获得性免疫系统的组织和细胞.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章,获得性免疫系统的组织与细胞,第一节 免疫器官与组织,一、分类,1.中枢免疫器官免疫细胞发生、分化和成,熟的场所。,包括：胸腺和骨髓(人和哺乳动物),法式囊(禽类),2.外周免疫器官及组织,T、B,细胞定居的场所；,免疫应答的发生部位。,包括：淋巴结、脾脏、粘膜伴随淋巴组织等。,二、中枢免疫器官,(一)骨髓 造血组织，各类免疫细胞的发生场所,1.骨髓组成及免疫细胞的分化,（1）骨髓基质细胞,(stromal cell),（2）造血干细胞,(hematopietic stem cells),2.B细胞在骨髓内的发育,（1）发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育）,淋巴样前体细胞 祖B细胞（,pro-B,）,前B细胞(,pre-B,)未成熟,B,细胞 成熟,B,细胞(在外周免疫器官),重链重排,轻链重排,（2）,骨髓基质细胞在,B,细胞发育中的作用,粘附性接触,提供生长因子,（3）B细胞不同发育阶段区别,免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达,B细胞的特征性蛋白分子的表达,Secreted,Factors-CYTOKINES,2.Secretion of cytokines by stromal cells,Bone marrow stromal cells nurture developing B cells,Stromal cell,B,1.Specific cell-cell contacts between stromal cells and developing B cells,Cell-cell contact,1.胸腺为,T,细胞分化提供微环境,影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择,性发育,微环境构成,胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞,细胞外基质成分,细胞外基质,(extracellular matrix),组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、,葡萄糖胺聚糖和糖蛋白,功能：,a,.维持胸腺内细胞的正常生理功能；,b,.促进细胞细胞间的相互接触；,c,.胸腺细胞移行成熟,。,2.,T,细胞在胸腺内的发育,发育过程,胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）,被膜下区,皮质区,髓质的移行成熟过程,（1）细胞表面分子的变化,“双阴性”(,CD4,-,CD8,-,）胸腺细胞,胸腺被膜下区和皮质边缘区,“双阳性”（,CD4,+,CD8,+,）胸腺细胞,主要存在于皮质深区,“单阳性”(,CD4,+,或CD8,+,),TCR,T,细胞,皮质和髓质交界处及髓质区,(2),TCR,基因的重排,基因片段,TCR,基因,V,D,J,C,TCR,46,0,5070,1,TCR,64,2,13,2,TCR,8,0,2,2,TCR,4,3,3,1,人,TCR,基因片段,（3）阳性选择与阴性选择,阳性选择（,positive selection,）,指发育中的双阳性(,CD4+CD8+,)胸腺细胞表达的,TCR,同胸腺上皮细胞表达的自身,MHC,分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活继续发育为,CD4+,或,CD8+,的单阳性细胞的过程。决定,T,细胞对抗原应答的,MHC,限制性。,发育部位 表面标志 细胞类型,被膜下区,CD4,-,CD8,-,“双阴性”,皮质区,CD4,+,CD8,+,“双阳性”,皮质、,髓质,CD4,+,或CD8,+,“单阳性”,交界处,髓质区 成熟,T,细胞,T,细胞在胸腺内的发育,细胞主要表面,标志的变化,阳性选择,阴性选择,二、外周免疫器官与组织,T、B,细胞定居的场所；,组织抗原,血液抗原,粘膜抗原,APC处理提呈抗原,T淋巴细胞,T 细胞活化分化成效应T细胞,B细胞识别特异性抗原,活化分化成浆细胞,特异性抗体,免疫应答的发生部位,淋巴结,脾,MALT,（一）淋巴结,T,细胞约占75%，,B,细胞约占25%,1.