线治疗,1999,年,FDA,批准泰索帝单药用于,NSCLC(,使用铂类后,),2000,年,FDA,批准泰索帝,/,阿霉素用于,MBC,一线治疗,2003,年,FDA,批准泰索帝,/,顺铂用于,NSCLC,一线治疗,2004,年,FDA,批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗,2004,年,FDA,和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结,阳性的可手术乳腺癌辅助化疗,2005,年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗,HER2,阳性的转移性乳腺癌,2006,年,FDA,批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期,胃癌的治疗,2006,年,FDA,批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈,部鳞状细胞癌的治疗,2021/3/2,12,预防性用药,紫杉醇：,采用地塞米松,20mg,口服，通常在用紫杉醇之前,12,及,6,小时给予，苯海拉明（或其同类药）,50mg,在紫杉醇之前,30,至,60,分钟静注，以及在注射紫杉醇之前,30,60,分钟给予静脉注射西米替丁（,300mg,）或雷尼替丁（,50mg,）,泰索帝：,3,周方案：,3,天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松,8mg(,口服,),，每日二次，连用三天,标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松,8mg(,口服,),，每日二次共服,5,次,每周方案：,在泰索帝用药前,12,小时给予首剂地塞米松,8mg,，然后每隔,12,小时给予一次，共,3,次,泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单,2021/3/2,13,血液学不良反应比较,紫杉醇：,剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大,24,小时的毒性比,3,小时大,中性粒细胞计数平均最低点第,11,天,第,15-21,天可恢复,泰索帝：,在没有常规接受,G-CSF,的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应,在泰索帝用药后平均,8,天，中性粒细胞计数降到最低点,(400/mm,3,),可逆的及非蓄积性的,很少并发感染及发热,对于中性粒细胞的下降，可以采取,G-CSF,预防性用药,2021/3/2,14,非血液学不良反应,紫杉醇,过敏反应,心血管毒性,神经毒性,关节痛,/,肌肉痛,胃肠道反应,脱发,指甲改变,皮肤病变,水肿,泰索帝,过敏反应,皮肤及皮下组织异常,体液潴留,胃肠道不适,神经系统异常,心脏异常,肝胆系统异常,脱发,眼部异常,过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应,体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应,2021/3/2,15,规格,/,贮藏,/,有效期,紫杉醇,泰索帝,规格,5ml:30mg,16.7ml:100mg,1.5ml:20mg,6ml:80mg,贮藏,15-30,2-25,有效期,24,月,20mg 24,月,80mg 36,月,产品,项目,2021/3/2,16,结论,泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物,与紫杉醇相比结构，剂型更合理,较紫杉醇更高效，更低毒,与紫杉醇无交叉耐药,与紫杉醇相比有更广的临床适应症,与紫杉醇相比使用更方便,2021/3/2,17,泰索帝与紫杉醇的临床差异,转移性或局部晚期乳腺癌的化疗,HER2,阳性晚期乳腺癌的化疗,早期乳腺癌的辅助化疗,2021/3/2,18,转移性或局部晚期乳腺癌的化疗,2021/3/2,19,比较泰索帝或紫杉醇治疗,MBC,的,III,期临床试验,随机,泰索帝,:100 mg/m,2,(1h)q 3w,紫杉醇,:175 mg/m,2,(3h)q 3w,国际多中心研究(,TAX 311),用药直至疾病进展,泰索帝用药前1天开始给予地塞米松,8,mg po bid x5 d,地塞米松 20,mg po 12&6h+,苯海拉明 50,mg iv+,西咪替丁 300,mg iv,无预防性应用,G-CSF,或抗生素,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,20,研究目的,（,TAX 311,）,主要研究终点,:,缓解率,毒性,(NCI