8-制剂新技术.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,第八章 制剂新技术,制剂新技术涉及内容广泛，种类繁多，概括可分,为三大方面：,1.提高疗效（提高生物利用度、靶向性等）,2.降低毒副作用（速释、缓控释、靶向性等）,3.增加稳定性（包衣、包合等）,本章主要叙述3种较成熟的制剂技术：,1）固体分散技术,2）包合技术,3）微囊技术,第一节 固体分散技术,一、概述,1.定义：,固体分散体（,Solid dispersion,）：,固体药物高度分散在固体载体,(,或基质,),中形成的分散体系。,药物分散状态包括分子、胶态、无定形、微晶等状态。,该技术成为固体分散技术。,药物,分散在,水溶性载体,难溶性载体,肠溶性载体,速释,缓释,2.特点：,1）,比表面吸收,2,）,水溶性载体溶出度（速释）,3）难溶性载体溶出度（缓释）,4）,掩味，,提高稳定性,，,降低毒副作用（分散度高）,5）液体药物固体化等（如陈皮油）,缺点：易老化（硬度增加，结晶变大等,),。,利用其分散性,包蔽作用,3.分散物分类：,1）固体溶液,（,solid,solution,）,分子,态,特点：分散程度高，增溶特性强。,2）,简单,低共熔物,（,eutictic,mixture,）,微晶态,注：低共熔比例时，增溶能力最大。,3）共沉淀物,胶态或无定,形,（,PVP,，枸橼酸，蔗糖等）,。,注：一种固体分散体中通常几种类型共存,与药物,/,载体比例和制备方法有关。,二、载体材料,理想条件,无毒,无相互作用,无药理作用,价廉易得,水溶性,分类,肠溶性,难（不）溶性,1.水溶性载体,1）,PEG,（常用,4000,和,6000,，熔点低，可阻止凝聚）,熔融法,2,）,PVP,（熔点高，有抑晶作用，,k30,、,15,、,90,型为主）,溶剂法,3,）表面活性剂,（如,poloxamer188,等）,熔融或溶剂法,4,）有机酸,（枸橼酸、琥珀酸等低共熔物）,不适于酸敏感药物,5,）糖和醇类,（右旋糖苷、,甘露醇,等）,适于剂量小、熔点高的药物,6,）其它,（淀粉、微粉硅胶、尿素等）,溶剂法,多与,PEG,合用,2.,难溶和肠溶性载体,1,）难溶性材料：,乙基纤维素,常用缓释材料，溶剂法,脂质材料,（胆固醇，棕榈酸甘油酯等）,熔融法,聚丙烯酸树脂,E,、,RL,、,ES,PVP/PEG,调释药速度,2,）肠溶性材料：,CAP,、,HPMCP,（如硝苯地平）,、,HPMCAS,、,CMEC,丙烯酸树脂（,、,）,pH6,pH7,制备过程中需注意事项,：,1,）,适于小剂量药物,：,随着载体量增加，药物分散以微晶无定型分子型存在；分子型分散需载体量一般是药物的,3,倍量以上；分散体中液态组分一般,30min,；,T,：,30,60,）,注：,a.,如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解。,b.,可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低。,2,）研磨法,（,多,小试,，工业生产采用胶体磨,）,如：维,A,酸、尼莫地平等,工艺：,-CD+,水,（,2,5,倍）,+,药物,（或溶液）,研磨,（至糊状）,低温干燥洗涤干燥,。,3）冷冻干燥和喷雾干燥,法,工艺,:,冷冻干燥和喷雾干燥洗涤干燥,洗涤过程作用：除去未包合药物,洗涤溶剂应合适，否则包合率下降,适于易溶于水热敏药物,可注射，包合物易溶,适于难溶、疏水性、易,溶于水，对热稳定药物,五、包合物验证方法,1）热分析法（峰位移或消失）,2,）,X-,衍射（结晶性分析）,3,）红外、核磁等四大光谱测定,4,）圆二色谱等。,5,）溶解度和溶出度考察,第三节 微囊化技术,一、概述,1.,定义：,微囊（,microcapsules,）,药库型,微球,（,microspheres,）,骨架型,若粒径在,nm,级，则称：纳米囊、,纳米球和纳米粒,。,2.,微囊化特点：,（与包合物相似）,1,）掩味,（如鱼肝油，氯贝丁酯，生物碱等）,2,）稳定性，挥发性,（如阿司匹林，挥发油，樟脑等）,3,）液固,（如油类，脂溶性维生素等）,4,）减少刺激性,（如红霉素，氯化钾等）,5,）减少配伍变化,（分别包裹后混合）,6,）缓,/,控释,（惰性材料，生物降解材料，亲水凝胶材料等）,二、处方基本组分,1.,囊心物：,主药,+,附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂、阻滞剂、增塑剂等）,2.,囊材,（天然、合成和半合成高分子材料）,1,）天然：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等；,2,）半合成（,CMC-Na,、,CMC-Al,、,CAP,、,EC,、,HPMC,等）,3,）非生物降解,（,少用,）,生物降解（,PLA,、聚碳酯、聚,AA,、丙交酯乙交酯等）,低毒，成膜性、稳定性好,三、微囊化方法,1.,物理化学法,（相分离法）：在液相中进行，在一定条件下囊心物与囊材形成新相析出。