淋巴结的基本结构,被膜,皮质：浅皮质区,主要由淋巴滤泡构成，,B,细胞区,深皮质区(副皮质区),主要含,T,细胞和树突状细胞,T,细胞区,髓质：主要由髓索构成,（三）粘膜伴随淋巴组织,(,mucosal-associated lymphoid tissue，MALT,),指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜上皮下,的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组,织。,鼻相关淋巴组织,（NALT）,支气管相关淋巴组织,（,BALT）,肠伴随淋巴组织,（,GALT,）,包括：扁桃体、增殖腺、阑尾和派氏集合,淋巴结,（,Peyer patches,）,三、淋巴细胞归巢与再循环,1.归巢 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。,2.淋巴细胞再循环 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。,第二节 免疫细胞,一、,T,淋巴细胞（,T,细胞）,胸腺依赖性淋巴细胞,（,thymus-dependent lymphocyte,）,外周血：约占淋巴细胞总数的65%75%,胸导管：高达95%以上,（一）,TCR-CD3,复合物,TCR,：,T,细胞抗原受体,(,T-cell antigen receptor,）,T,细胞表面特异性识别抗原的结构,。,CD3,：,传递,T,细胞活化信号。,链,：,同质二聚体，帮助活化信号的传导。,1.,TCR,（1）分类,TCR,主要分布于外周血,TCR,主要分布于皮肤和粘膜,膜外区,V,区和,C,区,跨膜区,胞浆区,（2）肽链构成,2.,CD3,分子,（1）组成 链(1条)、链(1条)、链(2条),均含Ig样功能区和免疫受体,酪,氨酸激活基序,(,immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，,ITAM,)。,（2）功能,参与,T,细胞发育过程中的,TCR,的膜表面,表达；,介导,TCR,与抗原接触后产生的活化信,号的传递；,成熟,T,细胞表面的表面标志，用于成,熟,T,细胞的检测。,3.,链,（1）组成特点,每条链含有三个,ITAM,序列；,胞外区较短（9个氨基酸残基），,胞浆区较长（113氨基酸残基）。,（2）功 能,有助于,TCR-CD3,复合体启动的信号的最大转导。,1.,CD4,分子,和,CD8,分子,(1),CD4,：,CD4,T,细胞约占65%组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个,Ig,样 的功能区,(二),T,细胞其它主要表面膜分子,功能,协同受体,人类免疫缺陷病毒（,HIV,）的受体,鉴定T细胞亚群（,CD4,）的标志,协同受体,CD4,分子和,TCR,结合于同一,MHC-,抗原肽,复合物,CD4,分子与,MHC-,类分子结,合，,TCR,与抗原肽结合；,CD4,分子增加,TCR,对,MHC-,类分子提呈的,抗原的敏感性；,促进,TCR,识别抗原后的,TCR-CD3,复合物介导,的信号转导作用。,(2),CD8,：,CD8,T,细胞约占35%,CD8,分子与,MHC-,类分子的2功能区结合，可增加,TCR,对,MHC-,类分子递呈的抗原的敏感性；,促进,TCR,识别抗原后的,TCR-CD3,复合体介导的信号转导作用。,组成：由,链和链或链和链组成，每,条链的胞外部分均含有一个,IgV,区样的,功能区。,功能,协同受体,鉴定T细胞亚群（,CD8,）的标志。,2.,CD2,分子 又称,LFA-2,(,lymphocyte function associated antigen-2,淋巴细胞功能相关抗原-2)和,E,受体(绵羊红细胞受体)。,（1）组成：单一肽链,（2）分布：成熟,T,细胞、双阳性胸腺细胞、部分双,阴性胸腺细胞及,NK,细胞。活化,T,细胞,表达水平升高。,（3）配体：,LFA-3,(,CD58,分子),（4）功能：介导,T,细胞与抗原递呈细胞间的粘附作,用，刺激,T,细胞非特异性活化；介导胸,腺细胞的发育成熟。