血脂与动脉粥样硬化研究进展-赵水平.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血脂与动脉粥样硬化研究进展,中南大学,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。,1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。,1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。,动脉粥样硬化发病机制,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),？,氧化,感染,炎症,脂蛋白,内皮下脂蛋白滞留-反应的过程,Circulation 2007,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶抑制剂，,PCSK9,抑制剂,减少外源：依折麦布,抑制体内合成：,apoB-100,反义核苷酸类，,MTP,抑制剂，,apoB,转录和含,apoB,脂蛋白分泌抑制剂,1.降低血液中含apoB脂蛋白浓度,2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子,（蛋白聚糖等）的相互作用,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,抑制,分泌型鞘磷脂酶,和,分泌型磷脂酶,A2,（,sPLA2,）分子（限定于病变区）方式,阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应,抑制,AS,的炎症过程中生物活性脂类和关键酶,拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子,3.,促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,改善,HDL,功能促进胆固醇逆转运,治疗性的生活方式改变,早期降脂二级预防试验,（,19601990）,Levine GN et al.,N Engl J Med.,1995;332:512-521.,N=入选人数;ns=无显著性差异.,TC*,CHD 事件*,CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P,=ns,CDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P,=ns,Stockholm:安妥明+烟酸N=555,P,=ns,POSCH:回肠部分切除术N=838,P,0.001,%,*治疗组和对照组的变化净差(,P,值指事件).,降胆固醇防治冠心病近代历程,为高危患者强化降脂治疗提供了理论基础,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡和心血管事件发生率,19944S,1995WOSCOPS,1996CARE,1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2002HPS,2004PROVE IT,2005TNTIDEAL,进一步证实,强化治疗可以使高危患者获益,2004NCEP ATPIII补充报告,正式提出强化治疗概念，将LDL-C70mg/dL作为极高危患者降脂治疗的可选目标,ASTEROID 研,究,A S,tudy,T,o,E,valuate the effect of,R,osuvastatin,O,n,I,ntravascular ultrasound-,D,erived coronary atheroma burden,血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗,对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究,Reference:Nissen S,et al.,Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis.The ASTEROID trial.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,研究终点,主要研究终点,通过,IVUS,评估的两项终点：,所评估的,整段,动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（,PAV,）的变化,病情,最严重的,10mm,节段,中动脉粥样硬化病变总体积（,TAV,）变化,次要研究终点,采用,IVUS,评价时，所评估的,整段,动脉,TAV,变化,血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化,PAV=,动脉粥样硬化斑块体积百分比,TAV=,动脉粥样硬化斑块总体积,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,基线水平,(mmol/L),基线 水平,(mg/dL),1.1,43.1,HDL-C,1.7,152.2,总甘油三脂,(,TG,),5.3,204.0,总胆固醇,(,TC,),3.4,130.4,LDL-C,平均的基线血脂水平,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,终点分析：动脉粥样硬化,病变,体积百分比(,PAV),的,中,位数变化,*,p0.001,，与基线值相比的差异，,Wilcoxon,符号秩和检验,-0.9,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,动脉粥样硬化,病变,体积百分比的,中位,数,自基线变化的百分比,(%),-0.79%,*,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,-10,-9,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,病变最严重的,10mm,节段中,动脉粥样硬化病变体积变化,中位数,校正,的动脉粥样硬化病变,总体积中位数,自基线变化的百分比,(%),-9.1%,*,*,-6.8%,*,p0.001,，与基线值相比的差异，,Wilcoxon,符号秩和检验,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,终点分析：关键,IVUS,参数的变化,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,ASTEROID,研究,中采用,IVUS,显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例,图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权,注：瑞舒伐他汀,40mg,未在中国申请注册,IVUS,研究中，平均,LDL-C,与动脉粥样硬化病变体积百分比,(PAV),变化之间的关系,斑块逆转,病变进展,-,1,-,0.5,0,0.5,1,1.5,2,50,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID,3,瑞舒伐他汀,A,-,Plus,2,安慰剂,ACTIVATE,1,安慰剂,CAMELOT,4,安慰剂,REVERSAL,5,普伐他汀,REVERSAL,5,阿托伐他汀,平均,LDL,-,C(mg/,dL,),病变消退,粥样病变体积,百分比*(,PAV),的变化,（）,强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大,最小管腔直径,(n=281),均数,(SD),中位数,(,范围,),均数 