CTC),次要研究终点,:,缓解期,到疾病进展时间,总生存,生活质量,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,21,入组标准,具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌,骨髓、肝、肾功能正常,无,2度的外周神经病变,既往未应用过紫杉类药物,既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,22,入组,标准,研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗,:,转移性或无法切除局部晚期疾病的,一线治疗,蒽环类,辅助或新辅助治疗,，12个月内出现疾病复发,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,23,患者和肿瘤特征,泰索帝 紫杉醇,n=225(%)n=224(%),中位年龄,(,范围,),y 56(22-93)54(28-82),分期,LABC 13(6)18(8),MBC 212(94)206(92),转移灶 内脏,172(76)169(75),软组织,132(59)127(57),转移器官,1 59(26)59(26),2 74(33)79(35),3 92(42)86(38),HR,阳性,126(56)112(50),P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,24,既往治疗,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,泰索帝 紫杉醇,n=225(%)n=224(%),既往内分泌治疗,134(60)117(52),既往化疗,225(100)224(100),新辅助,/,辅助治疗,93(41)106(47),晚期疾病治疗,78(35)71(32),早期/晚期疾病治疗 53(24)47(21)既往蒽环类治疗,221(98)220(98),2021/3/2,25,泰索帝 紫杉醇,n=225 n=224 p,值,可评价患者,ORR,37,.4%26.4%0.02,疾病稳定(,SD)43.3%43.8%,疾病进展(,PD)19.3%29.9%,客观缓解率,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,26,泰索帝 紫杉醇,n=225 n=224 p,值*,中位缓解期,(,月,),7.5,4.6 0.01,95%confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0,缓解期,意向治疗人群,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,*,Log-rank test,2021/3/2,27,泰索帝 紫杉醇,n=225 n=224 p,值*,事件数,174 198,中位,TTP(,月,),5.7,3.6 0.0001,95%confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2,到疾病进展时间,意向治疗人群,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,*,Log-rank test,2021/3/2,28,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,10,20,30,40,50,60,70,至疾病进展时间(月),疾病无进展比例,到疾病进展时间,意向治疗人群,P0.0001,Ravdin et al,ECCO 2003/Abst 670,检验值,紫杉醇,泰索帝,2021/3/2,29,泰索帝 紫杉醇,n=225 n=224 p,值*,事件数,194 202,中位,OS(,月,),15.4,12.7 0.03,95%confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8,总生存,意向治疗人群,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,*,Log-rank test,2021/3/2,30,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,20,40,60,80,100,生存时间(月,),生 存 率,检验值,紫杉醇,泰索帝,总生存,意向治疗人群,P=0.03,Ravdin et al,ECCO 2003/Abst 