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Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Ma Xingming,Department Immunology,School of basic medical Science,免疫分子,（Immune molecules）,马兴铭,免疫分子,膜型免疫分子 分泌型免疫分子,TCR Antibody Ig,BCR Complement,Cluster of Differentiation cytokine,Adhension Molecule,MHC,第一节 免疫球蛋白,基本概念,抗体（antibody,Ab）:,机体免疫细胞被抗原激活后，由分化成熟的终末B细胞-浆细胞合成、分泌的一类能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。,免疫球蛋白（,immunoglobulin,Ig,）:,具有抗体活性或化学结构与抗体分子相似的球蛋白。,免疫球蛋白的存在形式：,膜型（,membrane immunoglobulin,mIg,）,-,B,细胞膜上的抗原受体；,分泌型(,secreted immunoglobulin,sIg,),-分泌进入体液,介导体液免疫应答。,一、Ig的基本结构,免疫球蛋白的基本结构,1轻链和重链：,L链约214个氨基酸残基组成，24kD,kappa()与lambda()两型。,H链450550个氨基酸残基，55或75kD。,链、链、链、链和链5类，,IgM、IgG、IgA、IgD和IgE 5类,每H链含45个链内二硫键所组成的环肽、二硫键的数目和位置、含糖的种类和数量不同。,2可变区和恒定区：,可变区,（VL和VH）:,高变区:三个高变区（hypervariable region,HVR）,高变区称为决定基互补区;,骨架区（fuamework rugionFR）。,恒定区,（CL和CH）:,有CL和CH1-CH4,3,铰链区（,hinge region,）,富含脯氨酸，对酶敏感，,IgM,和,IgE,缺乏铰链区。,5J链（joining chain）,15kD糖蛋白，浆细胞合成。Ig转运中的具有一定的作用。,6,分泌片（,secretory piece,）,75kD,糖蛋白，上皮细胞合成，以共价形式结合到,Ig,分子。,7.Ig的水解片段,木瓜蛋白酶（papain）：C区 SS处N端裂解两个Fab（fragment Ag binding和一个Fc（fragment crystallizable）,胃蛋白酶（pepsin）：H SS处，COOH端裂解 PFc和 F（ab）2,二、,免疫球蛋白的血清型,1,、,同种,型（,isotype,）,同一种属每个个体都具有的免疫球蛋白的抗原特异性，其抗原决定簇主要存在于Ig的C区。,1.类和亚类、（根据H链的抗原性不同）,IgG-,(gamma)IgA-(alpha),IgM-(mu)IgD-(delta),IgE -(epsilon),亚类：,IgG：IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA：IgA1,IgA2,IgM:IgM1,IgM2,2.型和亚型(根据轻链C区抗原特异性不同分型)：,(,kappa,),型、,(,lambda,),型,亚型(,链)：,OZ(+)(或1)：第190位(亮氨酸),OZ(-)(或2)：第190位(精氨酸),Kern(+)(或3)：,第,154,位(甘氨酸),Kern(-)(或4)：,第,154,位(丝氨酸),2、,同种异型（,allotype,）,同一种属不同个体之间免疫球蛋白也具有的差异性，主要反映在分子的CH和CL上的一个或数个氨基酸的差异(,genetic markers,-遗传标志)。,Gm因子：Gm130,Am因子：A2m1，A2m2,Km因子：Km1，Km2，Km3,3、独特型（,idiotype,）,在同一个体内，不同B细胞克隆所产生的免疫球蛋白分子V区以及T、B细胞表面抗原受体V区所具有的抗原特异性不同。,三、Ig的生物活性,（一）,Ig,V,识别并结合,Ag,（二）,Ig,C,区功能,激活补体,结合细胞,Fc,受体,通过胎盘和黏膜,结合,SPA,（三）免疫调节,Ig的主要功能,（一）Ig,V区,识别并结合Ag,即V区的功能即 Ab的CDR与Ag表位之间的结合。