高浓度尿酸对一氧化氮的影响.pdf

中国医学科学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAE综述高浓度尿酸对一氧化氮的影响秦思宇，兰榕榆”，曾佳”，白雪 3，王景涛，尹相林2 3，曲瑞杰”，曲明海”，姜昊”，李文龙，裴思莹4，侯志凌，关宝生2 3，邱洪斌2.3佳木斯大学临床医学院2 公共卫生学院3黑龙江省痛风研究重点实验室4基础医学院，黑龙江佳木斯1540 0 7通信作者：关宝生电话：130 590 0 8 115，电子邮件：；邱洪斌电话：138 0 36 6 0 6 59，电子邮件：摘要：尿酸（UA）是人体内嘌呤代谢的最终产物，其代谢紊乱会诱发高尿酸血症（HUA）。H U A 的发生和发展与氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理机制密切相关，这些机制直接或间接影响着机体对内源性一氧化氮（NO）的生物利用度。此外，在以高浓度UA为独立危险因素的疾病中，普遍存在NO生物利用度降低的现象。本文对高浓度UA影响机体内源性NO生物利用度的机制进行综述，重点总结了高浓度UA使NO合成减少和/或消耗增加的机制，以期为临床更好地改善HUA多系统症状和预后提供参考，为深入研究HUA与其他代谢性疾病的相关性提供理论依据。关键词：尿酸；高尿酸血症；一氧化氮；生理功能QIU HongbinTel:13803660659,E-mail:中图分类号：R589.7D0I:10.3881/j.issn.1000-503X.15049Effect of High-Concentration Uric Acid on Nitric OxideQIN Siyu,LAN Rongyu,ZENG Jia,BAI Xue-3,WANG Jingtao,YIN Xiangin?,QU Ruje,QU Minghai?,JIANG Hao”,LI Wenlong,PEI Siying,HOU Zhiling,School of Clinical Medicine,School of Public Health,Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Gout Research,ABSTRACT:Uric acid(UA)is the final product of purine metabolism in human body,and its metabolicdisorder will induce hyperuricemia(HUA).The occurrence and development of HUA are associated with a vari-ety of pathological mechanisms such as oxidative stress injury,activation of inflammatory cytokines,and activa-tion of renin-angiotensin-aldosterone system.These mechanisms directly or indirectly affect the bioavailability ofendogenous nitric oxide(NO).The decrease in NO bioavailability is common in the diseases with high concen-tration of UA as an independent risk factor.In this review,we summarize the mechanisms by which high concen-trations of UA affect the endogenous NO bioavailability,with a focus on the mechanisms of high-concentration UAin decreasing the synthesis and/or increasing the consumption of NO.This review aims to provide references for文献标志码：A文章编号：10 0 0-50 3X(2023)04-0666-06GUAN Baosheng*3,QIU Hongbin?234School of Basic Medicine,Jiamusi University,Jiamusi,Heilongjiang 