,3.,LFA-1,(淋巴细胞功能相关抗原-1),整合素家族成员,（1）组成：链1条，链1条,（2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达,（3）配体：,ICAM-1,(,intercellular adhesion,molecule-1,细胞间粘附分子1，,CD54,),（4）功能：介导T细胞的移行；在,T,细胞同,APC,或,靶细胞间起粘附作用。,4.,CD28,分子和,CTLA-4,(,cytotoxic lymphocyte antigen-,4,CD152,),（1）组成：同质二聚体，每条链含一个,IgV,样功能区,(两者同)。,（2）配体：,B7,分子(两者同)。,（3）分布：,CD28,分子 主要表达于人外周,T,细胞；,CTLA-4,分子 表达于活化,T,细胞。,（4）功能：,CD28,分子与表达在,APC,上的,B7,分子结,合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使,T,细胞活化和增殖。,CTLA-4,分子同,B7,分子结合提供抑制信号,给化,T,细胞，阻止,T,细胞的增殖，限制,T,细,胞分泌,IL-2,。,5.,CD40L,(,CD40,ligand,，又称,gp,39分子),（1）分布：活化,T,细胞表面的糖蛋白。,（2）功能,CD40L,同,APC,表面的,CD40,结合，,信号给活化,T,细胞；,活化,APC,表达,B7,分子；,T,细胞表面的,CD40L,与,B,细胞表面,的,CD40,相互作用,产生,Ig,类转换。,6.丝裂原受体,如刀豆蛋白,A,(,ConA,)受体，植物血凝素(,PHA,)受体。,7.其它表面分子,包括细胞因子受体(,IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL,6R,IL-7R,)和诱导凋亡的,FasL,(,CD95L,)，分别与相,应的细胞因子和,Fas,(,CD95,)相结合。,（,三）,T,细胞亚群及其功能,按表达,TCR,类型不同,按对抗原应答所处状态不同：初始,T,细,胞、活化,T,细胞和记忆性,T,细胞,1.分类,T细胞,T细胞,按,CD,分子不同,按功能不同,T,细胞,CD4T,细胞,CD8T,细胞,辅助性T细胞,(,Th,),细胞毒性T细胞,(,CTL,或,Tc,),抑制性,T,细胞,(,Ts,),T,细胞,分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；,生物学功能,细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答,免疫调节作用,：,释放细胞因子,（,IL-2、IL-3、,IL-4、INF-、GM-CSF,等,）,促,B,细胞分化、产生抗体；,活化单核-巨噬细胞；,损伤粘膜的修复作用,：,NKG2D,与,MIC-A,和,MIC-B,（,损伤粘膜细,胞）结合,受损粘膜,细胞凋亡，被正常细,胞代替。,T,细胞和,T,细胞的比较,特性,T细胞,T细胞,TCR,高度多态性,较少多态性,分布,外周血,60-70,5-15,组织,外周淋巴组织,表皮及粘膜上皮,表型,CD3CD2,100,100,CD4+CD8+,60-65,1%,CD4-CD8+,30-35%,20-50%,CD4-CD8-,50%,识别抗原,8-17个氨基酸,简单多肽,MHC限制性,经典MHC分子,MHC类似分子,发育,胸腺,胸腺 胸腺外,辅助细胞,Th细胞,-,CD4,T,细胞,CD,表型：,CD3,+,CD4,+,CD8,-,，主要为,Th,细胞亚群,识别抗原时受,MHC-,类分子限制,通过分泌细胞因子发挥效应功能,CD4,T,细胞(部分)也具有细胞杀伤功能,作用特点,CD8,T,细胞,CD,表型：,CD3,+,CD8,+,CD4,-,，主要为,CTL,细胞亚群,识别抗原时受,MHC-,类分子限制,免疫调节作用,如释放,IFN-、TNF-,和,TNF-,等细胞因子,具有细胞杀伤功能,作用特点,Th,细胞 