抗恶性肿瘤药---辽宁医学院.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗恶性肿瘤药,抗恶性肿瘤药,三大手段,:,化疗、外科手术和放射治疗,化疗从姑息性目的向根治目标迈进,抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展,包括肿瘤细胞诱导分化剂,肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,(,一,),药物分类,1.,根据药物化学结构和来源,:,烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素,杂类,2.,根据抗肿瘤作用的生化机制,:,干扰核酸生物合成的药物,直接影响,DNA,结构与功能的药物,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物,影响激素平衡的药物,其他,(,二,),药理作用机制,1.细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点,:,与细胞,增殖,有关的,基因被开启,或激活,与细胞,分化,有关的,基因被关闭,或抑制。,故,诱导,肿瘤细胞,分化,抑制,肿瘤细胞,增殖,或,导致死亡,的药物均可发挥,抗肿瘤,的作用。,肿瘤细胞群包括,增殖细胞群,和,静止细胞群,。,生长比率,(GF):,增殖,细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,CCNSA,:,能杀灭增殖周期各期细胞。,CCSA,:,仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,2.生化机制,干扰核酸生物合成 在不同环节阻止,DNA,的生物合成,属,抗代谢药,。,直接影响,DNA,结构与功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,属于,DNA,嵌入剂,干扰蛋白质合成与功能,影响激素平衡 抑制某些,激素依赖性肿瘤,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶,(fluorouracil,5-FU,),在细胞,内转变成5,F-dUMP,从而抑制脱氧胸苷酸合,成酶,影响,DNA,合成。,消化系统癌、乳腺癌疗效好,3.嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤,(mercaptopurine,6-MP,),阻止肌,苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸,干扰嘌呤,代谢,核酸合成受阻,对,S,期最显著。,主要用于,急淋,维持治疗,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,(,hydroxycarbamide,HU,),阻止,胞苷酸,脱氧胞苷酸,抑制,DNA,合成。对,S,期,有选择性的杀伤作用,可使瘤细胞集中在,G,1,期,故可用做同步化治疗。,对,慢性粒细胞性白血病,疗效显著。,5.,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷,(cytarabine,Ara-C,),影响,DNA,合成,也渗入到,DNA,中干扰其复制,细,胞死亡。,成人急粒/单,环磷酰胺,(cyclophosphamide,CTX),经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺,进,入肿瘤细胞分解出,磷酰胺氮芥,发挥作用。对恶性淋巴瘤疗效好,噻替哌,(thiotepa,TSPA),乳癌、卵巢癌,白消胺,(busulfan),慢粒,卡莫司汀,(carmustine),透过血脑屏障,用于原发或颅内转移脑瘤,2.破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂,(cisplatin),与,DNA,链上碱基交叉联结。属周期非特异性药,对非精原性睾丸瘤最有效,卡铂,(carboplatin),第二代铂类配合物,4.拓扑异构酶抑制剂,周期非特异性药,喜树碱类,(,camptothecine,CPT,),作用,靶点是,DNA,拓扑异构酶,(TOPO-),干,扰,DNA,的结构和功能。,S,期,G1,G2,期。胃癌、绒癌,拓扑异构酶与,在,DNA,复制、转录及修复中,在形成正确染色体结构,染色体分离、浓缩中发挥重要作用。,羟喜树碱,、拓扑特肯、依林特肯,鬼臼毒素衍生物,依托泊苷、替尼泊苷,抑制,DNA,拓扑异构酶,用于肺癌、睾丸肿瘤,(,三,),干扰转录过程和阻止,RNA,合成药物,放线菌素,(,dactinomycin,更生霉素,DACT),嵌入到,DNA,双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱,基之间,与,DNA,结合成复合体阻碍,RNA,多聚,酶的功能,阻止,RNA,尤其,mRNA,的合成。属,周期非特异性药。用于恶葡、绒癌,多柔比星,(,阿霉素,doxorubicin,ADM),柔红霉素,(daunorubicin,rubidomycin),紫杉醇类,促进微管聚合,同时抑制微管,解聚,纺,锤体失去正常功能,细胞有丝分裂,停止。,M,期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效,紫杉醇,(paclitaxel),紫杉特尔,(taxotere),2.,干扰核蛋白体功能药物,三尖杉生物碱类,抑制蛋白合成的起始阶,段,并使核蛋白体分解。周期非特异性药。,三尖杉紫碱,(harringtonine),急粒,高三尖杉紫碱,(homoharringtonine),3.影响氨基酸供应的药物,L-,天门冬酰胺酶,可水解血清门冬酰胺,使肿瘤细胞得不到供应,生长受抑制。,(,五,),调节体内激素平衡的药物,雌激素类,治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌,雄激素类,晚期乳腺癌,甲羟孕酮酯,他莫昔芬,雌激素受体的部分激动剂,为抗,雌激素药,糖皮质激素类,抑制淋巴组织,-,急淋、恶性淋巴瘤,氨鲁米特,(aminoglutethimide,AG),特,异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶,阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期,乳腺癌。,(,六,),其他,三氧化二砷,(arsenic trioxide,AsT,),促进细胞分化,诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性,:,共有的毒性反应,出现较早,多发生在增,殖迅速的组织,骨髓抑制、消化道反应、脱,发等。,特有的毒性反应,出现较晚,发生在长期,大量用药后,累及重要脏器。,远期毒性,:,见于长期生存的患者,包括第二,原发恶性肿瘤、不育、致畸。,四、抗恶性肿瘤药的联合应用,根据药物特性和肿瘤类型设计方案,一般原则,(,一,),考虑细胞增殖动力学,:,1.招募作用 即两类药序贯应用,2.同步化作用,(,二,),考虑药物作用机制,:,(,三,),考虑药物毒性,:,1.减少毒性重叠,强的松/博来霉素无明显骨髓抑制,2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性,(,四,),考虑药物抗瘤谱,胃肠道癌氟尿嘧啶、环磷酰胺,鳞癌博来霉素、甲氨蝶呤 脑部亚硝脲类,