生命科学导论本科生物医学进展.ppt

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物医学进展,2015.4.15,现代医学,生物医学,-,现代医学的重要组成部分,生物医学的研究对象,癌症机理的研究,传染性疾病的研究,代谢疾病的研究,神经性疾病的研究,药物研发过程,提纲,生化与分子生物学专题,史前医术,在法国拉斯科克斯的山洞中发现的岩画显示，在公元前13，000与25，000年之间，人类就已经使用植物作为治疗剂。,植物材料,泥土疗法,外科手术,巫师和巫术,迷迭香,檐状菌,生化与分子生物学专题,中世纪和早期现代欧洲医学,从,12,世纪开始，在意大利和西方许多地方，现代医学的萌芽,外科技能在中世纪得到了极大的提高,发展起了由生理学，卫生学，营养学，病理学，药理学所组成的统一体系。许多大学开始设立了医学科目，必需经过多年的训练才能取得行医资格,但是当时有效的药物很少，主要是鸦片和奎宁，还有一些有毒的金属类物质,生化与分子生物学专题,20世纪开始，科学方法和手段使医学研究取得了大量重要的进展，特别是在药理学和外科术方面,1895,年伦琴首先发现了,X-,射线，在一战期间,X-,射线得到了广泛的应用，使人们可以观测到人体内部的功能结构。,二战期间，由于青霉素的发现以及战争的需求，英国科学家和美国药厂合作，开始大批量生产广谱高效的抗生素药物,1953,Watson,和,Crick,发现了,DNA,双螺旋结构，奠定了分子生物,学和现代遗传学的基础,.,二十世纪见证了临床医学和研究,医学的发展与改进。现代生命科,学的发展为医学提供了更多的理,论依据，如人类基因组计划将为,临床和实验医学研究提供大量的,研究目标。,生化与分子生物学专题,From Genes to Proteins.,Knowledge of a genome unlocks the secrets of what DNA is making which proteins.This will ultimately help scientist to better understand the inner workings of biology.,生化与分子生物学专题,现代医学是一门使用公共卫生学，,生物医学研究,，医学技术的手段，通过药物，外科手术或者其他形式的治疗方法去诊断和治疗损伤和疾病的学科。,现代医学,生化与分子生物学专题,药物研发的基本步骤：,基础研究,(basic research),：利用,in vitro,和,in vivo,的模型研究疾病机理，寻找药物作用的可能目标以及分析药物对机体的作用,药物开发,(drug discovery),：利用,HTS,（,high throughput screening),的方法，寻找有治疗潜力的，具有高药效，低毒性的化合物,药物的合成与优化,临床前试验,(preclinical trial):,对药物的病理，毒理，药物的吸收，分布，代谢和排除,(ADME),进行,in vitro,和,in vivo,的测试,临床试验,(clinical trial):,人体试验,药物安全性评价：药厂和生化公司必须提供药物的生物药效，安全性等数据以获得药物监管机构的批准,药物的生产：提供高效，安全和均一的生产途径,生化与分子生物学专题,生物医学研究的应用,I.有关疾病的生物学原理，以此选择药物的有效目标,是药物开发的第一个步骤,通过不同学科包括生物化学，分子生物学，生物信息学等的共同合作寻找与疾病相关的特异性，高效的目标,生化与分子生物学专题,癌症研究,癌症仍是我们面临的巨大挑战，癌症就全球人口与先进各国来说，均居国民死亡原因之第二位。,癌症在不同年龄的人中都会发生，甚至是胚胎。随着年龄的增大，得到癌症的几率就越高。,在中国，据国家卫生部信息中心的报道，,20,世纪,90,年代中国肿瘤发病率已上升为,127,例,/10,万人，近年来每年新增肿瘤患者达,160-170,万人，总数估计在,450,万人左右,主要癌症类型依次为胃癌,(21.76%),、肝癌,(17.83%),、肺癌,(15.19%),、食管癌,(15.02%),、结直肠癌,(,含肛门肿瘤，,4.54%),、白血病,(3.53%),、子宫颈癌,(1.64%),、鼻咽癌,(1.53%),和乳腺癌,(1.49%),。,由于发展中国家和发达国家的人口日益老龄化，当今吸烟的流行和不健康生活方式日益增多造成 癌症的发病率还在上升，预计到,2020,年全球癌症发病率将上升,50%,，发病人数将达到,1500,万。,生化与分子生物学专题,II.由电离辐射引起的突变：,建筑材料，地质层含有放射性物质，如氡气,长期暴露在太阳紫外辐射下，会导致黑色素瘤和其他皮肤恶性肿瘤,Exposure to radon can cause DNA damage,生化与分子生物学专题,III.