具有特异性，不同类Ig，结合价不同。,（二）Ig C 区功能,1-激活补体,IgG1 2 3、IgM经典途径（classical pathway）,IgG4、IgA、E凝聚物旁路途径（alternate pathway）,Fc与细胞表面FcR结合各种功能,1 调理作用。,2 ADCC作用,3 介导I型变态反应,（二）Ig C 区功能,2-结合细胞,IgG Fc与胎盘滋养层细胞表达的IgG运输蛋白（FcRn）结合，从而进入滋养层细胞内。,（二）Ig C 区功能,3-通过胎盘和黏膜,1 协同凝集实验。,2 标记技术中代替二抗。,（二）Ig C 区功能,4-,结合SPA,（三）免疫调节,四、各类免疫球蛋白的特性和功能,IgG,IIgG,于出生后,3,个月开始合成,IIgG,多为单体，半衰期约为,23,天，占血清免疫球蛋白总量的,75%,80%,IIgG1,、,IgG2,和,IgG3,的,CH2,能通过经典途径激活补体,IIgG,是唯一能通过胎盘的抗体,通过,Fc,段与吞噬细胞表面,FcR,结合，发挥调理作用；与,K,细胞结合，发挥,ADCC,作用；与葡萄球菌,A,蛋白结合。,具有抗菌、抗毒和抗病毒作用,参与,II,、,III,型超敏反应,IgM,1.五聚体，分子量最大(900 kd)，又称巨球蛋白；,2.人类发育过程中最早合成的Ig；,3.体液免疫应答最先产生的 Ig-感染早期免疫；,4.占血清Ig含量的510%；,5.半衰期:5天-血清中特异性IgM 水平增高提示,有近期感染；,6.激活补体；,7.IgM 不能通过胎盘,脐带血或新生儿血清中IgM,水平升高表明胎儿有宫内感染；,8.B细胞膜IgM(mIgM),体液免疫应答；,9.自身抗体,自身免疫病，如；类风湿因子。,IgA,1.两种类型：,血清型-IgA1(主要)，单体(主要)；,分泌型-IgA2(主要)，二聚体(主要),粘膜局部浆细胞合成；,分泌片由粘膜上皮细胞合成；,2.半衰期:6天；,3.占血清Ig含量的515%；,4.粘膜局部抗感染免疫；,5.聚合IgA激活补体替代途径。,IgD,1.单体分子；,2.存在形式：,分泌性-血清中，功能不清；,膜结合性 -B细胞表面,（1）是B细胞成熟的重要标志；,（2）抗原受体；,3.占血清Ig含量的1%；,4.半衰期:3天。,IgE,1.单体分子；,2.血清中含量最低(占Ig的0.002%)；,3.半衰期:3天；,4.呼吸道和胃肠道浆细胞产生；,5.,介导 I 型超敏反应；,6.过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中,特异性IgE水平增高。,五、抗体制备,1.多克隆抗体（,polyclonal antibody,）：,指由不同B细胞克隆产生的针对抗原物质中多种抗原决定簇的多种抗体混合物。,如:免疫血清（含多种特异性抗体）。,实际意义：,（1）预防、治疗感染性疾病，,如：破伤风抗毒素血清,抗,破伤风，胎盘球蛋,白,抗病毒感染,等，副作用：,超敏反应,（2）临床诊断，如：肥达氏反应-伤寒、副伤,寒，缺点：特异性差。,2.单克隆抗体（,monoclonal antibody,McAb,）,由单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗原分子某一特定抗原决定簇的特异性抗体。,特点：具有高度均一性。,杂交瘤细胞：,骨髓瘤细胞-无限增殖；,免疫B细胞-合成、分泌特异性抗体。,杂交瘤技术-HAT培养基：次黄嘌(H),氨基蝶呤(A)和胸腺嘧啶核苷(T)。,实际意义：,（1）抗原的纯化和结构分析；,（2）细胞发生、分化及功能的阐明；,（3）临床疾病的诊断和治疗，,如：免疫分子检测；,免疫导向药物治疗恶性肿瘤-,McAb抗癌药物(毒素或放射核素偶联)。,3.,基因工程抗体(,genetic engineering antibody,),在DNA水平对Ig基因进行切割、拼接或修饰，导入受体细胞表达的抗体。,如：,人,-,鼠嵌合抗体(,chimeric antibody,),改型抗体(,reshaped humanized antibody,),小分子抗体：,Fab,片段,Fc,片段,Fv,片段,双特异性抗体(,bispecific antibody)：,如：Ig-,融合蛋白，抗体导向酶等。