第六版药剂学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,三、热原,热原的检查方法,细菌内毒素检查法,鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原,试验法即鲎试验法，,其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反,应。判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种,方法。,鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏,尚不能完全代替家兔法。,比家兔法灵敏,10,倍，操作简单,易行,实情况,操作繁琐费时。,二、热原检查方法,2,细菌内毒素检查法,鲎试剂检测或量化由革兰阴性,菌产生的细菌内毒素,家兔法检查,灵敏度为0.001,g/ml,简单易行,试验结果接近人体真,其对革兰阴性菌以,外的微生,物产生的内毒素不灵敏,尚不能完全代替家兔法。,鲎试验法,鲎试剂(一般0.10.2ml),37,C水浴中培育60分钟,供试品(一般0.10.2ml),观察结果,凝集反应,细菌内毒素激活鲎试剂中的凝固酶原使其变,为凝固酶，凝固酶使蛋白凝固,鲎是一种珍奇的海洋动物，也是体形最大的海洋节肢动物。它,身体扁平，头和胸部有甲壳，似龟、鳖，尾部呈叉状，属于肢口纲。,通称水鳖子。它在地球上已经生存了亿多年，但模样并没有很大,的改变，现在世界上只剩下种，其中分布在我国福建、广东、广,西的中国鲎最为常见。,鲎的血液为蓝色。,鲎试剂是从蓝色血液中提取变形细胞溶解物，,经低温冷冻干燥而成的生物试剂，专用于细菌内毒素检测。,鲎常常成双结对地在沿海大陆架附近游弋。有趣的是，雌鲎,比雄鲎大倍多，经常背着雄鲎。,鲎外形很怪，却是一种美味佳肴，鲎肉很可口。鲎在生物进化、,海洋仿生物、药用等方面有很高的研究价值。,据说美国科学家从鲎的眼睛得到启示，可制成使太阳能变成电,能的电子鲎眼、鲎眼电视机等，用来进行高空和海底探测和摄影。,处,方,组,成,3,注射剂的处方组成,主药,注射用规格,附加剂,抑菌剂、抗氧剂、增溶剂、螯合,剂,、缓冲剂、,等渗调节剂、局,麻剂,等,溶剂,注射用水、注射用油、其他注射,用非水溶剂,(,二,),注射,用溶剂,1,、注射用水,(1),纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供,药用的水,(,配制普通药剂的溶剂或试验用,),(2),注射用水为纯化水经蒸馏所得的水,(,配制注射剂,),(3),灭菌注射用水,(,注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的,稀释,剂,),。,(,三,),注射,剂的主要附加剂,1,、注射剂附加剂的主要作用,(1),增加主药的溶解度；（有效）,(2),增加,药物的理化稳定性；（稳定）,(3),抑制微生物生长；（稳定）,(4),减轻,疼痛或对组织的刺激性等。（安全）,2,、常用附加剂,见表,3-4,，,P69,(,三,),注射剂的主要附加剂,抗氧剂、络合剂,防止氧化的措施,加入,抗氧剂,：,加入,络,合剂,：,金属离子来源：原辅料、溶剂、金属设备容器、橡皮塞,采取的措施,处方：加入络合剂，常用的有,EDTA,的盐及枸橼酸、,酒石酸、二羟乙基甘氨酸,等。,制备过程：减少重金属离子污染，生产上需注意选,用质量符合要求的原辅料、容器及设备等。,通入,惰性气体,：以驱除安瓿空间的空气。,N2,和,CO2,两种。,低温间歇灭菌，滤过除,菌，无菌操作法制备的，,多剂量装的，可加,供静脉或脊椎注射用的,不得加,凡注射量超过,5ml,的注,射液添,加的抑菌剂，,应,审慎选择。,常用的抑菌剂见表,3,4,。,(,三,),注射剂的主要附加剂,抑菌剂,必,要时加,(,三,),注射剂的主要附加剂,局部止痛剂,目的,为了,缓和或减轻疼痛，,常用的有：,苯甲醇、,三氯叔丁醇,盐酸普鲁卡因、利多卡因等。,(,三,),注射剂的主要附加剂,pH,调节剂,目的：保证药物稳定及减少对机体的局部刺激性，,pH,值范围：一般注射液,pH,宜在,310,之间，对于大量,静脉注射液要求,pH49,之间,常用：,酸,盐,酸、硫酸、枸橼酸,碱,碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠,原则：应当考虑,机体适应性,主药的溶解度、,澄明度、稳定性,(,四,),注射,剂的等渗与等张调节,1,、定义,(1),等渗溶液,(isoosmotic solution),：系指与血浆渗,透压相,等的溶液，属于物理化学概念。,(2),等张溶液,(isotonic solution),：系指与红细胞膜张力相等,的溶液，属于生物学概念。,2,、常用的等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖等,3,、具体方法,冰点降低数据法,氯化钠等渗当量法。,(1),冰点降低数据法,一般情况下，血浆冰点值为,-0.52,，根据物理化学原,理，任何溶液的冰点降到,-0.52,，即与血浆等渗。