从基线开始的变化,(SD),从基线开始的变化中位数,(Q1 to Q3),基线,1.65 mm,(0.36),1.62 mm,(0.56-2.65),试验结束,1.68 mm,(0.38),1.67 mm,(0.76-2.77),+0.03 mm,(0.20),+0.02 mm,(,-0.04,0.11,),p0.001*,*,Wilcoxon,秩和检验,Q1=25,th,分位,;Q3=75,th,分位,QCA结果基线和治疗期间最小管腔直径(MLD)变化,Ref:Ballantyne C,et al.,Circulation 2008 DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747,40mg,瑞舒伐他汀是第一个，也是唯一一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动脉粥样硬化病变并逆转动脉粥样硬化疾病的他汀类药物,基于其强效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，这一里程碑式的结果进一步证实，瑞舒伐他汀在高胆固醇的治疗方面是一种有效且具有良好耐受性的药物,临床意义,Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,METEOR,评价瑞舒伐他汀治疗对颈动脉内膜-中膜厚度的影响,Measuring Effects on Intima Media Thickness:an Evaluation Of Rosuvastatin,Crouse JR III,et al.,Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis:the METEOR trial.,JAMA,2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),研究终点,主要终点,CIMT,最大值变化的速率,(mm/yr),，包括颈动脉,12,个节段,(,左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近,远端血管壁,),次要终点,下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁,CIMT,最大值变化的速率,(mm/yr),：,左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁,CIMT,平均值变化的速率,(mm/yr),血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况,安全性,Crouse JR,et al.,JAMA,2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),治疗后血脂变化,#,时间权重的修正均数,*p0.001 vs,安慰剂,瑞舒伐他汀,40mg n=624,安慰剂,n=252,-,48.8,8.0,-15.7,-33.7,-45.1,-0.3,2.8,10.1,0.3,0,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,非,HDL-C,自基线变化的百分比均值,#,(%),*,*,*,*,*,Crouse JR,et al.,JAMA,2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),METEOR,主要终点,:,颈动脉,12,个部位,IMT,最大值的变化速率瑞舒伐他汀与安慰剂相比,时间,(,年,),颈动脉,12,个部位,IMT,的变化,(mm),-0.01,+0.01,0.00,+0.02,2,1,+0.03,进展,逆转,P=NS,(,可定和零斜率比较,安慰剂,+0.0131 mm/yr,(n=252),瑞舒伐他汀,40 mg,-0.0014 mm/yr,(n=624),P0.0001,(,可定和安慰剂比较,),安慰剂,;CIMT,的变化,(95%CI),瑞舒伐他汀,40mg;CIMT,的变化,(95%CI),Crouse JR,et al.,JAMA,2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),考虑到研究对象为低危患者，虽然CIMT与基线对照无显著差异，其结果也已经非常令人鼓舞了,由于,METOR,研究的结论，,FDA,批准了新的可定适应证,:,缓动脉粥样硬化进展,11月,.9,日,2007,ENHANCE Study:,家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀,ENHANCE：基线LDL水平及治疗后下降百分比,辛伐他汀,依折麦布,辛伐他汀,P值,基线LDL(mg/dL),319,318,NS,治疗2年后下降百分比(%),58,41,0.01,N Engl J Med 2008;358:1431-43.,24,个月治疗期间的平均颈动脉,IMT,无显著性差异,颈动脉IMT平均值（mm）,月,Carotid Intima media thickness,1=Intima/lumen,2=Media/adventia,技术上问题,动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜,认识上问题,影响IMT的因素诸多,年龄,:90 3*20 yrs,中层平滑肌肥厚,血流速、血管张力、管腔大小。,cIMT的正常值?年龄是关键,1.6,1.2,0.8,0.4,0,45,55,65,年龄（年）,黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性,IMT(mm),颈总动脉IMT分层,阴性结果的可能原因,所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚(3.5年,安慰剂,瑞舒伐他汀,20 mg,随机分组,N=15000,入组,4,周,入选患者,15,000,名男性,(,年龄,50,岁,),和女性,(,年龄,60,岁,),无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史,LDL-C(130 mg/,dL,3.36,mmol,/L),，但通过测定,CRP,升高,(2.0 mg/L),判定炎症反应增加，有,CHD,风险的受试者,主要终点,随机分组后首次发生主要心血管事件的时间,(,心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院,),次要终点,包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生,2,型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性,长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究,JUPITER研究设计：,The hazard ratio was 0.56,(95%confidence interval CI,0.46 to 0.69;P0.00001).,hazard ratio was 0.53,(95%CI,0.40 to 0.69;P0.00001).,JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值,无心梗、卒中、血运重建史,LDL-C 130 mg/dL，Hs-CRP 2 mg/L,瑞舒伐他汀20mg,主要终点事件降低44%,LDL-C 降至55 mg/dL,争论还在继续：,理性看待CRP的实践应用,临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍,CRP,的预测价值,尚有一些研究未观察到,CRP,与心血管病的相关性，,CRP,的预测作用是否被高估？