病毒感染,世界上有15%的癌症是由病毒感染引起的，最常见的引起癌症的病毒包括B型肝炎病毒，C型肝炎病毒，EB病毒，乳头状瘤病毒(HPV)，和人类嗜T淋巴细胞病毒等,Hepatitis B distribution,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,肿瘤是由一系列的突变造成的。每一个突变都在某一方面改变了细胞的行为，最后造成了细胞的无节制的生长。,起始(initiation),增长(promotion),扩散(spread),生化与分子生物学专题,肿瘤中的基因性状异常一般是影响两类基因：,在癌细胞中,致癌基因,通常被激活，使这些细胞获得了新的性状，如具有过强的生长和分裂的能力，抗程序性细胞死亡，失去正常的组织分界界限，以及在不同组织中分别存在等。,而癌症,抑制基因,在癌细胞中则被失活，因此癌细胞失去了正常的控制，如无法进行正确的,DNA,复制，没有正常的细胞周期控制等。,生化与分子生物学专题,基因的突变造成了不正常的蛋白表达,生化与分子生物学专题,许多癌症抑制基因影响与细胞凋亡相关的信号传导途径,生化与分子生物学专题,创新药品如：血管生成抑制剂,(Angiogenesisinhibitors),、癌症疫苗,(Cancervaccines),、基因治疗药品,(Genetherapy),以及新单克隆抗体。,抗癌药物在,2000,年市场价值估计为,15.8,亿美元，年平均成长率为,40.2%,，到,2005,年其市场价值达到约,86,亿美元。在中国，短短的五年间，国内肿瘤医院用药的市场已经从,1999,年的,32,亿元，猛增到,2005,年的,78,亿元，年均增幅,20.1%,。,生化与分子生物学专题,传统癌症治疗,癌症干细胞目标治疗,肿瘤退化,肿瘤复发,肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell),Targeting Cancer Stem Cells,2008 data,生化与分子生物学专题,每年世界上有一千四百万到一千七百万人死于传染性疾病,-,大部分都是在发展中国家。,关于传染性疾病的区域性的进展包括：,2000-2006,年间，非洲由于麻疹死亡的人口下降了,91%,2005,年，在西太平洋地区和东南亚，取得了结核病的治愈率,85%,的成绩,在世界范围内，几乎完全消灭了小儿麻痹症和麦地那龙线虫疾病；而在过去的几个世纪，几种热带疾病的流行爆发率达到降低。,但是在最近几年，对传染性疾病的研究又成为热点。,传染性疾病,生化与分子生物学专题,Worldwide mortality due to infectious diseases,Rank,Cause of death,Deaths 2002,Percentage ofall deaths,Deaths 1993,1993 Rank,N/A,All infectious diseases,14.7 million,25.9%,16.4 million,32.2%,1,Lower respiratory infections,3.9 million,6.9%,4.1 million,1,2,HIV/AIDS,2.8 million,4.9%,0.7 million,7,3,Diarrheal diseases,1.8 million,3.2%,3.0 million,2,4,Tuberculosis(TB),1.6 million,2.7%,2.7 million,3,5,Malaria,1.3 million,2.2%,2.0 million,4,6,Measles,0.6 million,1.1%,1.1 million,5,7,Pertussis,0.29 million,0.5%,0.36 million,7,8,Tetanus,0.21 million,0.4%,0.15 million,12,9,Meningitis,0.17 million,0.3%,0.25 million,8,10,Syphilis,0.16 million,0.3%,0.19 million,11,11,Hepatitis B,0.10 million,0.2%,0.93 million,6,12-17,Tropical diseases,0.13 million,0.2%,0.53 million,9,10,16-18,生化与分子生物学专题,H5N1致死率,2009 H1N1流感,生化与分子生物学专题,流行性感冒病毒,由流感病毒A，B或C造成,流感病毒A主要造成鸟类和一些哺乳动物的流感。会从野生鸟类传染到家禽，从而造成人类的感染率增加。,流感病毒A是一类反转录，单链的RNA病毒。