,W=(0.52-a)/b,式中，,W,为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；,a,为药物溶液的冰点下降度数；,b,为用以调节的等渗剂,1%,溶液的冰点下降度数,(2),氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量（,E,）,指与,1g,药物呈等,渗的氯化钠质量。,X,0.009V,EW,X,：配制体积,V,的等渗溶液需加氯化钠的量。,V:,欲配等渗溶液的体积,E,：药物的等渗当量,W,：配制用药物的重量,0.009,为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠的量,(g),例题,配,%,的盐酸普鲁卡因,200ml,，需加入多少克的,氯化钠,才能调成等渗溶液？,配,%,的盐酸普鲁卡因,100ml,，需加入多少克的,X,0.18,2 2,=1.44X,X,2,100,氯化钠,才能调成等渗溶液？,W=(0.52-a)/b0.009V,EW,W=(0.52-0.12)/0.58=0.69,0.69,=1.38,W=(0.52-0.120.009)/0.58=0.480.18,2,=0.54,W=(0.52-a)/b,X,0.009V,EW,W=(0.52-a)/b,W=(0.52-0.12)/0.58=0.69,0.69,2,=1.38,W=(0.52-0.12,2,)/0.58=0.48,X,0.009V,EW,X,0.009,200,0.18,2,=1.44,X,0.009,100,0.18,2,=0.54,3,、等张调节,在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，,为了安全用药，亦应进行,溶血试验,，必要时加入氯,化钠、葡萄糖等调节成等,张溶液。,由于等渗和等张溶液的定义不同，,等渗溶液不一定,等张，等张溶液不一定等渗。,4,水,针的制备（小体积注射液）,一、制水,二、容器处理,三、配液,四、过滤,五、灌封,六、灭菌、检漏,七、质量检查,八、印字、包装,10万级区,1万级区,安瓿,切 割,纸箱,纸盒,粗 洗,精 洗,干燥,灭菌,冷 却,原辅,料,配 制,粗 滤,精 滤,灌 装,封 口,灭菌、检漏,灯检,入 库,过 滤,过 滤,饮用,水,离子交换,纯化,水,蒸 馏,注射,用水,印 字,包装,注射用水,原料,配液,过滤,灌装,封口,安瓿,洗涤,干燥,灭菌、检漏,灯检,灭菌,一、制水,二、容器处理,容器,容器的种类和式样,安瓿的质量要求,安瓿玻璃的组成,安瓿的质量检查,容器处理,安,瓿,洗,涤,干,燥,灭,菌,二、容器处理,容器,注射剂容器的种类和式样,材料,硬质中性玻璃；,无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯,式,样,直颈安瓿,曲 颈 安 瓿,色 点 易 折；色 环 易 折,粉末,安瓿：装注射用粉末或结晶性药物,颜色,无色；,琥珀色：含氧化铁；可滤除紫外线，适用,于光敏感的药物,二、容器处理,容器,安瓿玻璃的组成：玻璃的主要成分是,SiO,2,。,硬质,中性玻璃,适用于盛装,弱酸,性或中性,的注射液，,含钡玻璃,适用于盛装,碱性,较强的注射液，但其脆性较,大、熔点较高，给熔封带来一定困难。,含锆玻璃,具有较高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性,强，不受药液的浸蚀，适用于盛装,具腐蚀性,的药液。,二、容器处理,容器,安瓿的质量要求：中性硬质玻璃或其它适宜材料制,成，以无毒、不影响药品的疗效和注射剂的质量为准。,安瓿的质量检查,耐热压性能检查,耐碱性能检查、,物理性能,外观与清洁,度、,化学性能,耐酸性能检查、,中性检查,装药试验,二、容器处理,安,瓿,洗,涤,干,燥,灭,菌,割圆,蒸煮,安瓿的洗涤,灌瓶蒸煮进行热处理,目的：,使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸,泡后落入水中容易洗涤干净；,让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离,碱和金属离子溶解，提高化学稳定性。,方法：,100,30min,热处理,质量好的用纯化水,质量差的用,0.1%HCl,或,0.3%HAc,安瓿的洗涤,洗涤方法,甩水洗涤法：纯化水；生产效率高，劳动强度低，符合大,生产需要。但洗涤质量不如气水加压喷射洗涤法好，一般适,用于,5m1,以下的安瓿,加压喷射气水洗涤法：适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤。,超声波洗涤,蒸煮,一般用,纯化水,灌瓶蒸,煮；,质量较,差的用,0.5%,醋酸水,溶液。,甩,水,法,洗,涤,洗瓶用水,纯化水，,注射用水,“最终淋洗水”,用于设备、容器清洗后的淋洗。该水必须与产品生,产时的配制用水有着相同的质量。,新鲜的，经过过滤的注射用水,安瓿的干燥和灭菌,120140,干燥；,180,1.5h,干热灭菌。,大,生产中多采用隧道式烘箱,用红外线石英管加热，对玻璃瓶进行连续干燥加热灭,菌，灭菌隧道的灭菌温度达到,300,的持续时间不少,于,5,分钟，,冷却配备,100,级层流洁净装置。