670,2021/3/2,31,血液学不良反应,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,32,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,非血液学不良反应,2021/3/2,33,总结,泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇,在可评价人群中达到明显统计学意义,(37.4%,vs,26.4%p=0.02),泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,34,总结,泰索帝治疗组的到疾病进展时间(,TTP),明显优于紫杉醇组,(5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001),泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组,(15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03),这个研究结果与其它,II,期和,III,期临床试验的结果相一致,P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670,2021/3/2,35,HER2,阳性晚期乳腺癌的治化疗,2021/3/2,36,泰索帝,+赫赛汀,“,对,HER 2+,的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是一线治疗方案的唯一选择,”,Extra J-M,et al.,EJC Suppl.Vol.1,No.5(September),2003(including slides),2021/3/2,37,HER 2+,的内脏转移的乳腺癌患者的治疗选择,*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗#作为紫杉烷类的后继治疗,3线,2线,赫赛汀单药治疗*,紫杉醇+赫赛汀,#,是否存在更好的选择？,有效率18%,有效率49%,2021/3/2,38,实验原理(1),已经证实赫赛汀,可以作为,HER2-,阳性转移性乳腺癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用,作为一线治疗方案，加用赫赛汀,与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期,(24.8 vs 17.9,个月),多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一,2021/3/2,39,实验原理(2),泰索帝,和赫赛汀,联合化疗已经证实具有,协同作用,，,而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生,附加效应,.,1,紫杉醇+曲妥单抗,SK-BR-3,BT-474,MDA-MB-361,MDA-MB-453,2.0,1.0,0.0,泰索帝+曲妥单抗,2.0,1.0,0.0,*,*,*,*,*p 0.0001,*p 0.001,*P 12,weeks,LVEF 50%,至少进行1次病变部位的二维检测,骨髓、肝、肾功能能耐受,既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗,既往未接受紫杉烷类药物或抗,HER,治疗,2021/3/2,43,患者特征(1),TH(n=92),泰索帝,(,n=94),年龄(中位数,范围,),53(32-80),55(24-79),HER2,结果(%),IHC 3+,和/或,FISH+,其他*,89(97),3(3),88(94),6(6),激素受体结果,(%),ER+,和/或,PgR+,38(41),53(56),ECOG(,中位数,范围,),0(0-4),0(0-2),*8,例患者,IHC 2+/FISH-;1,例患者,IHC 0/1+/FISH,未知,n(,单用多烯紫杉醇),2021/3/2,44,患者特征(2),TH(n=92),泰索帝,(,n=94),转移(中位数,范围,),肿块数目/人,累及部位/人,4(1-12),2(1-5),4(1-12),2(1-5),部位(%),肺,肝,骨,软组织,其他,40,49,34,48,60,43,54,38,50,59,既往治疗(%),化疗,蒽环类抗生素,激素治疗,放疗,71,64,44,64,68,55,47,66,2021/3/2,45,药物剂量,TH(n=92),泰索帝,(,n=94),注射赫赛汀,(,中位数,范围,),39(1-137),-,泰索帝,周期(中位数,范围,),总累及剂量,mg,(,中位数,范围,),6(1-12),1018(130-2856),6(1-14),1044(47-2280),完成6个月治疗的患者数,56,38,2021/3/2,46,有效率(,ITT),TH(n=92),泰索帝,(,n=94),P,值,总有效率,61,34,0.0002,完全缓解,7,2,部分缓解,54,32,稳定,27,44,疾病进展,12,15,无法评价,0,7,2021/3/2,47,亚组中有效率,0.1110100,多烯紫杉,醇更好,多烯紫杉醇+赫赛汀,更好,无区别,研究总体,可测量的疾病和,IHC 