,六、免疫球蛋白的基因结构及其表达,人与小鼠B细胞有三个Ig基因库（P28 表3-3）,基因库 基因结构,H（人14）（鼠12）V-D-J-C,（人 2）（鼠6 ）V-J-C,（人22）（鼠16）V-J-C,编码一条Ig多肽链的基因是由各个分隔开的DNA片段经剪接重排后才具有转录功能。,V-（Variable gene）D-(Diversity gene),J-(Joining gene)C-(Constant gene),1、Ig基因库与基因结构,七、免疫球蛋白超家族,概念：（,immunoglobulin superfamily,IgSF),指一类结构和氨基酸组成与,IgV区或C区相似的同源蛋白质分子（,P-32 表3-4）,以膜蛋白形式存在于细胞表面,介导细胞之间的黏附,相互作用,信号传导,第二节 补体系统,一.基本概念,补体系统（complement system)的概念：,是由存在于人和脊椎动物,血清,及组织液中的一组经活化后具有,酶样活性的蛋白质，,以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）共同组成的系统。,二、补体系统的组成与命名,1.按功能分三组：,（,1）固有成分：,经典、旁路、,MBL,活化途,径的补体成分,包括：,C1(C1q，C1r，C1s)C9、,B、D、P因子、MBL、丝,氨酸蛋白酶。,（2）调节分子：a.可溶性调节因子；,b.膜结合性调节分子。,（3）补体受体：CR1，CR2，CR3，,C3aR.，C5aR等。,2.补体成分命名：,固有成分：用C后加阿拉伯数字表示，,如：C1,C4,C2等；,其他成分：用英文大写字母表示。如：,B因子、D因子、P因子、,H因子等；,裂解片段：小片段用a表示-如：C3a；,大片段用b表示-如：C3b。,酶活性成分：符号上划一横线，如：,C3bBb。,灭活补体片段：符号前加 i 表示，如：iC3b。,三、主要理化性质：,1.,C1C9,命名，,a,和,b,等酶解断片，酶活性分子在其上画横线表示。,2.,肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生的。,3.,补体成分大多是,球蛋白、糖蛋白。,4.,理化性质及血清中含量差异甚大，,C3,为最高。,5.,56,度,30,分灭活。,6.,补体系统的各组分在体液中通常以非活性状态存在。,特点：,多条激活途径与共同末端通路,：根据补体激活的起始顺序不同，主要分三条途径:,-,经典途径（classical pathway）,-,旁路途径（alternative pathway）,-,MBL途径（,mannan-binding lectin pathway）,共同的末端通路，即,膜攻击复合物,（membrane attack complex，MAC）的形成；,四 补体的激活,多种物质激活补体,：,不同的激活物质通过不同的方式激活补体，如感染的早期或炎症的急性期，细菌多糖通过旁路途径或急性期蛋白通过MBL途径激活补体。启动特异性免疫应答后，抗原抗体复合物通过经典途径激活补体；,补体必须在特定的固相表面才依次被激活,：在生理情况下，体内存在低水平的补体自发激活，其效能很低，激活物质的存在为其活化提供固相表面，继而被依次激活；,补体呈现级联式活化：,被激活的上游补体组分可裂解多个下游组分，导致若干下游补体活化，形成一系列连续的级联反应；,激活的补体具有多种生物学效能：,在发挥生理性作用的同时，裂解的补体片断还可造成免疫病理损伤等；,补体激活的调控性,；,补体激活是在机体一系列因素的调控下的活化过程。,五 补体受体,(complement receptor,CR),概念：细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白。,（一）,CR1（CD35）,配体：C3b、C4b,主要生物学功能：,1.抑制补体激活，协助I因子裂解C3b和C4b；,2.调理作用；,3.促进免疫复合物清除；,4.免疫调节。,（二）CR2（CD21）,配体：C3d和C3dg,主要生物学功能：,1.调节B细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生；,2.作为EB病毒受体，与某些疾病相关。,（三）CR3（Mac-1、CD11b/CD18）,配体：iC3b,主要生物学功能：,1.