,分三个阶段完成灭菌烘干任务,(,预热段、高温段、冷,却段,),，从而保证瓶子出来时的温度控制在,40,以下。,进出口采用无菌洁净层流封闭。,远红外隧道烘箱,广泛用于各种安,瓿瓶、易,拉瓶、西林瓶及其它玻璃容器的干燥灭菌。,三、注射液的配制,原辅料的要求：用“注射用”规格。,投料量的计算：,填写生产纪录,实际配液数计划配液数灌注时损耗量,原料理论用量实际配液数标示量,原料实际用量原料理论用量原料实际含量,计算,制备,2ml,装的,2,盐酸普鲁卡因注射液,1000,支，需多少,盐酸普鲁卡因？,(1),计划配液数,(2,0.15,),1000,2150ml,0.15ml,系应增加的装量,(2),实际配液数,2150,(,2150,5,),2257ml,5,为实际灌注时损耗量,(3),原料理论用量,2257,2,45.14g,(4),原料实际用量,45.14,99%,45.59g,原料实际含量为,99,。,标示装量,ml,增加量,易流动液ml,粘稠液ml,0.5,0.10,0.12,1.0,0.10,0.15,2.0,0.15,0.25,5.0,0.30,0.50,10.0,0.50,0.75,20.0,0.60,0.90,50.0,1.0,1.5,注射液的增加装量通例表,三、注射液的配制,配制用具的选择与处理：,大量生产可选用,不锈钢夹层配液罐,并装配搅拌器，,可通蒸汽加 热，也可通冷水冷却。,容器管道使用前洗涤干净，临用前再用新鲜注射用,水洗或灭菌后备用。,三、注射液的配制,配制方法：,稀配法,：,即将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓,度。,浓配法,：即将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，,加热过滤或,冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。,溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去；注意,溶解顺序,。,般小体积注射剂尽可能不使用活性炭处理，以防止有效成,分被吸附。对于澄明度不佳而必须使用时，最好选用一级针,用炭。,10万级区,1万级区,安瓿,切 割,纸箱,纸盒,粗 洗,精 洗,干燥,灭菌,冷 却,原辅,料,配 制,粗 滤,精 滤,灌 装,封 口,灭菌、检漏,灯检,入 库,过 滤,过 滤,饮用,水,离子交换,纯化,水,蒸 馏,注射,用水,印 字,包装,四、过滤,五、灌封,要求：,过滤的药液经检查合格后,立即,灌装和封口，以减少污染,。,灌装时灌注针头及药液不得碰到安领瓶口，灌注量必须比标,示量稍多，以保证用药剂量。,安瓿封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、,瘪头和焦头。,五、灌封,封口方法有,顶封,拉封,灌封操作,手工灌封：由两个单相活塞串联组成的小量生产用安瓿,灌注器。,机械灌封：大量生产采用安瓿自动灌封机。灌封机大致,由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌,液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。,五、灌封,通惰性气体,易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，,以置换安瓿中的空气防止药液氧化。,1,3m1,安瓿常在灌注药液,后,通入惰性气体，,5ml,以上的安瓿则在药,液灌注,前后,各通一次，以尽可能驱尽,安瓿内的残余空气。,六、灭菌、检漏,灭菌,熔封后应,立即,进行灭菌,。,一般注射剂从配液开始到灭菌,不应超过,8,小时,。,灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选,择决定。,原则是既要产品完全灭菌，又要保证注射剂的质量。,检漏：,检查方法很多，一般可将熔封的安瓿在灭菌时或灭菌后，采,取,减压法,或其他适宜方法进行。,三、质量检查,(一)检漏,(二)可见异物检查（澄明度检查）ChP附录：,白点,：为原料或安瓿产生,纤维,：因环境污染所致,玻,屑,：由于割口灌封不当所造成,(三)热原检查,(四)无菌检查,(五)降压物质检查,澄明度检查细则和判断标准,一、注射液,1.检查装置,(1)光源,采用日光灯。无色溶液注射剂于,光照度,为10001500Ix,的位置，透明塑料容器或有色溶液注液剂于光照度为2000,3000Ix的位置，,用目检视,。,(2)式样,(3),背景,采用伞棚式装置，两面或单面用，见附图。,为不反光黑色。在背部右侧和底部为不反光白色(供检,查有色异物)。,(4),距离,(5)检查,供试品至人眼距离为2025cm。,应在,避光,室内或在,暗处,进行。,2.检查人员条件,(1),视力,远距离和近距离视力测验，均为0.9或0.9以上(不包括,矫正后视力)。,(2)色盲测验 应,无色盲,。,规格,检查支数（支）,每次拿取支数,（支）,每次检查时限,（秒）,1-2ml,200,6,18,5ml,200,4,16,10ml,200,3,15,20ml,200,3,21,50ml或50ml以上,20,1,15,澄明度检查细则和判断标准,3.