有,多种亚型，以,H(,hemagglutinin,红血球凝集素的种类,)带一个数目和N(,neuraminidase,神经氨酸酶的种类,)带一个数目命名，如禽流感病毒H5N1，猪流感病毒H1N1，,季节性流感,H2N1,等。迄今为止，有,1,7,种不同的H抗原和9种不同的N抗原。,H5N1,H1N1,病毒周期,咳嗽，打喷嚏，鸟类的排泄物等,流感病毒在人体体温下其传染性能持续一周，,0,C,下能持续,30,天，在极低温下，能持续很长时间。,由于病毒,RNA,不具有复制纠错的功能，其,RNA,转录酶的错配率是每一万个核苷酸出现一个错配，因此，几乎所有新合成的流感病毒在其基因组中都会至少带有一个突变。,侵染,细胞核,复制转录,核糖体,高尔机体,翻译,病毒释放，宿主细胞死亡,蛋白与RNA包装成viron,代谢性疾病研究,近几十年来糖尿病和肥胖等代谢性疾病已成为世界关注的健康问题：,全球至少,5%,的死者死因与糖尿病有关。,糖尿病已成为不发达国家中发病率增加速度最快的慢性病。目前中国的糖尿病至少有,2380,万。各国用于糖尿病的治疗费用占了全年医疗预算的,2.5,至,15,。,一些发达国家中，肥胖的患病率较高。而在发展中国家，肥胖人数也急剧上升。患病者已占儿童总数的,10,，随着年龄增长，肥胖儿童还有患糖尿病的危险。,最近的一项调查还表明，中国的肥胖症患者也在不断增加，近年来学龄前儿童的肥胖症发病率猛增。,肥胖导致死亡率的上升，同时也增加高血压、冠心病等慢性病的风险。,生化与分子生物学专题,糖尿病,Type I,糖尿病：身体自身无法产生胰岛素，病人需要注射胰岛素。,Type I,糖尿病是一类由多基因控制的遗传性疾病，也受到环境因素的影响。,Type II,糖尿病：身体无法有效利用胰岛素。在美国，有一千八百万人患有,II,型糖尿病，糖尿病已经成为发达国家的流行病。,生化与分子生物学专题,Type I 糖尿病/少年糖尿病,In response to high levels of glucose in the blood,the insulin-producing cells in the pancreas secrete the hormone insulin.Type I diabetes occurs when these cells are destroyed by the bodys own immune system.,The cause of type II diabetes,生化与分子生物学专题,肥胖症是21世纪一个严重的公共卫生问题,Silhouettes and waist circumferences representing normal,overweight,and obese,BMI Classification,40.0class III obesity,BMI,=,kilograms,/,meters,2,生化与分子生物学专题,肥胖症会导致多种疾病,生化与分子生物学专题,瘦素（Leptin）和饥饿激素（Ghrelin）对食欲的控制作用是互补的：,饥饿激素,由胃部产生，控制短期食欲（空腹时进食，饱腹时停止进食）,瘦素,由脂肪类组织产生，给身体发出脂肪储备量的信号，控制长期食欲（脂肪储备不足时多进食，脂肪储备充足时少进食）,瘦素分泌不足或瘦素耐抗性是造成肥胖症的主要因素。,生化与分子生物学专题,ob,gene encodes leptin,db,gene encodes leptin receptor,生化与分子生物学专题,神经退行性疾病及衰老研究,随着人口老年化及世界人口平均寿命的逐年增加，威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆症发病率也迅速上升。,老年性痴呆及神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病,(,俗称老年痴呆症,Alzheimers Disease or AD),，中风及心脑血管性痴呆，帕金森氏症，精神分裂症，忧抑症等,其中,AD,占,50%,70%,。,据报道，,AD,的发病率在,65-80,岁人群约为,10%,，,80,岁以上者可达,50,。约 有,600,万的美国人患有老年痴呆症。据,2006,年报道，世界上有二千六百万人患有老年痴呆症。到,2009,年九月止，这个数字达到了三千五百万。,我国已经进入老龄社会，,60,岁以上的人口已超过,1.6,亿，,60,岁以上高龄的老人中有,5%-10%,的人患有老年痴呆症，也就是说我国老年痴呆症患者已可能有,1000,万人。,AD,即将成为医学和社会面临的严峻问题。对,AD,病因的深入研究以开发出有效的防治药物，不但有重要的社会意义同时也具有广大的市场潜力和经济效益。