介导粘附；,2.增强吞噬细胞功能；,3.具有凝集素活性。,（四）C3a/C4a受体和C5a受体,配体：C3a/C4a和C5a,主要生物学功能：,介导补体激活的炎症效应。,七 补体的生物学功能,1.,参与宿主抗感染免疫,溶解细胞与杀菌,中和病毒,调理作用,2.,炎症反应,过敏毒素,C5a、C3a,肥大细胞和嗜碱性粒细胞（C5aR、C3aR),释放活性介质(如；组胺、白三烯及前列腺素等),过敏反应性病理变化。,趋化作用（chemotaxin）：C5a、C3a、C4a 和 C5b67,C5a、C3a,吞噬细胞向感染部位聚集,炎症反应。,激肽样作用：,C2a、C4a,能增强血管的通透性,炎性渗出、水肿。,实际意义：,a.抗感染及清除异物；,b.引起变态反应性疾病及炎性损伤。,3.,清除免疫复合物维持内环境稳定,C+Ig,干扰,Fc,抑制,IC,形成清除,IC,；,免疫黏附：IC,活化补体产生,C3b,与,Ab,共价结合结合血细胞表面,CR1CR3,清除,IC,；,清除凋亡细胞,4.,参与适应性免疫应答,参与抗原处理、免疫细胞增殖、参与免疫应答的效应、免疫记忆,5.,免疫调节,C3,参与扑捉抗原，辅助,B,细胞活化,第三节 细胞因子,（Cytokine,CK）,细胞因子的概念,是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白的总称。,调节机体免疫功能；介导炎症反应；刺激造血干细胞的增殖分化；参与组织修复，促进伤口愈合。,按产生细胞,monokine（MK),lymphokine(LK),按 功 能,白细胞介素（IL),干扰素（IFN),肿瘤坏死因子（TNF）,集落刺激因子（CSF）,趋化因子,生长因子（GF）,细胞因子分类,白细胞介素,（,interleukin，,IL),主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞间的相互作用。,功能：调节免疫应答、介导炎症、刺激造血。,目前报道的有30种，归类的18种。,IL,主要产生细胞,主要生物学功能,IL-1,单核巨噬细胞,免疫调节：,协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞,增,殖分泌抗体。大量产生诱导肝脏急性期蛋白合,成；引起发热和恶,病,质。,IL-2,T细胞,活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。,IL-4,Th2、肥大细胞,嗜碱性粒细胞,促细胞增殖、分化；促进Th0细胞向Th2细胞分化；,抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；协同IL-3刺激,肥大细胞增殖等。,IL-6,单核巨噬细胞,Th2,细胞,血管内皮细胞,刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,刺激细胞增,殖及CTL活化；刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与,炎症反应；促进血细胞发育。,IL-10,Th2细胞,单核巨噬细胞,抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；抑制T细胞,合成细胞因子；可促进B细胞分化增殖。,几种主要的ILs功能,干扰素,（interferon，,IFN,）,是由病毒或 IFN诱生剂诱导机体细胞产生的一种多功能高活性的糖蛋白。,功能：,抗病毒、抗肿瘤、免疫调节,据来源及结构不同分：,IFN-,白细胞及感染的组织C产生,。I类 抗病毒抗肿瘤为主,IFN-,成纤维细胞产生 I类 抗病毒抗肿瘤为主。,IFN-,活化T、NK产生。II类 免疫调节为主。,I型干扰素的功能,肿瘤坏死因子,（,tumor necrosis factor，,TNF）,按来源结构不同分,TNF-（,恶液质素,）,：主要由活化的单核巨噬细胞产生,TNF-（,淋巴毒素,）,：活化T、NK产生。,作用：,杀瘤抑瘤、免疫调节、抗感染、致热、致炎。,集落刺激因子,（,colony stimulating factor，,CSF,）,能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细胞集落的细胞因子。