检查,方法及时限,(1)水(醇)溶剂型注射液 将供试品如数抽取，擦净安瓿(瓶)外,壁污痕(或保持外壁清洁)，集中放置。检查时按下表,拿取支数,连,续操作，于,伞棚边缘外,，手持安瓿颈部使药液,轻轻翻转,，用目检,视。50ml或50ml以上的注射液按,直、横、倒三步法旋转检视,。,(2)注射用无菌（冻干）,粉针剂,的检查方法：在超净台内操作，除,特殊品以外，抽取供试品5瓶（支），擦净容器外壁，按各品种的,规定，分别,加入规定量溶剂,使药粉全部溶解后，于伞棚边沿处,轻,轻旋转,，使容器内药液形成旋流，随即用目检视。,四、举例,(1)Vc,注射液,(2)VB2,注射液,(3),柴胡注射,液,(4),盐酸普鲁卡因,注射液,(1)Vc,注射液,处方,：,维生素,C(,主药,)104g,EDTA-2Na(,络合剂,)0.05g,碳酸氢钠,(pH,调节剂,)49.0g,亚硫酸钠,(,抗氧剂,)2.0g,注射用水 加至,1000ml,制备：,80,注射用水,通,二氧化碳,碳酸氢钠、,EDTA-2Na,、亚硫酸钠,维生素,C,pH6.0-6.2,注,射用水全量,过,滤,通二氧化碳,灌,封,100,15min,流动,蒸气,灭菌。,注解：,(1),维生素,C,分子中有烯二醇式结构，显强酸,性。加入,碳酸氢钠,(,或碳酸钠,),，使维生素,C,部分地中,和成钠盐，以,避免疼痛,。同时碳酸氢钠起调节,pH,的,作用，以增强本品的,稳定性,。,(3),本品稳定性与温度有关。，故以,100,15,分钟,灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以,防,污染。,(2)VB2,注射液,处方：,维生素,B2(,主药,)2.575g,烟酰胺,(,助溶剂,)77.25g,乌拉坦,(,局麻剂,)38.65g,苯甲醇,(,抑菌剂,)7.5ml,注射用水 加至,1000ml,制备：,烟酰胺、乌拉坦适量,射用水活性碳,0.1g,放置,15min,脱碳加,注射用水至,900ml,，,80-,90,维生素,B2,保温,20min,室温，,苯甲醇,0.1mol/L HCl,调,pH5.5-6.0,注,射用水全,量，,10,以下放置,8h,过滤灌封,100,15min,流通蒸气,灭菌,。,(3),柴胡注射液,处方：,北柴胡,(,主药,),1000g,氯化钠,(,等参调节剂,)8.5g,吐温,80(,增溶剂,),10ml,重蒸馏水 加至,1000ml,制备：,柴胡,10,倍量的水,加热回流,6h,蒸馏，,初蒸馏,6000ml,重,蒸馏至,1000ml,水,氯化钠、吐温,80,过滤灌封,100,30min,灭菌。,盐酸普鲁卡因注射液,20.0g,4.0g,适量,处方,盐酸普鲁卡因,氯化钠,0.1mol/L盐酸,注射用水 加到,1000ml,制法：,注射用水约,800ml-,氯化钠,-,搅拌溶解,-,加盐酸普鲁卡,-,溶解,-,加入,0.1mol/L,的,盐酸溶液调节,pH-,再加水至,足量,-,搅匀,-,过滤,-,分装,-,中性玻璃容器中,-100,30,分钟灭菌,瓶装者可适当延长灭菌时间,(100,45,分钟,),。,作用与用途；本品为局部麻,醉药，用于封闭疗法、浸润,(1),本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的,关键是调节,pH,，本品,pH,应控制在,3.5,5.0,。灭菌,温度不宜过高，时间不宜过长。,(2),氯化钠用于调节等渗及稳定本品,混悬型注射剂,适用于,难溶性,药物或在水溶液中不稳定而可制成难,溶性的药物,质量要求,颗粒,细,，一般应小于,15m,，,15,20m,者不应超过,10,；,颗粒,均匀,；,沉降,慢,，贮存过程,中,不结块,；,具,有良好的,通针性,和,再分散性,。,混悬型注射剂,处方组成,主药,附加剂,助悬剂,（,CMC-Na,、,MC,、海藻酸钠、单硬脂酸铝,）,润湿剂,（聚山梨酯,80,）,等渗调,节剂、,止痛剂,抑菌剂,分散介质,注射用水,、注射用油,混悬型注射剂,制备,以无菌操作技术将无菌药物粉末,分,散,在灭菌溶剂中,例：普鲁卡因青霉素混悬注射液,先将含有磷脂、枸橼酸钠、,PVP,和聚山梨酯的水,溶液用,0.22m,的薄膜滤过除菌，转入灭菌的灌装,桶中；,再将预先冷冻干燥的无菌结晶或喷雾干燥的无菌,普鲁卡因青霉素加入上述灭菌溶液中，混合，在,无菌条件下灌装。,混悬型注射剂,制备,用灭菌溶液,微,粒结晶法,。,例：睾酮混悬注射液,先将睾酮溶解在丙酮中，然后经灭菌滤过，此睾,酮溶液以无菌操作加入到灭菌溶剂中，使睾酮结,晶，混悬液用灭菌溶剂稀释，使结晶沉降，倾出,上清液，如此重复若干次，直到丙酮全部除去，,加灭菌注射溶剂到足量灌封。,处方,海藻酸钠加于,500ml,注射用,5g,用,2ml,热水溶解,Tween80,，,5g,盐酸利多卡因,加至,1000ml,醋酸曲安奈德注射液,海藻酸钠,制法,醋酸曲安奈德微晶,10g,水中搅匀，于冰箱中,过夜，全,溶后，用,210,目尼龙布,滤过。