,生化与分子生物学专题,Age,New affectedper thousandpersonyears,6569,3,7074,6,7579,9,8084,23,8589,40,90,69,Traditional PET scan,生化与分子生物学专题,脑室增大,海马体的极度萎缩,大脑皮质的极度萎缩,正常,老年痴呆症病人,老年痴呆症病人的大脑异常,生化与分子生物学专题,老年痴呆症的成因淀粉质前体蛋白（amyloid precursor protein(app)）假设,九十年代初提出，认为淀粉状蛋白,amyloid,beta(,A,),的淤积是造成老年痴呆症的根本原因。,淀粉质前体蛋白是一类膜蛋白，在各种组织中都存在，特别是在神经元的神经元突触，可能与神经元突触形成的调节有关。,老年痴呆症的成因-tau 蛋白假设,生化与分子生物学专题,超磷酸化的,tau,蛋白与其他线状的,tau,蛋白相结合。在神经细胞内形成神经元纤维缠结。,由于神经元纤维缠结的形成，细胞微小管解体，使神经元传输系统崩溃。最后造成神经元之间信息传导功能的丧失，以及细胞的死亡。,多巴胺水平异常是帕金森氏症的重要原因,80%的中风是由于血凝块形成导致的，20%则是由血管破裂造成的,抑郁症 PET scan,生化与分子生物学专题,II 目标种类,DNA,RNA,蛋白,生化与分子生物学专题,表达数据分析,表达序列标签,EST,（,expressed sequence tags,）：寻找新基因和在基因组,DNA,中界限基因结构的问题。,利用,DNA,片获得基因表达水平的信息。这类技术适用于高通量研究，可用在对小型生物（已有全序列）和大部分的人体基因中。,利用统计学可以识别不同细胞状态下基因的不同表达，以此形成与不同状态相对应的基因簇。,人类基因组的阐明，特别是与肿瘤相关的许多基因的识别，可以帮助设计以这些基因相应的,DNA,序列为目标的分子，调节这些基因的表达量。,生化与分子生物学专题,结合部分序列是AATT，红色是A，黄色是T，白色是结合到DNA上的化合物,生化与分子生物学专题,RNA目标,以RNA作为药物目标的优点：,RNA,是普遍存在的，在所有生物体中都是非常重要的。,比蛋白目标更有特异性，有更多的结合位点，造成比较少的药物抗性。,与基因组学和生物信息学的密切联系使药物研发能寻找到更多的,RNA,目标例如：氨基甙类和大环内酯类抗生素就是以,RNA,为目标，与核糖体发生相互作用抑制原核生物的翻译过程的化合物。,生化与分子生物学专题,Structure of the antibiotic gentamicin C1a bound to its RNA target.,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,反义RNA药物,蛋白作为药物目标,迄今为止，各类蛋白仍然是药物设计的首选目标。,直接与功能，活性相关，对其激活或抑制能最直接有效地调控下游的一系列反应。,许多蛋白与信号传导有关，直接或间接调控细胞的生长，分化，增殖能力。,生化与分子生物学专题,潜在药物目标数据库（Potential Drug Target Database，PDTD）,生化与分子生物学专题,III.识别药物目标的工具与技术,分子生物学技术,DNA,芯片技术,反义,RNA,扫描,(anti-sense RNA screening),与蛋白相关的技术,蛋白质结构的预测分析,蛋白比较模型预测,以蛋白结构为基础的药物设计,生化与分子生物学专题,芯片分析（基因表达量的变化）,RNA isolated from two samples are,labelled,with two different,fluorochromes,A,microarray,consisting of large numbers of,cDNAs/oligonucleotides,orderly arranged onto a glass microscope slide.,Specific,softwares,that enables clustering of genes with similar expression patterns,生化与分子生物学专题,反义RNA扫描,生化与分子生物学专题,药物基因组学和药物遗传学,研究基因和药物之间的关系,研究由于遗传性原因个体对药物的不同反应,以此开发适用于特定群体的药物,由于不同基因，特别是与药物代谢酶相关的基因与环境之间的相互作用，也会引起对药物的不同反应,生化与分子生物学专题,个体化医药,单核苷酸多态性,（Single Nucleotide Polymorphisms(SNPs),在,DNA,序列中含有单个碱基突变,是遗传多态性中最简单的方式,占人体中,DNA,多态性的,90%,发生率,0.5-10/1000,碱基对,迄今有,1,000,000,的,SNP,被识别,SNP,分为两种：,同义（没有氨基酸突变）,非同义（引起氨基酸突变）,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,目标药物的合成组合化学,用于大量生产化合物。