,包括 GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO,作用：,（1）刺激多能干细胞和不同发育阶段造血干细胞增殖分化。,（2）促进成熟细胞的功能。,趋化因子,（chemokine family）,对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。,按半胱氨酸排列方式不同分：,亚族/CXC,：其受体为CXCR。如 IL8趋化中性粒细胞。,亚族/CC：,受体为CCR。如MCP-1趋化单核细胞。,亚族/C,：,如淋巴细胞趋化因子（LTN)，趋化T、B、NK。,CX3C,：,受体叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，FKN)趋化M、T、NK.,趋化因子趋化白细胞过程,生长因子,（,growth factor，,GF,）,一类,能刺激细胞生长的因子。,包括,：,TGF-(transforming growth factor-，,转化生长因子,-),EGF(epithelial growth factor，,表皮生长因子,),FGF(fibroblast growth factor，,成纤维细胞生长因子,),NGF(nerve growth factor，,神经生长因子,)；,PDGF(,platelet-derived,growth factor,，,血小板源性生长因子,),VEGF(vascular endothelial cell growth factor，,血管内皮细胞生长因子,),等,。,细胞因子受体（,CKR,）,细胞因子受体多为双链结构，一条链为低亲合力受体，双链为高亲合力受体。,为跨膜蛋白，也有游离形式存在。,细胞因子通过与细胞因子受体结合而发挥作用。,分类：,按结构分为五个家族，大多CKR属于造血因子受体超家族。,1 免疫球蛋白超家族（IgSF）,2 型/EPO受体家族,3 型/IFN-R家族,4 型/TNF-R家族,5 趋化因子受体家族,6 可溶性细胞因子受体,可溶性细胞因子受体（sCKR),包括,sIL2R,、,sIL4,、,5,、,6,、,7,、,8R,、,sIFN,-R,、,sTNF,-R,等。,作用：,1,与相应受体竞争配体，抑制该,CK,的生物活性。如,sIL2R,。,2,用于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。如,sIL2R,升高表示移植手术后发生了排斥反应。,细胞因子的主要生物学,一 参与和调节免疫应答,二 介导炎症反应,三 抗病毒和抗肿瘤,四 刺激造血,五 诱导凋亡,细胞因子与疾病,细胞因子与疾病的发生,细胞因子与疾病的治疗,细胞因子与疾病的发生,1.参与感染引起的炎症反应,如:TNF-、IL-1,、,IL-6、IL-8 等细胞子。,2.促进肿瘤细胞生长和转移,如：TGF-、IL-10、IL-6等细胞因子,。,3.介导免疫性疾病,免疫缺陷：,IL-2R链基因(X染色体)突变,IL-2、4、7、9及IL-15等细胞因子功能障碍（XSCID),I型超敏反应,：,如：IL-4、IFN-等细胞因子,。,自身免疫性疾病,：,Th1功能高,IFN-、IL-2,自身细胞表达II类分子,自身反应性T细胞活化。,移植排斥反应,：,如 IL-2、IFN-等细胞因子,。,细胞因子与疾病的治疗,治疗方式：A.CK补充疗法 B.CK阻断疗法,（1）治疗炎症反应,IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；,IL-10：类风湿性关节炎。,（2）治疗恶性肿瘤,IL-2,：,肾细胞癌、黑色素瘤；IL-6 McAb:MM,IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等(转基因)：,多种,肿瘤。,（3）治疗免疫性疾病,超敏反应：INF-,I型超敏反应,自身免疫病,IFN-多发性硬化症（MS）,IFN-、IL-1抑制剂,TNF-的McAb 类风湿性关节炎(RA）,IL-6 McAb SLE。,（4）治疗移植排斥,IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；,抗IL-2受体链McAb：移植排斥。