3+/FISH,阳性,既往未接受蒽环类抗生素治疗,既往接受过蒽环类抗生素治疗,年龄,=,50,岁,疾病无进展时间,=,24,月,12,个器官转移灶,2,个器官转移灶,内脏,(,肺或肝,),转移,无内脏,转移,ER,和/或,PgR,阳性,ER,和/或,PgR,阴性/未知,ECOG,活动能力,0,ECOG,活动能力,1,Forrest,法危险比 95%可信区间,2021/3/2,48,疾病再次进展时间,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,预期概率,0369121518212427303336,p=0.0001,月,5.7,10.6,意向治疗人群,截止于12个月,泰索帝+赫赛汀,单用泰索帝,疾病再次进展,+4.9,个月,2021/3/2,49,1.0,预期概率,0369121518212427303336,月,p=0.0062,22.1,30.5,泰索帝+赫赛汀,单用泰索帝,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,生存期,生存期,+8.4,个月,2021/3/2,50,改变治疗方案的患者存活期,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,预期概率,0369121518212427303336,月,泰索帝+赫赛汀(,n=92),单用泰索帝/改变治疗方案,(n=45),单用泰索帝,(n=49),19.1,30.5,24.5,意向治疗人群,截止于12个月,2021/3/2,51,有效率,意向治疗人群,TH,(n=92),泰索帝(,n=94),P,值,有效率(%),61,34,0.0002,DR(,中位数,月,),11.4,5.1,0.0011,TTP(,中位数,月,),10.6,5.7,0.0001,平均生存时间*(中位数,月）,30.5,22.1,0.0062,*Kaplan-Meier,估测,2021/3/2,52,非血液系统毒性(,3/4,级),不良反应(患者),TH(n=92),泰索帝(,n=94),脱发,10,6,虚弱,10,6,腹泻,5,2,头痛,5,1,慢性心衰,1,0,发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况,2021/3/2,53,血液系统毒性(,3/4,级),不良反应(患者,),TH(n=92),泰索帝(,n=94),贫血,1,1,血小板减少,0,0,白细胞减少,20,15,中心粒细胞减少,32,22,发热性中心粒细胞减少/中心粒细胞减少性败血症,23,17,发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况,2021/3/2,54,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀,Taxotere+Herceptin,Paclitaxel+Herceptin,结果,H,(n=172),T+H,(n=92),T,(n=94),P+H,(n=68),P,(n=77),有效率(%),18.0,61.0,34.0,49.0,17.0,TTP(,月),3.2,10.6,5.7,7.1,3.0,平均生存时间(月),16.4,30.5,22.1,24.8,17.9,2021/3/2,55,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀,Taxotere+Herceptin,紫杉醇+赫赛汀,结果,H,(n=172),T+H,(n=92),T,(n=94),P+H,(n=68),P,(n=77),有效率(%),18.0,61.0,34.0,49.0,17.0,TTP(,月),3.2,10.6,5.7,7.1,3.0,平均生存时间(月),16.4,30.5,22.1,24.8,17.9,2021/3/2,56,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀,泰索帝,+赫赛汀,紫杉醇+赫赛汀,结果,H,(n=172),T+H,(n=92),T,(n=94),P+H,(n=68),P,(n=77),有效率(%),18.0,61.0,34.0,49.0,17.0,TTP(,月),3.2,10.6,5.7,7.1,3.0,平均生存时间(月),16.4,30.5,22.1,24.8,17.9,2021/3/2,57,赫赛汀+紫杉类,泰索帝,+赫赛汀,M77001,紫杉醇+赫赛汀,H0648g,结果,T+H,(n=92),T,(n=94),p,P+H,(n=68),P,(n=77),p,有效率(%),61.0,34.0,0.0002,49.0,17.0,0.001,TTP(,月),10.6,5.7,0.0001,7.1,3.0,8,个月,TTP,几乎增倍,有效期持续时间超过2倍,耐受性良好,使用方便,2021/3/2,60,国外新批准适应症,2004,年8月23日,FDA,批准,TAC,辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌,2005年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症,包括,1）TAC,方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。