脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗(重庆会议).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重度脓毒症和脓毒症休克,抗生素治疗的,PK/PD,目录,重度脓毒症和脓毒症休克的概念,抗生素理化性质、,PK,和,PD,重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物,PK,和,PD,的影响,抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择,执行经验型抗生素治疗的最佳时间,经验型抗生素治疗的选择,引言,重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的,PK/PD,是一个特别受关注的问题,重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的,PK,运行状况,.,重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者,ICU,患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同,重度脓毒症和脓毒症休克的概念,脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。,Sepsis=,感染,+SIRS,Severe sepsis=Sepsis+,急性器官功能不全,Septic shock=Severe sepsis+,液体复苏难以纠正的低血压,MODS=,超过一个器官的机能障碍,诊断不需要阳性的血培养结果,全身炎症反应综合症,(SIRS):,体温,38,或,90,次,/min;,呼吸频率,20,次,/min,或,PaCO2 12 10,9,/L,或,10%,。,符合以上,2,项,抗生素理化性质、,PK,和,PD,按照理化溶解特性,水溶性抗生素：,优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度,.,分布容积（,volume of distribution,，,Vd),等于细胞外水，通常符合分布于,0.1 L/kg,和,0.3 L/kg,之间,脂溶性抗生素,能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织,脂溶性抗生素,Vd,依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,PK,和,PD,的,概念,药代动力学（,Pharmacokinetics,，,PK,）,是指机体对药物的作用，包括吸收、分布、代谢和排泄,药效学（,Pharmacodynamics,，,PD,）,描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制,.,即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,药效学和,PK/PD,药效学是研究药物浓度和效应之间的联系,PK/PD,方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理,1,、组织低灌注,2,、器官功能不全,组织低灌注,脓毒性休克（暖休克）的第一阶段,重要器官发生低灌注：,动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；,重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：,在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）,药物的,CL,增加，,T1/2,明显减少：,在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的,T1/2,明显减少；,低白蛋白血症对药物,PK/PD,的影响：,低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,脓毒性休克的第二阶段：,药物释放到末梢组织的量减少：,心输出量减少和,BP,的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；,末梢靶位点药物浓度降低：,复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；,末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度,：,末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。,肾功能不全,一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤,（,acute kidney injury,，,AKI,）：,AKI,的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；,CrCL,作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：,血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对,GFR,不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整,。,如果条件容许，对重症患者使用,8,、,12,、或,24,小时的尿,CrCL,估计,GFR,或许更佳,。,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克,对药物,PK,和,PD,的影响,抗生素,PD,显著改变的原因,休克使血液动力学发生改变,-Vd,的变化,肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加,较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学,有,MDR,病原菌感染的倾向,如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素,PK/PD,的影响因素,抗生素的肾清除率增加：,烧伤,高的血液动力学,使用了血液动力学活性的药物,药物滥用,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,右图：,ICU,患者中呈现,PK,的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；,中图：普遍出现抗生素的,Vd,增大和较低的抗生素浓度；,左图：,Cl,的增加同,AUC,T1/2,和,TMIC,的减少相联系。,Joao Goncalves-Pereira,et al.,Critical Care 2011,15:R206,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素,PK,的影响,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept,-,内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物,浓度检测：概念的证明,Roberts JA,et al.,Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept,在脓毒症的开始阶段，,Vd,和,CL,通常增加，抗生素剂量必须调整,通过对危重患者，包括,MODS,的,b lactam,抗生素的治疗监控,(TDM),发现：,在治疗的开始阶段，,70%,的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，,50.4%,的患者需要增加剂量，,23.7%,需要减少,Roberts JA,et al.,Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339,内酰胺类药物推荐剂量在,ICU,严重感染人群,是否足量？