154007,ChinaCorresponding authors:GUAN Baosheng Tel:[phone],E-mail:;基金项目：黑龙江省自然科学基金（H201374）、黑龙江省大学生创新创业训练计划（2 0 1910 2 2 2 0 6 3）、黑龙江省教育科学“十三五”规划课题（GBD1317135）和黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目（2 0 2 0-KYYWF-0302）666August,2023高浓度尿酸对一氧化氮的影响alleviating the multisystem symptoms and improving the prognosis of HUA,and lay a theoretical foundation for in-depth study of the correlations between HUA and other metabolic diseases.Key words:uric acid;hyperuricemia;nitric oxide;physiological functionActa Acad Med Sin,2023,45(4):666-671尿酸（uric acid，U A）是人体内嘌呤代谢的最终产物，其代谢紊乱会诱发高尿酸血症（hyperuricemia，H U A）。然而，随着人们生活水平提高和饮食结构改变，HUA的发病率有明显升高趋势，带来的氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理变化，也有可能参与内皮依赖性血管舒张功能障碍。也就是说HUA的发生和发展与氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理机制密切相关，而且这些机制并不是独立的，存在着相互作用。在这些机制中都直接或间接的影响着机体对内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物利用度。NO是血管内皮细胞合成释放的活性分子，在体内发挥舒张血管、降低血压、维持内皮细胞正常有丝分裂、抑制白细胞与血小板黏附等作用。在大部分以高浓度UA为独立危险因素的疾病中，如2 型糖尿病、高血压、急慢性肾脏病、心血管疾病、肥胖等，NO 的生物利用度都会受到不同程度的影响 1-4。本文就高浓度UA对机体内源性NO生物利用度的影响及其机制进行综述。作用于中枢神经系统NO的生理功能NO是一种脂溶性小分子气体，以扩散方式遍布机体，易与氧分子、超氧自由基、过渡金属及硫醇类物质等反应，在体内极不稳定。NO对机体的影响取决于其产生部位、浓度以及参与合成的NO合酶（NOsynthase，NO S）的亚型种类等。现已证实NOS有3种亚型，分别为内皮型NOS（e n d o t h e l i a l NO S，e NO S）、神经型NOS和诱导型NOS，其中eNOS与内皮依赖性血管舒张功能密切相关。NO被发现以来，大量文献表明NO在维持机体多个系统的生理功能中发挥重要作用 5 (图1)。NO的生成和代谢NO的生成大致有两种方式，分别为酶生途径和非酶生途径（图2）。酶生途径是产生内源性NO的最主要方式，也是本文重点探讨的途径，L-精氨酸（内源作为神经递质适量NO防止血栓形成适量NO传递神经信息具有神经保护作用过量NO具有神经毒性作用作用于免疫系统抑制肥大细胞活性抗感染和炎症作用参与其他免疫过程过量NO诱导基因突变和肿瘤参与对肾脏排钠、肾素释放的调节影响男性功能NO及射精功能适量NO作用于消化系统促进胃肠道平滑肌和括约肌舒张过量NO抑制胃肠道平滑肌和括约肌舒张NO:一氧化氮图1NO的生理作用少量NO防止支气管过度收缩、调节肺血流和免疫作用调节血管张力和过量NO心肌收缩力导致支气管过度调节动脉血压及收缩等器官组织血流量作用于心血管系统作用于呼吸系统Vol.45 No.4667中国医学科学院学报性 NO 的唯一底物）在有氧环境中，经 NOS 作用生成L-瓜水平呈显著负相关。此外，在系统性红斑狼疮心脏损氨酸和NO；在此过程中需要一系列辅因子的参加，害、妊娠期高血压综合征、老年听力受损和老年高血主要有血红素、6 R-四氢生物蝶呤（6 R-tetrahydrobiop-压患者中也观察到相同的现象，即当患者血清UA水terin，H,B）、钙结合蛋白（钙调素）calcium-binding平升高时会出现血清NO水平明显降低的现象10-13 动protein（c a l mo d u l i n），C a M、C a+、还原型烟酰胺腺物和细胞实验也证实，高浓度UA能够显著降低体内嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotideNO水平或细胞生成和释放NO的能力，进而造成多系phosphate，NA D PH）、还原型黄素腺嘌呤二核苷酸和统损伤，如：高浓度UA能够引起内皮细胞缺乏NO，还原型黄素单核苷酸等。