,2）,泰索帝,赫赛汀用于,HER-2,基因高表达的转移性乳腺癌治疗,。,根据,FDA、,欧盟批准的新适应症,泰索帝方案（,TAC）,适用于：,淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗,（无论,受体状态,，,HER2,状态,，,淋巴结数目,）,2021/3/2,61,早期乳腺癌的辅助化疗,2021/3/2,62,泰索帝,现状：针对乳腺癌辅助化疗的研究,BCIRG 001 PACS 01 TC vs AC,2021/3/2,63,BCIRG 001:,研究设计,6 x TAC q3w,泰索帝,75,mg/m,2,阿霉素 50,mg/m,2,环磷酰胺500,mg/m,2,6 x FAC q3w,5-FU 500 mg/m,2,阿霉素,50 mg/m,2,环磷酰胺,500 mg/m,2,地塞米松预处理,8,mg bid,口服,3,days,预防应用环丙沙星 500,mg bid,day 5-14,分层,淋巴结,13;4+,中央,R,N=1491,2021/3/2,64,F,A,C,T,A,C,R,三苯氧胺 20,mg/day for 5 years,ER,和/或,PR,阳性患者,放疗,所有行保乳手术患者,根据每一个中心的治疗指南,化疗后治疗方案,BCIRG 001,Martin M et.al,SABCS 2003(abs 43),2021/3/2,65,BCIRG 001:,主要结果,在中位随访55个月后，同,FAC,组相比较：,TAC,组显著改善：,DFS:,相对降低28%复发风险,OS:,相对降低30%死亡风险,同,FAC,组相比，,TAC,组显著改善,DFS,，,且不受淋巴结受累、激素受体以及,HER2,情况影响,中性粒细胞减少性发热在,TAC,组中更为常见,(24.7%),，,但并无致死性败血症发生,TAC,FAC,p,HR,DFS(%),75,68,0.001,0.72,OS(%),87,81,0.008,0.70,2021/3/2,66,BCIRG 001:,关键结论,TAC,联合化疗方案可较,FAC,方案显著改善,DFS,及,OS,同对照组（,FAC）,相比，,TAC,组,DFS,及,OS,优势最为明显,DFS,优势不受下列因素影响：,激素受体情况,HER2,受体情况,淋巴结受累情况,强烈推荐在,TAC,组中预防性应用,G-CSF,对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，,TAC,方案是高效且易管理的化疗方案,2021/3/2,67,手术,R,6 x FE,100,C q3w,F,氟脲嘧啶 500,mg/m d1,E,表阿霉素 100,mg/m d1,C,环磷酰胺 500,mg/m d1,3 x FE,100,C,3 x,泰索帝,q3w,FEC,100 mg/m,2,q3w，3,个疗程,序贯,T,泰索帝,100,mg/m d1 q3w，3,个疗程,分层依据：,中心,年龄:50;50,淋巴结:13;,4,PACS 01:,研究设计,N=1999,2021/3/2,68,PACS 01:,主要结果,在中位随访,59.7,个月后，同,6FE,100,C,方案相比较:,3FE,100,C,3T,方案显著改善,:,DFS:,相对降低17%复发风险,OS:,相对降低23%死亡风险,3FE,100,C,3T,方案较,6FE,100,C,方案,显著降低心血管事件发生率，且血液学毒性反应较少；,但中性粒细胞减少性发热的发生率较高,(11.2%vs.8.4%;p=0.03),3FE,100,C,3T,6FE,100,C,p*,HR,DFS(%),78.3,73.2,0.012,0.83,OS(%),90.7,86.7,0.013,0.77,*Log-rank,检验,2021/3/2,69,PACS 01:,关键结论,同对照组（,6FE,100,C,）相比，3,FE,100,C3T,序贯化疗方案可以显著改善,DFS,及,OS,DFS,优势不受下列因素影响：,激素受体情况,淋巴结受累情况,序贯化疗方案中性粒细胞减少性发热发生率为,11.2%(,联合化疗方案为24.7%,),因此，,3FE,100,C3T,方案优于联合化疗方案,对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，,3FE,100,C3T,方案是高效且易管理的化疗方案,2021/3/2,70,TC