,加盐酸利多卡因溶液，经,3,号漏,斗滤过,聚山梨酯,80 2g,将、项混匀后，加入醋,酸曲安奈德微晶混匀，用,210,注射用水,目尼龙布滤过，用滤过的注射,用水加至,1000ml,，搅匀，,pH,值应为,5.5,6.5,，灌封，用,100,30,分钟灭菌。,5,输液,(,大体积注射液,),一、概述,二、处方,三、制备,四、质量检查,五、常见问题,六、举例,一、概述,输液,是由静脉滴注输入体内的大剂量,(,一次给药在,100ml,以上,),注射液。,分类,电解质输液,(,如氯化钠注射液、乳酸钠注射液,),营养输液,(,如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳注射液,),胶体输液,(,如右旋糖酐注射液、,PVP,等,),含药输液,(,如替硝唑、苦参素等,),一、概述,质量要求：,与注射剂基本一致，,应特别注意,无菌、无热原、无可见异,物,这三项，,输液中,不得添加任何,防腐剂或抑菌剂,。,二、处方组成,同水针,不能加抑菌剂,三、制备,、制水,、容器、附件（隔离膜、胶塞）处理,、配液,、过滤,、灌封,、灭菌,、质量检查,、印字、包装,注射用水,原料,配液,过滤,灌装,封口,输液瓶、隔,离膜、胶塞,洗涤,灭菌,灯检,30万级区,10万级区,1万级区,100级区,原辅,料,输液,瓶,隔离,膜,胶塞,饮用,水,称,浓,量,配,过,滤,稀,配,粗,精,滤,滤,灌,装,放,上,膜,塞,翻,塞,加,扎,盖,口,灭菌,灯,检,贴,签,包,装,入,库,瓶外清洗,清洁剂清洗,粗,洗,清,洗,精,洗,精,精,洗,洗,乙醇浸泡,清,洗,清,洗,酸碱处理,粗,洗,煮,沸,清,洗,离子交换,过,滤,纯水,化,蒸,馏,注射,用水,过,滤,铝盖,标签,纸箱,、容器、附件（隔离膜、胶塞）,处理,容器,中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋,清洁：直接水洗、酸洗（硫酸重铬酸钾清洁液）、碱洗,（,2%,氢氧化钠溶液，,50,60,）、最后用注射用水洗,净,隔离膜,乙醇浸泡，纯化水漂洗，临用时，用镊子逐张取出，用新鲜,动,滤清的注射用水冲洗后盖在瓶口上，立即塞上胶塞。,态洗,胶塞,碱煮，水洗，酸煮，水洗，纯化水煮，纯化水洗，临用时，,用滤过的注射用水冲洗干净,、容器、附件（隔离膜、胶塞）,处理,天然胶塞与丁基胶塞的比较,天然胶塞：天然橡胶成分不纯、化学稳定性差、易老化；屏蔽性能、密封性,能差；含有对人体有害的杂质等以及胶塞生产工艺的问题，影响药品质量并,对人体健康存在隐患。,丁基胶塞是为替代天然胶塞而发展起来的，日、美、欧等发达国家均已在二,十世纪六、七十年代实现了医药用瓶塞的丁基胶化。出现这一更替的主要原,因是由于丁基橡胶在很多性能上比天然橡胶更能满足药品包装的要求：,因丁基胶塞是在超低温（-95）的条件下聚合而成，因此它具有更大的,生物安全性。,因丁基橡胶可实现无硫化，因而可大大降低对人体的危害和对药物的污染。,因丁基橡胶只有较少的不饱和双健，所以它具有更高的化学稳定性。,丁基橡胶瓶塞具有最好的气密性，比天然胶高出20多倍和更小的吸水性。,丁基橡胶瓶塞具有更高的洁净度和更低的抽提性。,丁基橡胶瓶塞具有更好的耐老化性,因此现在不论国外，还是国内输液用瓶塞的丁基胶化成了不可逆转的趋势。,清洗、硅化、灭菌、干燥,硅化处理,可以防止胶塞在存贮过程中发粘,可减少在运输搬运过程中的表面摩擦，避免因摩擦造成胶,屑微粒,上机压塞的过程顺畅,、配液,输液配制，通常加入,0.01%,0.5%,的针用活性炭，,具体用量，视品,种而异。,活性炭分次吸附较一次吸附好。,配制用具与安瓿剂基本相同,配制方法：浓配法和稀配法。,、过滤,加压过滤,多级过滤(砂滤棒-G3滤球-微孔滤膜）,精滤采用微孔,滤膜,、灌封,加膜,塞橡胶塞,药液灌注,轧铝盖,、灭菌,输液从配制到灭菌，以,不超过,4,小时,为宜，减少微生,物污染,繁殖的机会,热压灭菌,，一般预热,20,30,分钟，如果骤然升温，,能 引 起 输 液 瓶 爆 作，待 达 到 灭 菌 温 度,115,、,8.64kPa,维持,30,分钟,。,四、质量检查,1,、可见异物检查,肉眼,2,、不溶性微粒检查,本法系,在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用,注射剂,（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉,注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。,本法包括,光阻法,和,显微计数法,。,当光阻法测定结果不符合规定或供试品,不适于用光阻法测定时，,应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为,判定依据。,3,、热原与无菌检查；,4,、含量测定；,5,、,pH,检查。,不溶性微粒,定义,是指除气泡外可流动的、随机存在于注射剂中（包括灭菌粉针剂所制,成的药液中)的不溶性外,来物质。,特点：,不溶于水、不能被代谢、肉眼看不见（250,m）,对人体的危害,形成肉芽肿,局部组织栓塞坏死,静脉炎,肿瘤或肿瘤样反应,还可引起变态反应,组成,由钙、硅等无机微粒，或是炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结晶体、,玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒等组成。