,CRP,能否增加现有危险评估,(,如,Framingham,评分,),的预测价值？,CRP,的适用人群,CRP,检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？,CRP,能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？,CRP,在动脉粥样硬化中扮演的角色,Marker(,炎症指标,),，还是,Maker(,罪魁祸首,),针对,CRP,的治疗,特异性的,CRP,拮抗剂？,CTT荟萃分析：LDL-C降低更多，患者获益更多,各治疗组平均绝对降低LDL-C的差异(mmol/L),血管事件降低百分比%,他汀 vs 安慰剂,（18个试验）,Lancet 2005;366:126778,临床医生应用他汀的主要顾虑,药物的安全性,癌症、自杀等可能增加,肝功能损害,肌病发生,大剂量他汀不安全,长期服用他汀费用太高,PCI已花费很大,合并用药使医疗费用难承受,瑞舒伐他汀的不良事件,与目前市场销售的他汀类药物相似,，且具有良好的耐受性。,最常见的不良事件如肌痛、乏力、腹痛、恶心，通常是轻微而短暂的。,其耐受性不受年龄、性别、种族、合并症及药物联合治疗的影响。,因不良事件而停药的患者人数同目前市场上其他他汀类药物类似,。,Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀安全性经受了考验,因不良事件而停药的患者百分比 正常上限的 3 倍,1.Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888,对肝脏的影响,从对肾脏的影响来看，瑞舒伐他汀的耐受性良好。,蛋白尿（存在于少数接受各种他汀类药物及安慰剂的患者中）。对接受瑞舒伐他汀治疗的患者进行了全面的分析研究发现：,蛋白尿大多为肾小管源性,通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢复,并不预示着急性或进展性肾脏疾病,大多为肾小管源性蛋白尿*（对正常滤出的蛋白质重吸收减少）,1,肾小管源性蛋白尿的产生可能是他汀的药理作用，即他汀阻断肾小管细胞的 HMG-CoA 还原酶,2,3,。,高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原酶，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。,*尿蛋白试纸法阳性,定义为：从基线无蛋白或痕迹到服药后,+,-对肾脏的影响,1.Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,2.Sidaway J et al.J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-2265,3.Verhulst A,et al.J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257,对肾脏的影响,蛋白尿的频率,*,治疗,剂量,(mg),n,患者,(%),安慰剂,330,0.6,瑞舒伐他汀,5,10,20,40,587,1008,872,1850,0.2,0.6,0.7,1.2,阿托法他汀,10,20,40,80,628,438,63,342,0.5,0.5,0,0.3,辛伐他汀,20,40,80,452,314,325,1.1,0.3,0,普伐他汀,20,40,162,64,0.6,0,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,*定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后,+;,瑞舒伐他汀药物流行病学,Phermacoepidemiology,上市后进行的前瞻性药物流行病学对照研究资料,USA(NLA),Netherlands,UK,CANADA,9 项研究在 4 个国家包括了 5 万余瑞舒伐他汀受试者,NLA 数据库研究,(US National Lipid Association),-,药物的相互作用,NLA,的报告认为：,可定与,CYP 3A4 的抑制剂合用时，发生药物相互作用的机会较少,。,患者同时接受降脂药物治疗和,CYP 3A4 的抑制剂,(,如红霉素、吡咯类抗真菌药、萘发扎酮等,),时，发生肌肉异常（包括横纹肌溶解）的危险性增加 6 倍。,细胞色素,P450,代谢：,atorva-simva-lova-(mainly 3A4),ceriva-(mainly 3A4+2C9),fluva-(mainly 2C9),rosuva-(mainly not metabolized),Cziraky M.et al.,Am J Cardiol 20062006;97(8,suppl 1):61C-68C,NLA,评估不同他汀类药物发生肌病的相对危险度,0,1,2,3,4,5,6,7,8,10,9,西立伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,使用,CYP450 3A4 抑制剂,洛伐他汀,他汀,CYP3A4,抑制剂,:,肌病危险增加,倍,西立伐他汀,:,肌病危险增加,6.69,倍,上市的他汀类药物之间导致肌病的相对危险度无显著差异,参照组：阿托伐他汀,与阿托伐他汀参照组相比的肌病相对危险度,NLA 数据库研究:发病率(每 10,000 人-年),Muscle,Liver,Renal,Atorvastatin,2.5,9.8,31.0,Fluvastatin,1.6,6.3,29.3,Lovastatin,2.3,6.1,29.9,Pravastatin,3.4,10.7,31.4,Rosuvastatin,2.4,8.5,26.8,Simvastatin,3.5,12.9,54.6,Cerivastatin,10.6,6.4,31.8,LDL-C可以很低吗?强化他汀治疗后所到达到的非常低LDL-C水平的安全性和有效性,A PROVE IT-TIMI 22 Substudy,(J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6),脑出血,横纹肌溶解症,小结,LDL是冠心病致病性危险因素。,积极降低LDL-C可效防治冠心病。,瑞舒伐他汀(可定)为强效降低LDL-C药。,具有良好的安全性。,谢谢大家！,