非酶生途径是酶生途径的有导致胰岛素抵抗，从而诱发糖尿病 14；使内皮细胞受效补充，在低氧和低pH值环境中，食物中的或内源到刺激迅速增生，导致血管壁增厚，形成动脉粥样硬性的硝酸盐在消化道和体表共生细菌的共同作用下转化，从而诱发高血压 15，引起NO和血清内皮素-1不化为亚硝酸盐，进而在血红蛋白/肌红蛋白、黄嘌呤平衡，导致肾脏功能受损 16 。此外，高浓度UA通过氧化还原酶、抗坏血酸、碳酸酐酶、质子、多酚、细减少阴茎勃起中作为主要神经递质的NO水平，进而胞色素C、血红素P450细胞色素和其他的蛋白质如含影响阴茎的勃起，造成勃起功能障碍等 17 。有血红素或亚钼蝶呤等辅因子的金属蛋白质等作用下导致NO合成减少还原为 NO6（图2)。对eNOS的影响：eNOS是内源性L-精氨酸合成NONO的代谢大致有两个途径：（1）在有氧条件下，的限速酶，而CaM和H,B是eNOS活化不可缺少的辅NO主要与氧结合，生成稳定的代谢产物亚硝酸盐和因子。CaM与eNOS二聚体结合可以维持eNOS 的结构硝酸盐；（2）在低氧或无氧条件下，NO可以与多种稳定性，同时活化的Ca+-CaM复合体增加eNOS的电物质反应，如超氧自由基、过渡金属离子及硫醇类物子传递速率，激活eNOS下游信号通路，发挥eNOS生质等，生成过氧亚硝基阴离子或重新转化成NO从呼物活性，若抑制CaM与eNOS的结合会导致eNOS活吸道排出 7 性降低。H,B主要作用是提高eNOS的稳定性，增强eNOS与底物L-精氨酸的结合力，调节亚铁血红素辅高浓度UA对NO的影响基的氧化还原反应，因此当H,B被消耗过多或不能回收利用时，会导致eNOS解偶联并催化产生大量活性多项研究显示，高浓度UA能够显著降低NO的生氧（reactive oxygen species，R O S）而非 NO。物利用度。一项针对健康人群的研究显示，人体内2 4h高浓度UA通过直接或间接作用影响eNOS基因的血清UA水平与NO水平呈负相关 8 ；梁普博等 9 研转录、翻译和表达。可能的机制如下：（1）UA通过究也发现，不稳定型心绞痛患者血清UA水平与NO激活p38和胞外信号调节激酶44/42/丝裂原活化蛋白主要途径：酶生NONOS(eNOS、n NO S、i NO S)L-精酸-heme、H B、C a M、C a 2+、NA D PH、FA D H、FM NH次要途径：非酶生NO食物中的硝酸盐消化道和体表共生细菌的作用下内源性的低氧浓度、低pH值条件下硝酸盐NO：一氧化氮；NOS：一氧化氮合酶；eNOS：内皮型NOS；n NO S：神经型NOS；i NO S：诱导型NOS；h e m e：血红素；H,B：四氢生物蝶呤；CaM：钙结合蛋白；Ca+：钙离子；NADPH：还原型烟酰胺腺嘌岭二核苷酸磷酸；FADH：还原型黄素腺嘌呤二核苷酸；FMNH：还原型黄素单核苷酸；O2：氧气图2 NO的生成与代谢L-瓜氨酸+（血红蛋白/肌红蛋白黄嘌岭氧化还原酶抗坏血酸、碳酸酐酶质子、多酚、细胞色素C亚硝酸盐+血红素P450细胞色素含有血红素或亚钼蝶呤等辅因子的金属蛋白质（等+02硝酸盐/有氧条件亚硝酸盐NO超氧自由基、过渡金属、+硫醇类物质其他668August,2023高浓度尿酸对一氧化氮的影响激酶通路，增加 C-反应蛋白的表达，影响eNOSmRNA稳定性，进而抑制eNOS 的表达 18-19。（2）人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell,HUVEC）在6 0 0 mol/LUA溶液中培养，应用RT-PCR和Westernblot技术发现高浓度UA能够直接抑制eNOS基因mRNA转录 2 0 。（3）高浓度UA诱导miR-155的表达上调，进而降低 eNOS 的翻译水平 2 1。Bohata等 2 2 对45 例无症状高尿酸血症患者、131 例原发性痛风患者（包括16 例痛风正发作患者和115例痛风未发作患者）和130 名正常尿酸对照人群血浆中的几种miRNA（m i R-17、m i R-18 a、m i R-30 c、m i R-142 和 miR-223）进行了分析，结果发现，与正常尿酸对照人群相比，无症状高尿酸血症和原发性痛风（发作和未发作)患者血浆中上述几种miRNA的水平确有上调，然而，研究人员并没有发现疾病特定阶段之间的miRNA水平有任何差异。