vs.AC:,研究设计,R,71%ER+,48%N,4 x AC q3w,阿霉素,60,mg/m,2,环磷酰胺,600 mg/m,2,n=510,4 x TC q3w,泰索帝,75,mg/m,2,环磷酰胺,600,mg/m,2,n=506,N=1016,2021/3/2,71,TC vs.AC:,主要结果,TC,方案显著改善无病生存期,相对降低33%复发风险,TC,方案改善平均生存时间,相对降低24%死亡风险,同,AC,方案相比，,TC,方案中性粒细胞减少性发热发生率更高,(6%vs.3%),同,TC,方案相比，,AC,方案恶心呕吐的发生率更高,TC,AC,p value,HR,无病生存期(%),86,80,0.015,0.67,平均生存时间(%),90,87,0.131,0.76,在中位随访,66,个月后，同,AC,方案相比,:,2021/3/2,72,TC vs.AC:,关键结论,本研究证实了泰索帝,在辅助化疗中的疗效,本研究首次报道了一种非蒽环类药品联合化疗方案在乳腺癌辅助化疗中具显著,DFS,优势,对可手术的乳腺癌患者来说，,TC,方案是以泰索帝,为基础的首选非蒽环类辅助化疗方案,对可手术患者来说，,TC,方案是高效且易管理的化疗方案,2021/3/2,73,紫杉醇试验：,CALGB 9344NSABP B28 GEICAM 9906,CALGB C9741,ECOG E1199,2021/3/2,74,4 x A,60,C q3w,环磷酰胺600,mg/m,2,+,阿霉素 60,mg/m,2,CALGB 9344:,研究设计,N=3121,R,4 x A,75,C q3w,环磷酰胺,600 mg/m,2,+,阿霉素,75 mg/m,2,4 x A,90,C q3w,环磷酰胺,600 mg/m,2,+,阿霉素,90 mg/m,2,(+G-CSF),4 x,紫杉醇,q3w,175 mg/m,2,超过3小时,不使用紫杉醇,2021/3/2,75,4 x AC,环磷酰胺,600 mg/m,2,+,阿霉素 60,mg/m,2,NSABP B28:,研究设计,N=3060,R,4 x,紫杉醇,l,225 mg/m,2,4 x AC,环磷酰胺,600 mg/m,2,+,阿霉素 60,mg/m,2,2021/3/2,76,CALGB 9344,及,NSABP B28,:,主要结果,CALGB 9344,NSABP B28,OS,DFS,p=0.0023,100,80,60,40,20,0,%,无病,时间(年,)r,100,60,40,20,0,0,2,4,5,7,1,3,6,80,时间(年,),p=0.008,%,无病,0,2,4,5,7,1,3,6,p=0.0064,100,80,60,40,20,0,%,存活,时间(年,),100,60,40,20,0,0,2,4,5,7,1,3,6,80,时间(年,),p=NS,%,存活,0,2,4,5,7,1,3,6,2021/3/2,77,GEICAM 9906:,研究设计,R,N=1248,N+,患者,6 x FE,90,C q3w,氟脲嘧啶600,mg/m,表阿霉素 90,mg/m,环磷酰胺600,mg/m,4 x FE,90,C q3w 8 x P qw,紫杉醇100,mg/m,2,n=634,n=614,2021/3/2,78,GEICAM 9906:,主要结果,在中位随访,46,个月后，同,6FE,90,C,方案相比:,4FE,90,C8P,方案显著改善,DFS:,相对降低36%复发风险,OS,无显著差异,4FE,90,C8P,方案中性粒细胞减少性发热发生率为5%；,6FE,90,C,方案为9%,4FE,90,C8P,方案不良反应包括:,中度神经病变,虚弱,肌痛,4FE,90,C8P,6FE,90,C,p,值,HR,DF,S,(%),85,79,0.0008,0.63,OS(%),94,92,0.1391,0.74,2021/3/2,79,GEICAM 9906:,关键结论,4FE,90,C8P,方案较,6FE,90,C,方案相比，疗程更长且紫杉醇剂量更大:,17 vs.15,周,100 mg/m,2,vs.80 mg/m,2,qw,紫杉醇,90 mg/m,2,表阿霉素并非同,FE,100,C,方案比较的标准剂量,4FE,90,C8P,方案及,FE,90,C,方案间并无观察到显著总生存期差异,同时,NSABP B28,试验证实，,ACP,方案亦未较,AC,方案更具显著总生存期优势,3FE,100,C3,泰索帝,方案在,PACS 01,试验中为唯一较,FE,100,C,方案显著改善,DFS,的化疗方案,2021/3/2,80,CALGB,C9741:,研究设计,R,N+,患者,9/973/99,N=2005,序贯化疗,:,A q3w,P q3w C q3w,序贯化疗,:+,非格斯丁,filgrastim,A q2w P q2w C q2w,联合化疗,:,AC q3w P