一组化合物互相之间在组成上有微小的区别。一个自动的组合合成系统以高通量在一年内可以合成成千上万的化合物。Classical organic synthesis:1 educt x 1 educt=1 product,Combinatorial synthesis:e.g.50 educts x 20 educts=,1,000 products,Multistep combinatorial synthesis:e.g.50 x 20 x 20 educts=,20,000 products,Multicomponent reaction(e.g.Ugi reaction):e.g.50 x 20 x 5 x 200 educts=1 million products,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,先导化合物优化(Lead optimization),寻求一个具有良好药物特性的化合物高效，选择性好，安全，具备好的物理学特性。,成功高效地优化先导化合物取决与几个关键的因素：,药物目标的正确性,准确而有效的生物测定法,可供选择的化合物结构的准确性和多样性,生化与分子生物学专题,高通量筛选,生化与分子生物学专题,临床前研发,研究药物的有效性，生物利用度，安全性,药物需要经过药效动力学（,pharmacodynamics,），药物动力学（,pharmacokinetics,）,药物的吸收，分布，代谢和排除（,ADME),分析，和动物毒理试验。,通常会进行体内和体外测试。药物的毒性测试包括对药物的直接作用器官的毒性分析，和长期致癌作用以及对哺乳动物的生殖能力的影响的测试等。,生化与分子生物学专题,临床前研发通常使用鼠类(啮齿类)和犬类作为动物模型，有时也利用灵长类或者猪类对药物的生物利用度，毒性等进行研究.,2005年在欧洲,有一千两百万只动物被用于实验研究.,生化与分子生物学专题,In some systems,In vivo,data correlate well with,in vitro,data,which may eliminate or reduce the use of animal models,生化与分子生物学专题,Celgenes Target Identification and Drug Discovery Capabilities,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,临床试验,保证新药的安全性和有效性,临床试验的几个阶段：,Phase 0:,低剂量，小群体，药物动力学和药效动力学数据，,go/not go,Phase I:,小群体，药物动力学和药效动力学数据,安全性分析，一般在医院诊所内进行,Phase II:,大群体（,20-300,），药物的效果（剂量），安全性分析，一般新药试验的失败发生在,phaseII,Phase III:,更大群体,(3003,000,或更多），大范围，药物的效果，与已有药物的比较,Phase IV:,药物上市后对其安全性的监控及相关的技术支持，药物长期效应,生化与分子生物学专题,生化与分子生物学专题,药物研究开发过程,新药的开发上是一个高风险和费用高昂的过程,据估计,开发一种新药需要,8.02,亿美元，在已经历研发的各种药物中,只有,21.5%,的新药能够最终上市出售,生化与分子生物学专题,转化医学,转化医学致力于实验室研究成果的医学应用，使实验室的发现、发明迅速转化为临床上急需的诊疗技术和产品，架起实验室通往临床的桥梁，填补基础理论研究和实践应用之间的鸿沟。,转化医学分为三个阶段:,Phase 1 Translational Research,药物研究开发阶段,bench to bedside,阶段,Phase 2 Translational Research-,药物常用性阶段，在例行使用中的效果,Phase 3 Translational Research,将药物使用中获得的信息转换成制定治疗和防护策略的依据，以设立使用该种药物治疗疾病的长期规范,生化与分子生物学专题,转化医学的意义：,更好更快地把实验室的成果利用与实践治疗上,需要理论研究工作者与临床治疗工作者的合作,为未来治疗用药个性化，更好地防止治疗疾病服务,生化与分子生物学专题,思考题,导致肿瘤的主要因素包括哪些？请列举出,3-4,种可导致肿瘤的物质。,在药物的研发过程中涉及到了那些学科的研究，它们分别在研发的哪些主要步骤中发挥作用？,</p>