（4）高浓度UA刺激高迁移率族蛋白1/晚期糖基化终末产物受体信号通路，从而抑制eNOS的表达 2 3。但在Zharikov 等 2 4 的实验中使用肺动脉内皮细胞与不同浓度的UA（2.5 15m g/d l）孵育2 4h，结果发现均不影响eNOS的活性/表达和L-精氨酸的摄取。另外，高浓度UA通过直接或间接的方式影响eNOS与CaM、H,B的结合。可能的机制有：（1）高浓度UA通过改变eNOS磷酸化位点直接干扰eNOS与CaM的结合，目前研究最多的位点有eNOS-Ser17、e NO S-T h r 和eNOS-Ser615等，但是各位点变化是否同时发生或哪个位点占主导地位仍没有定论。还有一些具有争议的位点，如eNOS-Thr45的去磷酸化是否是CaM-eNOS结合的必要条件仍不确定；eNOS-Ser15的磷酸化功能仍存在争议，且与NO合成的关系并不明确 2 5-2 7 。（2）高浓度UA通过增加eNOS 内源性抑制剂非对称性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，A D M A）的活性或水平来抑制eNOS与CaM的结合。具体的机制为上调蛋白质精氨酸甲基转移酶-1（产生ADMA的关键酶）的表达，降低甲基精氨酸二甲胺水解酶（代谢ADMA的关键酶）的活性和下调阳离子氨基酸转运载体-1（cat-ionic amino acid transporter-1，C A T-1）（消除 ADMA中起关键作用）的表达。但高浓度UA是否是以时间依赖方式增加ADMA的水平尚不明确 2 8 。（3）高浓度UA通过直接或间接的方式增加细胞内过氧亚硝基阴离子的水平，导致H,B氧化为无生物活性的二氢生物蝶呤形式而无法进一步回收利用，使酶的蝶呤利用率降低进而影响eNOS的功能。（4）高浓度UA也可以直接影响 eNOS 与 H,B 的结合 2 9 对内皮细胞的损伤：血管内皮是机体重要的内分泌器官，可分泌多种血管活性物质，其中最主要的血管舒张功能物质就是NO，而高浓度UA可能以剂量和时间依赖的方式诱导内皮细胞损伤、衰老和凋亡，从而减少NO的产生。可能的机制为：（1）高浓度UA通过激活NADPH氧化酶等途径刺激ROS产生，激活K*外流调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/白细胞介素-1信号通路，导致血管内皮细胞损伤或激活c-Jun氨基末端蛋白激酶途径，诱导细胞凋亡的发生。此外，高浓度UA也可以刺激NADPH氧化酶直接损伤线粒体功能，致使ATP生成受损，最终导致内皮功能障碍 30-32 。（2）高浓度UA能够诱导内质网应激的发生，激活HUVEC中蛋白激酶C信号通路，导致内皮细胞衰老和凋亡 3。（3）王昱等 34 在雄性SD大鼠体内实验中发现，高浓度UA通过产生血管紧张素激活局部肾素-血管紧张素系统、微炎症反应等，抑制内皮细胞的增殖，导致内皮细胞衰老和凋亡的发生发展。（4）高浓度UA通过激活炎症因子诱发血管损伤，如激活核因子kB/细胞外信号调节激酶信号通路、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3或与细胞膜上的受体相互作用，包括Toll样受体2/4，增加白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和单核细胞趋化蛋白-1等促炎症因子的产生和释放 35。（5）当血清UA水平超过饱和值后，UA盐晶体就会析出并沉积在血管壁上，从而直接引起血管内膜的损伤，且高浓度UA还可抑制血管内膜的修复。对L-精氨酸的影响：L-精氨酸是合成内源性NO的唯一底物，Schwartz 等 36 在HUA大鼠体内实验中发现，高浓度UA会降低CAT-1对L-精氨酸的转运能力，减少内皮细胞中L-精氨酸的水平，进而导致NO的生成减少。但降低CAT-1的具体机制尚不清楚。此外，高浓度UA还通过增强精氨酸酶的活性与eNOS竞争L-精氨酸，降低L-精氨酸的水平，进而减少酶生NO的生成。其可能机制是：（1）高浓度UA可以直接与细胞裂解物中存在的成分相互作用，进而增强精氨酸酶的活性；（2）高浓度UA可能通过改变精氨酸酶上L-精氨酸结合位点的结构，进一步增强精氨酸酶对L-精氨酸的亲和力 2 4。导致NO消耗增加导致NO直接消耗增加：高浓度UA可以与NO发生快速且不可逆的反应，生成6-氨基脲嘧啶，导致体内NO的含量减少。