依据产生细胞因子的不同区分为,Th1,和,Th2,Th1,细胞,主要分泌,IL-2、IFN-,和,TNF-,Th2,细胞,主要分泌,IL-4、IL-5、IL-6,和,IL-10,功能,功能,主要辅助细胞免疫效应,a.,活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物,b.,诱导,B,细胞活化,分泌调理性抗体,c.,活化,CTL,免疫调节作用,如,IFN-,可促进,Th0,细胞向,Th1,细胞分化,主要辅助体液免疫效应,诱导,B,细胞活化、分泌中和性抗体,抗胞,外寄生微生物,免疫调节作用,如,IL-4,可促进,Th0,细胞向,Th2,细胞分化,功能,Th1,细胞,Th2,细胞,CTL,(,T,C,),细胞,特点：具有,MHC-,类分子的限制性,功能：细胞毒作用，免疫调节,机制,释放细胞毒性蛋白：穿孔素，颗粒酶,诱导细胞凋亡：主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞,CD8,+,CTL,CD4,+,CTL,清除分泌自身抗体的,B,细胞,诱导细胞凋亡,Ts,细胞（,suppressor T cell,）不是一个独立的亚群，CD8T细胞应分为两个群体，Tc1和Tc2，,抑制免疫应答,的实质是Tc1和Tc2通过Th1和Th2细胞改变免疫应答类型实现的。而Treg一般被认为具有专职抑制免疫应答作用的细胞。,初始,T,细胞、活化,T,细胞和记忆性,T,细胞,初始,T,细胞是没有接受过抗原刺激的成熟,T,细胞,活化,T,细胞是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性,T,细胞维持机体免疫记忆功能,初始,T,细胞与记忆性,T,细胞的特性比较,特性,初始,T,细胞,记忆性,T,细胞,CD45,分子类别,CD45RA,CD45RO,归巢受体表达水平,高,低,粘附分子表达水平,低,高,再循环途径,从血液到淋巴组织,直接移行至抗原所在部位,寿命,短（数日）,长（数月）,对抗原再次刺激的反应,/+,+,2.NK1.1,+,T,细胞,（1）,表面分子：,NK1.1,分子、,TCR-CD3,复合体,（2）,分布：骨髓、肝和胸腺,（3）,组成：,CD4,-,CD8,-,T,细胞（多数），,CD4,+,T,细胞（少数）,（4）,识别抗原特点：识别由,CD1,分子递呈的脂类和糖脂类,抗原，不受,MHC,限制。,（5）,生物学功能：,免疫调节作用,分泌,IL-4,IFN-：,Th0 Th1,细胞毒作用 杀伤肿瘤细胞,Th0 Th2,参与体液免疫应答,IgE,类转换,趋化因子：,MCP-1,MIP-1,NKT,细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁,固有免疫,DC,NKT,NK,IL-2,获得性免疫,活化,IFN-,IFN-,二、,B,淋巴细胞（,B,细胞）,（一）,BCR,复合体,1.组成,BCR,(,mIg,),功能：特异性识别抗原,意义,：,B,细胞的主要标志，成熟,B,细胞 主要表达,mIgM,和,mIgD,Ig,(,CD79a,),Ig,(,CD79b,),结构特点：各含一个,ITAM,结构,功能,传导,BCR,同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子）,参与,mIg,合成后的转运和表达,。,（二）,B,细胞其它主要表面膜分子,1.,CD19,和,CD21,分子,(1),B,细胞协同受体：,CD19，CD21（CR2），,CD81(TAPA-1),增强,BCR,识别抗原产生的信号：,补体系统活化,C3d,片段,与,Ag,结合,同,CD21,和,BCR,结合,协同受体与,BCR,交叉连接,增强,BCR,识别抗原产生的信号。,B,细胞重要标志，表达于前,B,细胞到成熟,B,细胞各发育阶段。,(2)功能,CD21,(C3d receptor),CD19,CD81,(TAPA-1),Ig,a,Ig,b,CD45,The B cell co-receptor,The B cell co-receptor,2.,CD40,分子,TNF,受体家族成员,(1)分布：,B,细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。,(2)生物学功能,同,CD40L,(活化,T,细胞)结合,促,B,细胞对,TD-,Ag,应答；,诱导,Ig,同种型的类别转换；,同,BCR,交叉连接，再通过与,T,细胞直接接触维持,生发中心,B,细胞的存活。