,1,）单凝聚（,single coacervation,）,2,）复凝聚（,complex coacervation,）,明胶溶液,（囊材）,固体,/,液体药物,（囊心物）,混悬液,10,醋酸溶液,60,硫酸钠溶液,凝聚囊,稀释液,沉降囊,37,甲醛溶液,固化囊,微囊,水洗,明胶,+,阿拉伯胶溶液（囊材）,固体,/,液体药物,（囊心物）,混悬液,10,醋酸溶液,凝聚囊,稀释液,沉降囊,37,甲醛溶液,固化囊,微囊,水洗,凝聚剂（或丙酮等）,使明胶带正电荷,3,）溶剂,-,非溶剂,（溶液加非溶剂析出成囊）,4,）改变温度法,（高温溶解低温析出成囊）,5,）液中干燥法,（溶剂挥发法：乳剂除去溶剂析出成囊）,明胶,-,阿拉伯胶,-,水三元相图,明胶,-,水,-,硫酸钠三元相图,2.,物理机械法,（包衣技术）：在固态进行，在一定条件下将囊材包裹囊心物即得。,1,）喷雾干燥法（,PEG,为抗粘剂，液滴加温干燥成囊）,2,）喷雾凝聚法（液滴冷却固化成囊）,3,）空气悬浮法（流化床包衣法）,4,）锅包衣,5,）多孔离心法（囊心物高速通过囊材液固化得微囊）,3.,化学法,（界面缩聚法、辐射交联法）：,单体,+,催化条件聚合物（包裹药物）微囊,四、微囊评价,1.,外观：,小粒径（,35,*,相分离 固态和液态药物,2*,多孔离心 固态和液态药物,1*,锅包衣 固态药物,5*,喷雾干燥和凝结 固态和液态药物,5,600,*,最大的粒径可以超过,5000,m,2.,药物释放速率（了解）,1,）机理：,药物透过囊壁扩散；,囊壁的溶解,囊壁的消化、降解,2,）测定方法：,桨法（药典二法）,透析法,流通池法,3,）影响释放因素：,微囊性质,介质,测定方法及条件,3.,载药量：微囊内药量,/,微囊总重,100%,投料用,包封率：微囊内药量,/,药物投料量,100%,评价工艺,4.,含量测定,一般采用溶剂提取后测定,注意囊材及附加剂的干扰,5.,有机溶剂残留,参考中国药典规定,参考,ICH,脂质体的制备技术,一、概 述,脂质体,(liposomes,，或称类脂小球,),是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。,1971,年英国,Rymen,等人开始将脂质体作为药物载体。,脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形,成的薄膜中间所得的超微型球状载体,。,脂质体根据其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为,单室脂质体和多室脂质体,。,凡由一层类脂质双分子层构成者，称为,单室脂质体,，,它又分大单室脂质体,(large unilamellar Vesicles,，,LUVs,，粒径在,0.1,1,m,之间,),和小单室脂质体,(single unilamelia rvesicles,，,SUVs,，粒径,0.02,0.08,m,，可称为纳米脂质体,nanoliposomes),。单室脂质体中水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体；,LUVs,通过膜滤后也可得到,SUVs,。,由多层类脂质双分子层构成的称为,多室脂质体,(multilamellar vesicles,，,MLVs),，粒径在,1,5,m,之间。,多室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中,。,当前脂质体的研究主要集中在三个领域：,模拟膜的研究；,制剂的可控释放和在体内的靶向给药；,作为基因的载体，提高基因治疗研究的安全性和有效性。,20,世纪,80,年代中期，一些专门从事脂质体开发的公司相继成立，用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗或其他各种药物已开始上市，如脱水脂质体、顺铂脂质体、两性霉素,B,脂质体和阿霉素脂质体等。,(,一,),脂质体的组成与结构,脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束,(micelle),不同，后者是由单分子层所组成，而脂质体由双分子层所组成。脂质体的组成成分是,磷脂,及,附加剂,。,磷脂为两性物质，其结构中含有磷酸基团和含氨的碱基,(,均亲水,),，及两个较长的烃链为疏水链。