缺血-再灌注损伤-病理生理教学.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七章,缺血-再灌注损伤,（Ischemia Reperfusion injury）,患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。,病例分析,为什么在溶栓后出现严重的心律失常?,第一节 概述,1年，,Sewell,结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.,简 史,认识就从这简单现象开始,6年，,Bulkley,和,Hutchins,发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死,年，,Greenberg,等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重,临床,：,休克微循环再通,冠脉解痉、各种动脉搭桥术,心脑血管栓塞再通（,经皮腔内冠脉血管,成形术-,PTCA,),心肺手术体外循环后心肺复苏,断肢再植、器官移植血供恢复等,缺血,-,再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为,缺血,-,再灌注损伤,(,ischemia-reperfusion injury).,从实践到理论地总结,1、,原因,先缺血，后再灌,2、影响因素,(1)缺血、缺氧时间,(2)需氧程度,(3)侧支循环,(4)再灌注条件,第二节 原因和条件,活性氧的作用,钙超载,白细胞的作用,高能磷酸化合物生成障碍,第三节 发病机制,2、自由基,(free radical):,指外层电子轨道上含,有单个不配对电子的原子、原子团和分子,的总称。,化学性质活泼,氧化性强,半衰期短,98%,1-2%,4e,-,+4H,+,细胞色素氧化酶系统,SOD,氧自由基,(oxygen free radical)：,以氧为,中心的自由基称为氧自由基。如：超氧,阴离子,(O,2,),、,羟自由基,(OH),O,2,Fenton 反应,FAST,Fe,2,或Cu,2,O,2,+H,2,O,2,O,2,+OH,+OH,氮中心自由基:包括,一氧化氮（,NO,）、,过氧亚硝基阴离子（,ONOO,-,）,L-精氨酸,iNOS,NADPH,NADP,+,L-胍氨酸+NO,O,2,NO+O,2,ONOO,-,ONOO,-,NO,2,+OH +H,+,H,2,O,3、单线态氧(,single oxygen,)：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。,双自由基,半衰期很短,半衰期较长,抗氧化酶,SOD,CAT,过氧化物酶,2H,2,O,2,2H,2,O+O,2,CAT,清除,H,2,O,2,O,2,.,+,O,2,.,+2H,+,H,2,O,2,+O,2,SOD,(二)活性氧的清除,Mn-SOD,CuZn-SOD,非酶性抗氧化物,维生素E,维生素A,半胱氨酸,维生素C,GSH,还原O,2,、,1,O,2、,脂质自由基,清除,1,O,2,，,抑,制脂质过氧化,协助维持维生,素E的活性状态,H,2,O,2,+2GSH 2H,2,O+GSSG,GSHpx,1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加,2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加,黄嘌呤氧化酶(,XO,),10%,黄嘌呤脱氢酶,(,XD,)90%,Ca,+2,依赖性蛋白酶,缺氧,交感-肾上腺髓质系统兴奋,儿茶酚胺分泌增多,代偿调节作用,氧化产生氧自由基,4、儿茶酚胺的自身氧化,ROS:,O,2,H,2,O,2,1,O,2,OH,HOCl,Enzymes:,SOD,GPX,CAT,Non-enzyme antioxidants:,vitamines(E,A,C),thiols,uric acid,ceruloplasmin,transferrin,albumin,etc.,5、体内清除活性氧的能力下降,-S-S-,CH,3,-S-,脂质-脂质交联,O,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛MDA,细胞膜结构破坏,1.膜脂质过氧化（lipid peroxidation）,细胞器膜结构破坏,溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞,线粒体肿胀、功能障碍，产能减少,肌浆网,Ca,2+,-ATP,酶活性降低使摄取的,Ca,2+,减少，导致细胞内钙超负荷,脂质信号分子生成异常,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH,3,-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,2.蛋白质失活,3.DNA损伤,80%由OH,所致,活性氧的作用,钙超载,白细胞的作用,高能磷酸化合物生成障碍,(一)细胞内Ca,2+,的稳态调节,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,B Pr,线粒体,肌浆网,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,e：10,-3,M,Ca,2+,i：10,-7,M,VOC,ROC,二、钙超载,（二）细胞内钙超载的产生机制,各种原因引起的细胞内钙含量异常,增多并导致细胞结构损伤和功能代谢,障碍的现象，称为,钙超载（calcium,overload）,定义,1,2 Na,+,/Ca,2+,交换异常,3 儿茶酚胺增多,4 活性氧产生增加,（三）钙超载引起缺血再灌注损伤的机制,1、线粒体功能障碍,2、激活钙依赖性降解酶,3、促进活性氧生成,4、破坏细胞骨架,活性氧的作用,钙超载,白细胞的作用,高能磷酸化合物生成障碍,（一）,白细胞聚集的机制,SELECTINS,Progressive Activation,INTEGRINS,Capture,Slow Rolling,Firm Adhesion,Transmigration,Rolling,趋化因子,粘附分子（adhesion molecule),三、白细胞的作用,粘附分子（adhesion molecule),指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。,功能：维持细胞结构完整,细胞信号转导,无复流现象,(no-reflow phenomenon,),恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象,.,（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用,1.阻塞微循环,2释放活性氧,3释放各种颗粒成分,酶性成分（硬蛋白酶、胶原酶、明胶酶）,非酶性成分（次氯酸、氯胺）,4.产生各种细胞因子,四、高能磷酸化合物生成障碍,1线粒体受损,2ATP合成的前身物质减少,Ca,2+,ROS,钙超载,血管内皮-,白细胞,代谢、能量改变,IRI机制,小结,钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路,O,2,-,H,2,O,2,HOCl,O,H,gut,heart&vessels,airways,brain&,nerves,第四节 机体主要器官的缺血-再灌注损伤,一、心脏缺血-再灌注损伤,心肌顿抑（myocardial stunning):,指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。,1.缺血-再灌注性心律失常,2.心肌舒缩功能下降,3.心肌结构的变化,自由基和钙,超载造成的,心肌损伤及,再灌注后细,胞内外离子,分布紊乱,心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现,缺血性损伤,再灌注性损伤,发病环节,缺血、缺氧,再灌注,微小血管,早期无堵塞现象,微小血管堵塞、出现无复流现象,心肌功能,进行性下降,心肌顿抑,心律失常,多缓慢发生,多突然发生,较少为室颤,很快转化为室颤,-阻滞剂有效,-阻滞剂有效,心电图,ST段抬高，R波增高,ST段不抬高，R波降低，出现病理性u波,二、脑缺血再灌注损伤,1.临床表现：,感觉、运动或意识严重障碍,2.脑电图：,病理性慢波,3.组织学变化：,脑水肿,脑缺血再灌注损伤的发生机制的特点：,1.兴奋性氨基酸的神经毒性作用,2.脑细胞更易受活性氧损伤,1.缩短缺血时间，尽早恢复血流,2.低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流,3.清除活性氧,4.钙拮抗剂的使用,5.抗白细胞疗法,6.补充能量及促进能量生成,7.启动细胞内源性保护机制,第五节 防治原则,本章要点,1.掌握缺血-再灌注损伤概念及相关英语词汇,2.,掌握缺血-再灌注损伤的重要发生机制,3.,熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化,4.,了解其他内容,Thanks,