,（5）治疗造血系统疾病,CSFs,：,造血功能异常,EPO,：,肾性贫血,M-CSF：白细胞减少,第四节 白细胞分化抗原,（,leukocyte differentiation antigen,）,一、人白细胞分化抗原概念与分类,概念,指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。,白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接方式，锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。,根据细胞大致划分为,：T细胞、B细胞、髓系细胞、NK、非谱系细胞、血小板、内皮细胞、粘附分子和细胞因子受体等九个组。,根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族或超家族：IgSF、CKRF、C-LectinSF、整合素家族、TNFSF和TNFRSF,CD 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称CD,1、与T细胞识别、黏附和活化有关CD分子,2、与B细胞识别、黏附、活化有关CD分子,3、与吞噬相关的CD分子,二、重要的CD分子举例,1、与T细胞识别、黏附和活化有关CD分子,2、与B细胞识别、黏附、活化有关CD分子,3、与吞噬相关的CD分子Fc段受体,CD64,FcRI，表达于单核-巨噬细胞及树突状细胞。是高亲和力IgGFc受体。,CD32,FcRII，分布广、为是低亲和力IgGFc受体。,CD16,FcRIII，为是低亲和力IgGFc受体，,CD89,是FcR，分布于外周血或黏膜组织中的绝大部分吞噬细胞，某些T、B细胞。,FcRI 是IgE高亲和力受体，介导I型超敏反应。,CD23,FcRII，可形成sCD23，表达于B细胞和单核细胞，是IgE低亲和力受体。,第五节 粘附分子,Adhesion molecule(AM),一、基本概念与特点,概念：,是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。,作用特点：,配体一受体相对应的形式发挥作用,鉴定方法：,粘附分子的生物学作用，并不是只有简单的细胞间的粘附，对于细胞间相互接触、粘附的现象人们早有认识。80年代以后，由于单克隆抗体技术和分子生物学技术的发展和应用，使得以能从分子水平上提出粘附分子的概念，并逐渐认识其作用机理。,1993年，在WHO第五届人白细胞分化抗原国际专题讨论会上，已将粘附分子单独列为一组新抗原。目前已基因克隆成功的粘附分子有百十种，形成一个庞大的粘附分子大家族。,粘附分子所具有广泛、重要的生物学功能功能，目前在细胞生物学、分子生物学、免疫学，以及其它生命科学领域里是研究的重点之一,与阐述深层次细胞功能密切相关。,二、粘附分子的种类,粘附分子多为糖蛋白，少数为糖脂。分布于细胞表面或细胞外基质（extracellular matrix,ECM)中。目前按结构特点分,五个家族：,（1）整合素家族（integrin family)的粘附分子；,（2）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IgSF)；,（3）选择素家族（selectin family);,（4）钙粘蛋白家族（Ca,2+,-dependent cell adhesion molecule family)或称Cadherin。,（5）黏蛋白样家族（mucin-like family）,未能明确归类的粘附分子，如CD15、CD44、Med(粘膜型地址素）、外周淋巴结地址素（PNAd）、皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）、CD36和CD44等，它们分别具有介导炎症和淋巴细胞归巢等功能。,（一）整合素家族,Integrin family,是由、链通过非共价键连接而成的异二聚体的跨膜糖蛋白。,细胞粘附素,（血小板糖蛋白组，3组）,极迟活化分子,（VLA组，1组）,白细胞整合素,（LFA-1组，,2组）,参与血小板的粘附与凝集,CR3,CR4,参与T、NK、巨噬细胞的活化,参与白细胞渗出、迁移、定位,参与淋巴细胞归巢,（二）选择素家族,selectin family,结构,：跨膜蛋白，胞外区均由CL结构域、EGF结构域和CCP结构域组成。