,胆固醇亦属于两亲物质，其结构中亦具有疏水与亲水两种基团，但疏水性较亲水性强。,(,二,),脂质体的理化性质,1.,相变温度,脂质体的物理性质与介质温度有密切关系。当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧键可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如由,“,胶晶,”,变为液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性增加等。转变时的温度称为,相变温度,(phase transition temperature),，相变温度的高低取决于磷脂的种类。脂质体膜也可以由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定条件下它们可同时存在不同的相。,2.,电性,含磷脂酸,(PA),和磷脂酰丝氨酸,(PS),等的酸性脂质体荷负电，含碱基,(,胺基,),如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面的电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的作用均有影响。,(,三,),脂质体的特点,脂质体是一种新型的药物载体，具有包裹脂溶性药物或水溶性药物的特性。药物被脂质体包裹后称为载药脂质体，它具有以下主要特点：,靶向性,缓释性,降低药物毒性,提高药物稳定性,二、制备脂质体的材料,脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成,，这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，由它们所形成的,“,人工生物膜,”,易被机体消化分解。,1,磷脂类,磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂，如合成二棕榈酰,-DL-,磷脂酰胆碱、合成磷脂酰丝氨酸等都可作为脂质体的双分子层的基础物质。采用蛋黄卵磷脂为原料，以氯仿为溶剂提取，即得卵磷脂，但产品中氯仿难除尽，卵磷脂的成本也比豆磷脂高。,豆磷脂的组成为卵磷脂与少量脑磷脂的混合物。磷脂可在体内合成，还可相互转化，如脑磷脂可转化为卵磷脂和丝氨酸磷脂，丝氨酸磷脂也可转化为脑磷脂。,2,胆固醇类,胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体,“,流动性缓冲剂,(fluiddiy buffer),。当低于相变温度时，胆固醇可使膜减少有序排列，而增加流动性；高于相变温度时，可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。,三、脂质体的制备方法,薄膜分散法,逆相蒸发法,冷冻干燥法,注入法,超声波分散法,影响脂质体中药物包封率的因素,自上述几种制备技术制得的脂质体，其药物的包封率各不相同。,影响脂质体中药物包封率的因素有：,类脂质膜材料的投料比：当增加胆固醇含量时可提高水溶性药物的包封率；,脂质体电荷的影响：当药物包封于相同电荷的脂质体双层膜中，由于同电相斥致使双层膜之间的距离增大，可包封更多亲水性药物；,脂质体粒径大小的影响：当类脂质的量不变，脂质双分子层的空间体积愈大所包封药物量就愈多，多室脂质体的包封率远比单室的大；,药物溶解度的影响：极性药物在水中溶解度愈大，在脂质体水层中的浓度愈高；非极性药的脂溶性愈大，包封率愈多，水溶性与脂溶性均小的药物包封率也小；,制备容器的影响：管状容器制备的多室脂质体比圆底容器制备的包封率高，梨形与圆底相同,。,四、脂质体的修饰,脂质体在体内主要分布到网状内皮系统的组织与器官,(,肝、脾,),中，因此脂质体作为药物载体还不能像导弹一样将药物定向地运送到任何需要的靶区并分布于靶区。为此近年来，对脂质体表面进行修饰，以便提高脂质体的靶向性，目前已报道的有以下几种主要方法：,长循环脂质体,免疫脂质体,糖基脂质体,温度敏感脂质体,pH,敏感脂质体,五、脂质体的质量评价,形态与粒径及其分布,包封率,渗漏率,磷脂的氧化程度,有机溶剂残留量,六、类脂质体,类脂质体亦称泡囊,(niosomes),，系指用非离子型表面活性剂为囊材制成的单层囊泡,(non-ionic surfactant vesicles),，其特点是稳定性高于脂质体，可克服脂质体因磷脂氧化而带来的毒性，近年受到国内外的关注，成为很有前途的新型药物的传递系统。,类脂质体的制法与脂质体相近。如由薄膜分散法制得的卡铂泡囊与异烟肼泡囊等，均具有缓释与肺靶向的双重性质，可提高药效，降低毒副作用。,End,！,