虽然这一反应能够被谷胱甘肽所阻断，但是在氧化应激状态下或者是UA浓度过高时，作为抗氧化剂的谷胱甘肽会首先被氧化剂或UA所消Vol.45 No.4669中国医学科学院学报耗，因而丧失了阻断UA消耗NO 的能力 37 diseases:a review J.J Adv Res,2017,8(5):537-548.DOI:导致NO间接消耗增加：高浓度UA可能通过增加10.1016/j.jare.2016.11.004.细胞内ROS的生成导致NO的间接消耗增加。机制可能5 覃琥云.一氧化氮（NO）的生理作用及临床意义 J.四川生理科学杂志，2 0 0 0，2 2（2）：11-13.D0I:10.3969/j.issn.为：（1）UA的增加往往与ROS 的增加伴行，在黄嘌岭1671-3885.2000.02.006.氧化还原酶作用下生成UA的同时，机体会生成至少26 TTejero J,Shiva S,Gladwin MT.Sources of vascular nitric种ROS，即超氧自由基和过氧化氢，ROS不仅直接对细oxide and reactive oxygen species and their regulation J.胞造成氧化损伤，还可与NO反应生成过氧亚硝基阴离Physiol Rev,2019,99(1):311-379.DOI:10.1152/physrev.子，致使NO的生物利用度降低 38 。（2）高浓度UA可00036.2017.以促进 NADPH 氧化酶的活化，将O,还原为超氧自由基。7 Carlstrom M.Nitric oxide signalling in kidney regulation and同时，高浓度UA也可以促进HUVEC中醛糖还原酶的表cardiometabolic health J.Nat Rev Nephrol,2021,17(9):达，增加NADH/NAD*比值、降低NADPH/NADP+比值，575-590.D0I:10.1038/s41581-021-00429-z.从而加速ROS的产生 3。（3）高浓度 UA可以通过多途径8Kanabrocki EL,Third JL,Ryan MD,et al.Circadian rela-解偶联eNOS，未偶联状态的eNOS 也是ROS 的主要来源。tionship of serum uric acid and nitric oxide J.JAMA,2000,283(17):2240-2241.DOI:10.1001/jama.283.17.2240.9 奖梁普博，郑云龙，袁月荣，不稳定型心绞痛病人血尿酸展望水平与血管内皮功能的相关性研究 J.中西医结合心脑血管病杂志，2 0 17，15（16）：1993-1996.D0I:10.3969/高浓度UA能够调控eNOS-NO信号通路，影响NOj.issn.1672-1349.2017.16.012.的生物利用度，进而导致多系统功能障碍的发生和发10 院陈德超，邓乐华，吴咏豪，等系统性红斑狼疮心脏损展。因此，我们有理由认为通过调控NO的合成与代害患者不同血清尿酸水平对心肌损伤NO、C K-M B及住谢能够矫正高浓度UA导致的多系统功能障碍。虽然，院天数的影响 J.中国实用医药，2 0 17，12(2 8）：8 9-90.DOI：调节eNOS-NO信号通路是一种具有理论可行性的治疗策10.14163/ki.11-5547/r.2017.28.053.略，但仍有许多问题需要解决。首先，尽管明确eNOS-11 林博，韩冉，张万宇，等血清尿酸水平与老年轻度高NO信号通路可以作为潜在的靶点进行药物开发，但血压患者的内皮功能相关性分析 J.现代生物医学进展，其具体的调控机制尚不明确。其次，目前文献中涉及2022,22(01):108-112.D0I;10.13241/ki.pmb.2022.01.019.的NO等指标检测技术距离应用于临床还有很长的路12#贺云妊娠高血压综合征患者体内一氧化氮、内皮素-1及要走，进一步优化检测技术是将NO信号通路调节推血清尿素氮、尿酸水平相关性分析 J.中国校医，2 0 2 0,广至临床应用的必由之路。34(11):842-843+846.13 王建，范静平老年高尿酸血症患者血浆内皮素-1和一参考文献氧化氮水平与听力受损的关系 J.