,主要来自,药品生产、储存、运输过程及临床配药操作污染等途径,药物配伍使用时发生物理或化学性质变化。,五、输液存在的问题及解决方法,(,一,),染菌,原因,:,污染,、灭菌、包装,尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包,装。,(,二,),热原,反应：同注射剂,五、输液存在的问题及解决方法,(,三,),澄明,度与微粒的问题,(1),工艺操作中的问题,解决办法除了加强工艺过程管理外，近年来采用层流净化空气，,微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。,(2),橡胶塞与输液容器质量不好，,(3),原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液,用的原辅料质量标准。,六、举例,6,注,射用无菌粉末（粉针）,凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素,G,、先锋霉,素类及一些医用酶制剂,(,胰蛋白酶、辅酶,A),及血浆等生,物制剂，均需制成注射用无菌粉末。,包括：,注射用无菌分装制品：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾,干燥法制得。,注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法制得的粉末。,（一）注射用无菌分装制品,测定物料的理化性质：热稳定性；临界相对湿度；粉末,的晶型与松密度等。,生产,无菌原料,用灭菌结,晶法、喷雾干燥法制备,安瓿、胶塞,洗涤、灭菌。,分装,在,高度洁净,的无菌室中按,无菌操作法,进行；青霉素分装车间不得与其他抗生素车间,轮换生产，以防交叉污染。,（一）注射用无菌分装制品,设备,插管,分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机,灭菌,异物检查,存在的问题及解决措施,1,、装量差异：改善流动性。,2,、澄明度问题：防止污染。,3,、无菌度问题：采用层流净化,装置。,4,、吸潮变质：防止水气透入。,10万级区,1万级区,100级区,胶塞,玻璃瓶,分装用,原料,冻干用,原料,酸碱处理,饮用水洗,注射用水洗,硅,化,干燥灭菌,灭,菌,封,蜡,铝盖,白蜡,目,检,纸盖,贴,签,标签,装,箱,装,盒,纸箱,入,库,洗,瓶,纯化水洗,干燥灭菌,冷,却,分,装,轧,盖,轧,盖,检,查,擦洗消毒,擦洗消毒,配,料,无菌过滤,灌,装,冻,干,加,塞,冷冻干燥技术,冷冻干燥,(freeze,drying),：是将需,要干燥的药物溶液,预先冻结成固体，,然后在,低温高真空,度,条件,下，从固态,直接升华,除去水分,的一种,干燥方法。,冷冻干燥优点,一、在低温下干燥，特别适用于,热敏性,的物质。如蛋白,质、微生物之,类不会发生变性或失去生物活力。因此在,医药上得到广泛地应用。,二、在低温下干燥，物质中的,挥发性,成分、芳香成分、,受热变性的营养成分损失很小。,三、在低温下干燥，微生物的生长和酶的作用无法进行，,因此能最好地保持原来的性状。,四、干燥后体积、形状基本不变，物质疏松多孔，呈海,绵状，加水后,溶解迅速,而完全，几乎立即恢复原来的性,状。,五、真,空下干燥，氧气极少，使,易氧化的,物质得到了保,护。,六、,含水量低,，能除去物质中,9599.5%,的水分，使,干燥后产品能长期保存,而不致变质。,冷冻干燥设备,真空冷冻干燥机,简称冻干机,按,系统,由致冷系统、真空系,统、加热系统和控制系统组成,按结构,由,冻干箱,（干燥箱）、冷凝器（水汽凝集器）、冷冻,机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成,冻干箱,是冻干机的主要部分，是一个能抽成真空的密闭容器,是一个能够致冷到,-40,左右，能够加热到,+50,左右的高低,温箱，,需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行,冷,冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而干燥。,注射用冷冻干燥制品,（一）处方（见,P69-70,，表,3-4,）,（二）制备,工艺流程：,药液的配制、过滤、灌装,预冻,升华干燥,再干燥,非无菌,原料药,溶解配制,西林瓶,胶塞,灭菌过滤,定量灌装,托盘注入,胶塞塞半,冷冻干燥,冷冻干燥,粉碎过筛,胶塞全压塞,分装到容器,轧,10万级区,生物洁净室,盖,密,封,检,包,查,装,入,库,包装,材料,洗,瓶,干燥灭菌,冷,却,A法,B法,冷,却,干燥灭菌,硅,化,注射用水洗,纯化水洗,饮用水洗,酸碱处理,铝盖,A：管制抗生素玻璃瓶冻结法,B：托盘冻结法,1,、,预,冻,预冻,恒压,降温过程,预冻应确定三个数据：,预冻的速率,应根据产品,不同而试验出一个最优冷冻速率。,预冻的最低温度,根据产品的共熔点来决定，应,低于共熔,点,10,20,。