,3.,Fc,受体,(1)组成：主要为,FcR-B1,分子，含一个,ITIM,(,immuno-receptor tyrosine-based inhibitory,motifs,)基序。,(2)功能：,FcR-B1+IgG,抗体（可溶性的）结合，,抑制初始,B,细胞对抗原应答的活化。,4.补体受体,(1)组成：,CR1,(,CD35,)和,CR2,(,CD21,),(2)功能：,CR1+C3b,(或,C4b、iC3b,),调节,B,细胞,的活化增殖。,B,细胞协同受体组成分子,与,iC3b、C3d,和,C3dg,结合,促进,B,细胞活化,EB,病毒的受体,CR2,5.,B7,分子 协同刺激分子,(1)组成：,B7.1（CD80），B7.2（CD86）,(2)分布：成熟,B,细胞 初始,B,细胞低表达;,活化,B,细胞高表达。,(3)功能：高水平表达,B,7分子的,B,细胞是有效抗原,提呈细胞。,6.丝裂原的膜结合分子,如,LPS,受体，与,LPS,结合后，直接诱导静息,B,细胞活化，增殖与分化。,（二）,B,细胞亚群及其功能,根据对抗原的刺激状态,依据,CD5,分子表达,分类,初始,B,细胞,活化,B,细胞,记忆,B,细胞,B,1细胞（,CD5 B,细胞）,CD5,+,B,2细胞,CD,5,-,表4-2 B1和B2细胞特性的比较,特性,B1细胞,B2细胞,首次产生时间,胚胎期,出生后,V区库,有限,广泛,主要分布,体腔（腹腔、胸腔）,外周淋巴器官,更新方式,自我再生,骨髓新生,分泌Ig同种型,IgM,IgG,IgG,IgM,对糖类抗原应答,+,对蛋白质抗原应答,+,T细胞辅助,记忆性分化发育,无,有,三、抗原提呈细胞(,antigen presenting cell,APC,),概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成肽片段，并同,MHC,分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给,T,细胞识别活化的一类高度专门化的细胞,主要包括：树突状细胞、巨噬细胞和,B,细胞,(一)树突状细胞(,dendritic cells，DC,),1.来源 来自于骨髓内的髓样前体细胞未成熟,DC,（骨髓内）,血液,外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原,外周淋巴组织，发育为成熟的,DC,。,2.功能 提呈抗原给,T,细胞。,未成熟,DC,与成熟,DC,区别,特性,未成熟,DC,成熟,DC,MHC,分子表达水平,低,高,B7,表达水平,缺乏,高,刺激T细胞活化的能力,无,有,吞噬抗原异物能力,有,无,4.未成熟,DC,摄取抗原物质的两种方式,(1)通过表面受体识别和吞噬抗原,(2)通过巨胞饮作用（,macropinocytosis,）,（二）巨噬细胞,抗原提呈作用与,DC,基本类似。,（三）,B,细胞,BCR,识别、结合抗原,抗原内化,处理、,提呈给,CD4,T,细胞识别。,（四）抗原提呈的机制,1.溶酶体提呈途径（,MHC-,类分子途径）,摄取抗原,吞噬小体,吞噬溶酶体,MHC-,类分子,Ii,链,复合体,MC,+,抗原肽,MHC-,类分子复合物,Ii链降解,CLIP,2.胞质溶胶提呈途径（,MHC-,类分子途径）,胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与,MHC-,类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供,CD8,+,T,细胞识别的过程。,3.交叉提呈途径,交叉提呈指,DC,可将某些外源性抗原肽循,MHC-,类分子途径提呈。外源性抗原被,APC,摄取后，从内体转向胞质溶胶中，循经典的,MHC-,类分子途径被提呈。,4.非经典,MHC,分子（,CD1,）提呈途径,APC,摄入脂质抗原并转运至,MC,，,MC,中大量的酶可以降解脂质抗原的糖基；新合成的,CD1,分子经高尔基体进入,MC,并与脂质抗原结合，然后转运至细胞表面，提呈给,DN,和,CD8,+,T,细胞识别。,要点,1.,T,、,B,细胞表面重要的膜分子及其功能,2.人类成熟,T,细胞的主要亚群,3.阳性选择与阴性选择,4.,Th1,与,Th2,细胞,5.抗原提呈细胞的概念以及提呈机制,