常用免疫抑制药物毒副作用.ppt

Click To Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,常用免疫抑制药物的毒副作用,类固醇激素 骁悉(MMF)硫唑嘌呤 环孢素(CSA)FK506 抗体类药物,目前常用的免疫抑制剂,类固醇激素的副作用,应激性溃疡及上消化道出血,胰腺炎,糖尿病,高血压,高血脂等,骨质疏松,股骨头无菌性坏死,白内障,诱发癫痫,精神病等,儿童中出现生长迟缓,类柯兴氏症,肾上腺皮质功能不全.,MMF的副作用,MMF（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。,因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括：,轻微腹泻，呕吐,白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用,这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里,随着疗程延长，一些副,作用会逐渐减轻或消失。,硫唑嘌呤的毒副作用,硫唑嘌呤有阻止DNA，RNA等核酸合成的作用，所以对骨髓这样DNA,RNA等,核酸合成旺盛的组织会产生很强的抑制作用.,抑制骨髓的造血功能,特别在肾移植早期，需要经常计数白细胞,有白细胞减少的病例要及时停用。,以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害，这时应该停用而改用其它的药物,致畸、致突变的作用，可能引起肿瘤增加，特别是淋巴网状内皮细胞和上皮细胞的恶性肿瘤,男性精子畸形或不育，引起胎儿的畸形等,避免及别嘌呤醇等合用,环孢素A的毒副作用(一),肾脏毒性类型：,移植肾功能延迟恢复,急性可逆性移植肾功能损害,急性移植肾血管病变,移植肾间质纤维化的慢性肾病,肝脏毒性发生率为49%,及用药密切相关.约5%合并胆囊结石,神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍,癫痫等.,胃肠反应有厌食,恶心,呕吐,腹痛等.,高血压,血栓等,高血糖,颜面粗糙,多毛,齿龈增生等.,骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等.,环孢素A的毒副作用(二),肾功能异常,高血压，糖尿病,头痛，睡眠紊乱,手掌或脚底麻木和灼热感,手部颤抖,腹泻、恶心或呕吐,FK506的毒副作用,OKT3的毒副作用,由于OKT3及T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤,坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括：,发热,寒战,胸闷、憋气,腹泻,以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生,在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.,ATG/ALG的毒副作用,源自于马及兔的多克隆抗体，主要的副反应有：,呼吸困难,胃肠道不适,发热，寒颤,皮疹,关节疼痛,白细胞下降,出血危险增加,人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用,没有明显毒性,及安慰剂相比,它不增加免疫抑制方案的毒性。,不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱，,未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为：,胃肠道反应，但其发生率及安慰组相仿,如何处理药物毒性？,处理药物毒性的两种方法:,定期监测和治疗,撤除毒性药物或减少其剂量,监测和治疗,以下问题必须考虑：,活检,血药浓度的监测,潜在的药物间相互作用,低毒性方案实例,作 者 方 案 结 果,Weir MR,et al.CsA 减少 50%改善肾功能、胆固醇和血压Transplantation.MMF代替Aza,1997;64:1706.,Ducloux D,et al.CsA/Aza 转换到 改善肾功能,高血脂和血压Transplantatio MMF/Pred.,1988;65:1504.,Zanker B,et al.CsA或CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation.转换到MMF,1988;66:44.,Houde I,et al.CsA/Pred.转换到 肾功能改善,Transplantation.MMF/Pred.,1998;65(suppl):,139(Abstract 243).,Griny JM,et al.MMF/CsA,没有激素 在MMF/CsA方案下撤除,激素是安全的,撤除毒性药物或减少其剂量,Transplantation.1997;63:1688,Transplantation.1997;63:1688,骁悉优良的安全性,全世界3个大型随机,双盲,多中心临床超过900例患者使用证实骁悉:,无肝肾毒性,不产生高血压,高血脂,糖尿病,骨质疏松等,无神经毒性,MMF治疗组的副作用发生率是AZA治疗组的1/3,MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物,+,+,+,骨,质疏松,+,+,+,神经,毒性,+,+,+,糖,尿病,+,+,+,高,血脂,+,+,+,高血压,Aza,Sirolimus,MMF,Steroids,Tacrolimus,CsA,Toxicity*,+,+,肾毒性,+,肝毒性,+,-,-,-,+,*毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据.,可能加剧CsA 的肾毒性.,高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧.,TMA=血栓性微小血管病变,Adapted from Danovitch GM.Transplant Rev.2000;14:65-81;Vanrenterghem Y.,Transplant Proc.1999;31(suppl 8A):7S-10S.,MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物,?,+,+,TMA,+,+,+,血液,毒性,+,+,+,+,+,+,胃,肠道并发症,+,秃头,+,多,毛症,+,齿龈增生,+,+,痤疮,Aza,Sirolimus,MMF,Steroids,Tacrolimus,CsA,Toxicity*,*毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据.,可能加剧CsA 的肾毒性.,高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧.,TMA=血栓性微小血管病变,Adapted from Danovitch GM.Transplant Rev.2000;14:65-81;Vanrenterghem Y.,Transplant Proc.1999;31(suppl 8A):7S-10S.,骁悉减少毒性药物产生的费用,骁悉的应用可以减少和撤除环孢素A和激素,降低了药物的费用，1000元-2000元/月,降低药物毒性，改善了肾功能，避免慢性移植肾失功所造成的费用,移植肾失功再透析或二次肾移植费用，超过8万元,减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损，,感染，骨质疏松等)。,骁悉减少毒性药物产生的费用,降血压药 1800元/年,降血脂药 150元/月,降血糖药 150元/月,保肝药物 50-1000元/月,预防骨质疏松药 2400元/月,骁悉更具药物经济学价值,使用骁悉可以节约的费用:,减少50%的急性排斥反应发生,减少由于排斥引起的检查,治疗和住院费用3000元/次,显著降低排斥的严重程度,大大减少使用昂贵的抗淋巴细胞,抗体的机会，3.5万元一个疗程,减少了病人发生慢性排斥的机会，提高移植肾和病人的,长期存活,避免了过早移植肾丢失导致重新透析和第二次肾移植的,费用，费用超过8万元,骁悉的药效经济学临床,研究概况,瑞士一项比较骁悉及Aza治疗排斥所需费用,指标和观察期,术后6个月内因排斥而接受治疗和住院的费用,结论,使用骁悉病人的费用只占Aza的八分之一,研究概况,美国多中心双盲临床499例患者比较骁悉（2.0g/d)及,Aza(1-2mg/Kg/d)在疗效及医护需求上的差异和人均费用,指标和观察期,术后1年,排斥、移植肾丢失、透析、感染及免疫抑制剂费用,结论,骁悉疗效优于Aza，总费用低于Aza，骁悉治疗患者人均节约,1315美元.,骁悉的药效经济学临床,环孢素A的肾毒性在肾移植后引起的高额费用,研究概论,心脏移植病人每年由于环孢素A肾毒性引起的肾功能衰竭,产生的费用,结果,术后五年内平均是US$6700,术后8年涨到US$14200,如需要透析,每年费用超过US$50000,研究概况,82年7月-86年6月中203例尸体肾移植患者使用环孢素A,及药费关系,结果,环孢素A使用及较高费用有密切关系(3885$比375$)，,长期使用很难从中得到额外利益.,环孢素A的肾毒性在肾移植后引起的高额费用,合理应用免疫抑制剂的好处,减少对以往联合免疫抑制方案的依赖并减小它们的毒性,减少对于毒性监测的需求,减少免疫抑制剂的费用,提高病人对药物方案的顺应性,提高病人生活质量,