中国医师进修杂志，2018,41(7):609-612.D0I:10.3760/cma.j.issn.1673-4904.1 Ghasemi A.Uric acid-induced pancreatic-cell dysfunction J.2018.07.008.BMC Endocr Disord,2021,21(1):24.DOI:10.1186/s12902-14 Bahadoran Z,Mirmiran P,Kashfi K,et al.Hyperuricemia-021-00698-6.induced endothelial insulin resistance:the nitric oxide connec-2 Waheed Y,Yang F,Sun D.Role of asymptomatic hyperuri-tion J.Pflugers Arch,2022,474(1):83-98.DOI:10.1007/cemia in the progression of chronic kidney disease and cardio-s00424-021-02606-2.vascular disease J.Korean J Intern Med,2021,36(6):15 Yang H,Bai W,Gao L,et al.Mangiferin alleviates hyper-1281-1293.D0I:10.3904/kjim.2020.340.tension induced by hyperuricemia via increasing nitric oxide3 Hisatome I,Li P,Miake J,et al.Uric acid as a risk factorreleases J.J Pharmacol Sci,2018,137(2):154-161.DOI:for chronic kidney disease and cardiovascular disease-Japa-10.1016/j.jphs.2018.05.008.nese guideline on the management of asymptomatic hyperuri-16潘乔丹，黄元河赤苍藤对高尿酸血症大鼠血管内皮功cemia J.Circ J,2021,85(2):130-138.DOI:10.1253/circj.能的影响 J.中国民族民间医药，2 0 2 0，2 9（15）：13-15.CJ-20-0406.17杨诗云，杨金月，陆荃，等高尿酸对小鼠阴茎勃起功4 Sharaf EL Din UAA,Salem MM,Abdulazim DO.Uric acid能及血清睾酮水平的影响 J.中国临床新医学，2 0 2 1，in the pathogenesis of metabolic,renal,and cardiovascular14(5):502-506.D01:10.3969/j.issn.1674-3806.2021.05.18.670August,2023高浓度尿酸对一氧化氮的影响18 Kang DH,Park SK,Lee IK,et al.Uric acid induced C-re-active protein expression:implication on cell proliferation andnitric oxide production of human vascular cells J.J Am SocNephrol,2005,16(12):3553-3562.DOI:10.1681/ASN.2005050572.19 Verma S,Wang CH,Li SH,et al.A self-fulilling prophecy:C-reactive protein attenuates nitric oxide production and in-hibits angiogenesis J.Circulation,2002,106(8):913-919.D01:10.1161/01.cir.0000029802.88087.5e.20 岁罗雪兰，滕红丽，覃裕旺，等高尿酸对血管内皮细胞eNOS基因表达的调节作用及其对血管新生的影响 J.中国老年学杂志，2 0 2 0，40（7)：1498-150 2.D0I:10.3969/j.issn.1005-9202.2020.07.046.21 张雪光，洪权，侯削，等高尿酸通过miR-155下调eNOS表达而导致内皮细胞功能障碍 J.南方医科大学学报，2013,33(8):1141-1145.D0I:10.3969/j.issn.1673-4254.2013.08.09.22 Bohata J,Horvathova V,Pavlikova M,et 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