q3w,联合化疗,:+,非格斯丁,AC q2w P q2w,2021/3/2,81,CALGB C9741:,主要结果(1),数据发表于,2002,年6月，经,36,个月的随访,数据经78个月随访后于,SABCS 2005,更新,联合化疗以及序贯化疗间,DFS,及,OS,无差异,每2周给药方案,DFS,及,OS,优于每3周给药方案，但仅限于,ER,患者,每2周给药方案安全性较佳，但推荐在化疗前预防性应用,G-CSF,所有患者,q2w,q3w,HR 95%CI,p,值,DFS,事件,230,278,1.25 0.881.24,0.012,OS,事件,168,202,0.049,2021/3/2,82,CALGB C9741:,主要结果(2),ER,患者,q2w ER,(n=336),q3w ER,(n=327),p,值,DFS,事件,99,127,0.014,OS,事件,83,105,0.039,ER+,患者,q2w ER+,(n=636),q3w ER+,(n=639),p value,DFS,事件,126,133,NS,OS,事件,81,92,NS,2021/3/2,83,CALGB,C9741:,关键结论,本实验首次针对紫杉醇在乳腺癌辅助化疗方面的给药密度进行研究,引自文章摘要：,“,在,ER,患者中,，,每2周给药方案化疗的优势已经由复发风险的降低得到了证实，在随访至第三年时疗效亦十分醒目,”C.Hudis,et al,.SABCS 2005,Abstr.41,对泰索帝,而言，每3周给药为最理想的方案,2021/3/2,84,ECOG E1199:,研究设计,R,入选标准,:,可手术的,II,期或,IIIA,期乳腺癌,淋巴结,+,或淋巴结,高危患者,4 x AC q3w 4 x,紫杉醇 (175,mg/m,2,)q3w,4 x AC q3w 12 x,紫杉醇,(80,mg/m,2,),q1w,4 x AC q3w 4 x,泰索帝,(100,mg/m,2,),q3w,4 x AC q3w 12 x,泰索帝,(35,mg/m,2,),q1w,AC=60/600 mg/m,2,N=4988,2021/3/2,85,ECOG E1199:,主要结果,在中位随访,46.5,个月后,泰索帝,及紫杉醇组之间,DFS,无显著差异,每周及每3周给药方案之间,DFS,无显著差异,DFS,比较,HR 95%CI,p,值,泰索帝,vs.,紫杉醇,0.985 0.841.15,0.83,q1w vs.q3w,1.043 0.891.22,0.54,2021/3/2,86,ECOG E1199:,主要结果,在中位随访,46.5,个月后,四组间,OS,无显著差异,紫杉醇,q3w,紫杉醇,q1w,泰索帝,q3w,泰索帝,q1w,DFS(%),80.6,83.5,83.1,80.5,OS(%),88.8,91.7,89.3,88.9,2021/3/2,87,ECOG E1199:,关键结论,紫杉醇每周用药较每3周用药方案有改善疗效的趋势，但每周用药组给药总量较3周用药组高,37%,含泰索帝,的两组方案中，,血液学不良反应均在预期范围之中；含紫杉醇方案中不良反应发生率低于预期,四组之间,DFS,或,OS,差异均无统计学显著性,2021/3/2,88,辅助化疗数据的间接比较,:,post-SABCS 2005,2,0,2,4,6,8,CMF vs.,蒽环类药物,CALGB,9344,NSABP,B28,GEICAM,9906,BCIRG 001,PACS 01,TC vs.,AC,增长率,(%),DFS,OS,3.2,2.7,5,3,4,0.7,6,2,7,6,5,4,6,3,紫杉醇,泰索帝,4,（除外两项针对紫杉烷类药物的配对研究）,2021/3/2,89,乳腺癌辅助化疗中的病人选择,HER2+,赫赛汀,为主的联合治疗,DFS,优势,ACTH,心血管毒性优势,充血性心衰,2%,(,BCIRG 006),ACPH,充血性心衰,4%,(NSABP B31/NCCTG N9831),有心血管风险,无心血管风险,高收益/风险比使含泰索帝,的化疗方案成为,同赫赛汀联合用药治疗,HER2+,患者时的首选,TCH,心血管毒性优势,充血性心衰,1%,(,BCIRG 006),2021/3/2,90,乳腺癌辅助化疗中的病人选择,TAC+G-CSF(+),(BCIRG 001),3FEC3T(+),(PACS 01),CALGB 9344(+),CALGB C9741(+),GEICAM 9906(),NSABP B28(),HER2,淋巴结,+,OS,优势,泰索帝,为主的联合化疗方案提供一致的,OS,优势,2021/3/2,91,乳腺癌辅助化疗中的病人选择,HER2,淋巴结,+,ER+,DFS,优势,以泰索帝,为主的联合化疗方案,其,DFS,优势不受激素受体情况影响,HER2,淋巴结,+,ER,DFS,优势,4FE,90,C8P(q1w)(GEICAM 9906),4AC4P(NSABP B28),TAC+G-CSF,(BCIRG 001),3FE,100,C3T,