,其CL结构域是其配体结合部位。,主要表达于血细胞、内皮细胞、某些肿瘤细胞。,图,（二）选择素家族,selectin family,白细胞（L-selectin，CD62L）,活化的血管内皮细胞（E-selectin CD62E）,血小板表面（P-selectin，CD62P）,功能,在血流状态下，介导白细胞与血管内皮细胞间的起始粘附,分类,配体,寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sLex,CD15S)或类似结构分子,（三）免疫球蛋白超家族,immunoglobulin superfamily,IGSF,结构：,具有与Ig类似的结构，且氨基酸组成有一定的同源性,主要的,IGSF,及其功能,CD4MHC-II/CD8MHC-I,CD2（LFA-2）CD58（LFA-3）,CD28B7（CD80）,LFA-1ICAM-1（细胞间粘附分子）,VCAM-1（vascular adhesion molecule-1)血管细胞粘附分子,（四）钙粘蛋白家族(cadherin),Cadherin家族成员 分子量 分布 配体,E-Cadherin 124 上皮组织 E-Cadherin,N-Cadherin 127 神经组织、横纹肌、心肌 N-Cadherin,P-Cadherin 118 胎盘、间皮组织、上皮组织 P-Cadherin,功能：维持实体组织的形成以及对在生长发育过程中细胞选择性地相互聚集、重排中有重要作用,三、黏附分子的具体生物学作用-1,(一)参与炎症修复反应,炎症发生初期，中性粒细胞表面CD15s（SLex）可与血管内皮细胞表面E-选择素结合而黏附于管壁；随后，已黏附的中性粒细胞LFA-1和Mac-1等整合素分子表达上调，同内皮细胞表面由促炎因子诱生的ICAM-1相互结合，对中性粒细胞与内皮细胞紧密黏附和穿越血管壁到炎症部位均发挥关键作用。淋巴细胞的黏附、渗出过程与中性粒细胞相似，但参与的黏附分子有所不同。,(二)参与免疫细胞识别与活化：免疫细胞的相互作用及效应细胞杀伤靶细胞的过程中，还有赖于黏附分子的相互作用，一般称之为第二信号分子。,三、,黏附分子的具体生物学作用-2,(三)参与淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）：介导淋巴细胞归巢的黏附分子称为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor，LHR）如L-选择素、LFA-1、CD44等。其配体称为地址素（addressin），主要表达于血管内皮细胞表面，如 MadCAM-1、ICAM-1、-2等。,三、,黏附分子的具体生物学作用-3,(四)其他作用,IgSF等黏附分子参与诱导胸腺细胞分化与成熟；gpb/a、VNR-3等整合素分子参与凝血及伤口修复过程；,胚胎发育过程中，Cadherin等黏附分子参与细胞黏附及有序组合，对胚胎细胞发育形成组织和器官至关重要；,黏附分子还参与细胞迁移和细胞凋亡的调节等。,三、,黏附分子的具体生物学作用-4,第六节主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统,一、基本概念,组织相容性抗原,(,histocompatibility,antigen),通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。,主要组织相容性抗原,(major,histocompatibility,antigen system,MHS),能引起较强移植排斥反应的抗原。,主要组织相容性复合体（,major,histocompatibility,complex,，,MHC,编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。,人类白细胞抗原,(human leukocyte antigen,HLA),：,人类主要组织相容性抗原。,一,HLA复合体及其产物,小鼠的MHC称H-2复合体。人的称HLA基因复合体，其产物称HLA分子或HLA抗原。,传统方法将HLA复合体分I、II、III类基因。,I、II类基因产物能提呈抗原，显示多态性，参与T细胞激活、分化和调控特异性免疫应答。