,预冻的时间,根据机器的情况来决定，保证抽真空之前所,有产品均已冻实。一般温度达到预冻最低温度之后,2,3,小,时即可开始抽真空升华。,2,、升华干燥,恒温减压过程恒压升温过程,升华干燥法有两种：,一次升华法,适用于共熔点,-10,-20,的制品，且溶液,粘度不大的制品，装量厚度在,10,15mm,的情况。,反复冷冻升华法,只是在,预冻过程须在共熔,点与共熔点以,下,20,之间反复升降预冻。适用于结构较复杂、,稠度大和熔,点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。,3,、再干燥,当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，,需要进一步干燥。,再干燥温度，根据制品性质确定，如,0,、,25,等。,制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结,束,(,三,),常出,现的异常现象及处理方法,1.,含水量偏高,装入容器液层过厚，超过,10,15mm,；,干燥过程中热量供给不足，,使蒸发量减少；,真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，,可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。,(,三,),常出,现的异常现象及处理方法,2.,喷瓶,原因,预冻,温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，,局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液,体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，,办法,控制预冻温度在低共熔点以下,10,20,；加热升,华时，温度不要超过共熔点。,3.,产品外形不饱满或萎缩成团粒,原因,可能,是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升,华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，,使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。,解决办法,处方,加甘,露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷,冻保护剂可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂,工艺,采用反复预冷升华法，改善结晶状态和,制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就,可得到改善。,(,三,),常出,现的异常现象及处理方法,注射用辅,(coenzyme A),处方：辅酶,A(,主药,),水解明胶,(,填充剂,),甘露醇,(,填充剂,),葡萄糖酸钙,(,填充剂,),半胱氨酸,(,稳定剂,),56.1,单位,5mg,10mg,1mg,0.5mg,制备：原、辅料溶于注射用水无菌过滤分装,冻干、封品漏气检查。,7,眼,用制剂,8,其,他灭菌与无菌制剂,9,灭,菌与无菌制剂新进展,灭菌与,无菌技术,药剂学中灭菌法,一、物理灭菌法,(,一,),干热灭菌法,1,、干热空气灭菌法,2,、火焰灭菌法,3,、高速风灭菌,法,(,二,),湿热灭菌法,2,、流通蒸气灭菌,4,、低温间歇灭菌法,2,、微波灭菌,法,3,、紫外线灭菌法,1,、热压灭菌法,3,、煮沸灭菌,法,(,三,),射线灭菌法,1,、辐射灭菌,法,(,四,),过滤除菌法,二、化学灭菌法,(,一,),气体灭菌,法,(,二,),应用,化学杀菌剂,三、无菌操作法,干热灭菌法和湿热灭菌法同属于热力灭菌法，均是,通过高温使细菌胞内的蛋白质变性，杀死细菌。最,常用的灭菌的方法,同一温度下，湿热灭菌比干热灭菌效果好,1、湿热中细菌菌体蛋白较易凝固,2、湿热的穿透力比干热大,3,、,湿热的蒸汽有潜热,(,一,),干热,灭菌法,1,、干热空气灭菌法,(1),干热灭菌条件，,180,，,1,小时以上；或,160-170,，,2-4,小,时。,在保证灭菌完全同时对灭菌物品无损害的前提下，制订该物,品的干热灭菌条件。,(2),适用于,耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的,油脂类,(,如油性软膏基质、注射用油等,),和耐高温的粉末化学药,品等。,(3),缺点,是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，,不适用橡胶、塑料及大部分药品。,热原经,250,30,分钟或,200,以上高温至少,45,分钟可遭破坏,(,一,),干热,灭菌法,2,、火焰灭菌法,系指火焰直接灼烧灭菌的方法。,灭菌迅速、,可靠,、简便，,适用于,耐火材质,(,如金属、玻璃及瓷器等,),的物品与用具，不适,合于药物。