,小鼠,H-2,复合体,位于,17,号染色体,人,HLA,复合体,位于,6,号染色体,包括A、B、C三个座位,I类分子,I类基因：,II类基因：,DP,DQ,DR,类分子,DQ、DQ,DP、DP,DR,(1234),、DR,DP分子,DR分子,DQ分子,免疫功能相关基因,此类基因一般不结合抗原肽，不直接提呈抗原，但在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。,（一）,抗原加工提呈相关,基因,：（,位于II类基因区）,（,二）经典的类基因：,（三）,非经典I类基因：,（四）炎症相关基因,：,（五）其他：,LMP,：低分子量多肽基因,TAP基因,：抗原加工相关转运体基因。,HLA-DM基因,HLA-DO基因,二 HLA-类和类分子的结构,1,抗原类别,：,包括,A,、,B,、,C,三个抗原系统；,包括,DP DQ DR,三个抗原系统,2 分子结构,：,MHC-I类分子,：,广泛分布于各有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。,各组织细胞表达类分子量不同，淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。,MHC-II类分子,：,主要为APC、活化T、内皮细胞和胸腺上皮细胞。,总之，两类分子主要表达于细胞表面，但也可以出现于体液。,三 HLA-I、II类分子的分布,四,HLA抗原的主要功能,1 抗原提呈作用,2 约束免疫细胞间的相互作用（,MHC限制性,）,3 诱导胸腺内前T细胞分化,4 引发移植排斥反应,MHC限制性,：,指具有同一MHC分子的免疫细胞间才能有效的相互作用。,（1）Th受II类分子限制。,（2）TC受I类分子限制,类分子：识别提呈,内源性抗原肽,，与辅助R,CD8,结合，CTL的识别起限制作用。,类分子：识别提呈,外源性抗原肽,，与辅助R,CD4,结合，TH的识别起限制作用,T细胞的在胸腺中发育所经历的阳性选择和阴性选择过程必须MHC分子的参与。,HLA,抗原做为同种异型抗原，是引起移植排斥反应的主要靶抗原,五 HLA复合体遗传特征,MHC,的多态性（,polymorphism,）,单元型（,haplotype,）遗传,MHC,的多态性,1 概念,一个,群体中,，同一基因座位，不同个体各等位基因的差别，导致其编码产物的不同。多态性的存在，使不同个体的MHCI、II类分子的Ag性不同。,HLA是人体多态性最丰富的基因系统。,2 原因,（1）复等位基因的存在,：,等位基因是指位于一同源染色体上对应位置的一对基因；复等位基因指由于群体中基因突变，在同一座位上产生的基因系列。MHC每个座位都存在着大量的复等位基因，使HLA高度多态性。,（2）共显性表达,指同一条染色体上HLA等位基因的特定组合。,在MHC中一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，因而构成一个单元型，遗传时单元型作为一个整体的遗传单位遗传。,由于子代两条同源染色体分别来自父母双方，所以亲代与子代必然也只能有一个单元型相同，血缘关系越远，单元型相同的几率越大。所以，单元型常用于亲子鉴定和选择器官移植的最适供体。,单元型遗传,单倍型遗传示意图,六 HLA医学上的意义,四）与,法医学的关系,亲子间HLA-基因坐位上拥有完全相同的等位基因。,五）HLA分子异常表达与疾病的关系,1,癌细胞表面,I,类分子表达明显减少或缺失,CTL,活性降低,肿瘤逃逸。,2,一些,AID,的上皮细胞表达,II,类分子，使,II,类分子提呈自身,Ag,给,T,，,引起,AID,。,如胰岛素依赖型糖尿病中的胰岛,细胞。,三）HLA与疾病的相关性,带有某些特定型别的个体易患某一疾病或对该疾病有较强的抵抗力。HLA 是机体对疾病易感的主要遗传因素。,如,强直性脊柱炎(AS)与 HLA-B27为阳性相关,，B27是决定AS易感性的关键遗传因素,。,一）,HLA与器官移植的关系,1 HLA 是器官移植成败的关键。因移植成败取决于供受者HLA 匹配程度。,2 测血清中sHLA分子含量，有助于监测排斥反应。,二）与输血反应,多次接受输血的患者体内可产生抗HLA抗体,从而发生因白细胞或血小板受到破坏而引起的输血反应,。,免疫分子展望,谢谢!,