,(,一,),干热,灭菌法,3,、高速热风灭菌法,高速热风灭菌法，应用的风速为,30-80m/s,，风温度高为,190,，由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，使安瓿内液体,迅速升温。,2ml,的安瓿注射液应用此法，能于,3,分钟的短时间内升高至,140,，对于耐热性高的嗜热脂肪芽孢杆菌，液温度达到,130,以上，就呈现显著灭菌效果。,(,二,),湿热,灭菌法,由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还,有作用,可靠,，操作简便等优点；,湿热灭菌法是,应用最广泛,的一种灭菌方法；,本法包括,1,、热压灭菌法,2,、流通蒸气灭菌法,3,、煮沸灭菌法,4,、低温间歇灭菌法,根,据药品性质进行选用。,1,、热压灭菌法,本法一般公认为,最可靠,的湿热灭菌法。,应用大于常压的水蒸气如,1kg/cm2,热压蒸气以,15-20,分,钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。,热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：,(1)115,，,1.7atm(67kPa,，,7.1kg/cm2),，,30min,；,(2)121,，,2.0atm(97kPa,，,11kg/cm2),，,20min,；,(3)126,，,2.4atm(139kPa,，,14.1kg/cm2),，,15min,。,湿热灭菌一般要求,F,0,1,12,分。,1,、热压灭菌法,适用于,耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、,玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过,滤器等。,热压灭菌器,饱和蒸汽,热压灭菌器,使用时应注意的问题：,(1),应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。,灭菌,器的构造、被灭菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿,度有一定影响。,(2),必须将灭菌器内的空气排出。,(3),灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时,算起，在开始升温时，要求一定的预热时间。,一般灭菌器上，均装有压力表和温度计，但通常是测定灭菌器,内的温度，而不是被灭菌物内的温度。国内现已采用灭菌温度,和时间自动控制记录的装置。,热压灭菌器,使用时应注意的问题：,(4),灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示,的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压,力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待,10,15,分钟，,再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲,出锅外和使玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工,伤事故。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶,液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。,2,、流通蒸气灭菌,常压，,100,的蒸气，时间,30-60min,。,缺点：不能保证杀灭所有的,芽孢，如破伤风等厌气性菌,的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分,注意。（,不可靠,）,目前我国药厂生产注射剂，特别是,1-2 ml,注射剂及不,耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。,3,、煮沸灭菌法,煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品（如注射器、注,射针头等）放入水中煮沸灭菌，一般是,100,，,30-,60min,。,此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。,水煮,100,5min(,繁殖体,),，,12h(,芽胞,),4,、低温间歇灭菌法,将待灭菌的制剂或药品，用,60-80,加热,1,小时，将其中,的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置,24,小,时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次加热将其消,灭为,止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢,消灭为止。,适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。,缺点：时间长，消灭芽孢的效果不够