,ICU,重症感染人群,(,严重脓毒症和感染性休克,),体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化,纳入比利时,4,家,ICU80,例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种,内酰胺类药物：,观测指标：,血药浓度,4,倍铜绿假单胞菌,MIC,的时间比例,(T 4 MIC(%),药物是否足量判断标准：,T 4 MIC(%),是否达到理论要求,Taccone et al.Insufficient,-,lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-135,哌拉西林他唑巴坦,头孢吡肟,美罗培南,头孢他啶,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足,美罗培南,(n=16),头孢他啶,(n=18),头孢吡肟,(n=19),哌拉西林他唑巴坦,(n=27),首剂标准剂量,1g,2g,2g,4.5g,理论要求的,T 4 MIC(%),40%,70%,70%,50%,实际,T 4 MIC(%),的均值,57%,45%,34%,33%,达标患者数,(%),12(75%),5(28%),3(16%),12(44%),是否达标,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或,MIC,值更高细菌血药浓度不足,美罗培南标准剂量使用后，,T 4 MIC,（,%,）均值高于理论要求，,使,75%,患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al.Insufficient,-,lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-135,液体改变对抗生素,PK,特性的影响,液体改变对抗生素,PK,特征的影响,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,CRRT,时常用抗生素的推荐剂量,MODS,时对抗生素,PK,的影响,重度脓毒症和脓毒症休克时,抗生素的最初优化剂量,按照抗生素的,杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：,伴延长的持续效应,氨基糖甙类 喹诺酮类,PK/PD,参数：,与,AUC0-24/MIC,或,Cmax,/MIC,相关,时间依赖型,抗生素：,不伴持续效应,-,内酰胺酶类,PK/PD,参数：,与,MIC,上的时间,(,TMIC,),相关,有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：,伴中等度至延长的持续效应,大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素,四环素类,糖肽类 噁唑烷酮类,PK/PD,参数：,与,AUC/MIC,比值相关,Craig,4,th,ISAAR,Seoul 2003,抗生素的最初负荷剂量,最初,24h,首次剂量,-,负荷剂量,(LD),：,单独依赖于药物的,Vd(LD=VdCt,（目标药物浓度）,),，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；,出现稀释效应或第三间隙现象：,毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的,Vd,和,CL,，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素,LD,时，,Ct,可能被减少；,对水溶性抗生素有较大的影响：,-lactams,、,glycopeptides,、,aminoglycosides,。,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素,的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；,时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；,浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,MODS,时抗生素,LD,和,MD,的普遍指南,MODS,时特殊抗生素,LD,和,MD,的剂量推荐,MODS,时特殊抗生素,LD,和,MD,的剂量推荐,药物,-,蛋白结合改变的主要影响因素,常用抗生素药物,-,蛋白结合率,低蛋白血症对抗生素,Vd,和,CL,的影响,低蛋白血症对抗生素,Vd,和,CL,的影响,低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量,抗生素开始使用时间生存率的联系,开始抗生素使用的时间,选择抗生素治疗的指针,感染类型是初始经验治疗的主要决定因素,不需覆盖铜绿假单胞菌者,皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）,社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染,社区获得性细菌性脑膜炎,需覆盖铜绿假单胞菌者,呼吸机相关性肺炎,粒缺发热,大部分不能明确病因的危重感染,55,宿主的状态,APACHE,评分,危险因子是否存在,危险因子和中重度感染的概念,危险因子：,影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌,MDR,的产生和,/,或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。,中重度感染：,APACHE,评分,10,分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或,/,和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、,Severe Sepsis,、,Septic Shock,、腹膜炎、重症胰腺炎等。,HCAP,、,HAP,和,VAP,感染,MDR,菌的危险因素,以前的,90,天内用过抗菌治疗,本次住院,5,天或,5,天以上,社区或医院病房中存在高频率耐药菌,有,HCAP,的危险因素：,最近,90,天内住院时间,2,天,居住在护理院或长期疗养院中,家庭输液治疗（包括抗菌药物）,30,天内有长期透析,家庭伤口护理,家庭成员携带有多重耐药菌,有免疫抑制性疾病和,/,或采用免疫抑制治疗,治疗,临床实践和最近文献建议的,MDR,感染的新危险因子：,体内有固定的置入装置,过去,3,月内使用过抗生素,慢性和老的肺部疾病（,COPD,，支气管扩张）,酗酒的历史,Poch DS,et al.Semin Respir Crit Care Med.2009 Feb;30(1):36-45,Risk Factor,for,MDR or PDR,Length of hospital stay,Surgery,Wounds,Previous infection,airway and/or Fecal colonization,Broad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin),Indwelling CVP or Foley,Admitted to burn ICU or other ICU,Mechanical ventilation,60,感染部位与病原菌的关系,注意特殊修正因子,/,特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见感染性病原体,伤口,分泌物,尿液,血液,呼吸道,标本,粪便,克雷伯菌属,(12.0),金葡菌,(12.0,）,不动杆菌,(12.1),铜绿假单胞菌,(17.0),大肠埃希菌,(47.0),肠球菌,(18.4),克雷伯菌,（,6.9,）,凝,(-),葡萄球菌,(7.4),金葡菌,(23.0),大肠埃希菌,(19.0),铜绿假单胞,(9.0),克雷伯菌,（,6.0,）,凝,(-),葡萄球菌,(50.2),大肠埃希菌,(11.0),金葡菌,(5.0),肠球菌属,（,6.6,）,大肠埃希菌,(28.0),17712,株,468,株,1764,株,3960,株,志贺菌属,(25.0),肠球菌属,(11.0),7056,株,62,脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌,脓毒症休克需要紧急处理的常见病因,出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎,缺血性的肠病,内脏穿孔,腹腔内脓肿,急性阻塞性化脓性胆管炎（,坏疽性胆囊炎,感染性坏死性胰腺炎）,细菌性脓胸,纵隔炎,化脓性隧道感染,化脓性植入物感染,阻塞性尿路病,复杂的肾盂肾炎,/,肾周脓肿,坏死性软组织感染,/,坏死性筋膜炎,梭状芽胞杆菌性肌坏死,根据,PK/PD,原理,合理使用抗生素,了解,MICs,很重要,延长滴注时间和持续滴注方法,两步点滴法的应用,时间,(,小时,),药物浓度,MIC,0,峰浓度,:MIC,氨基糖苷类,AUC:MIC,喹诺酮类,Time MIC,-,内酰胺类,大环内脂类,PK/PD,参数图示,Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.,Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.,延长和持续静脉滴注的应用,时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性,时间依赖性抗生素两步点滴法的应用,时间依赖性抗生素在,RICU,重症感染患者的使用方法：,每,6-8,小时用药一次；,每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在,2.5,小时内以输液泵匀速泵入。,Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation,实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,MIC=8 g/ml,时，应用美平,2g Q8h,治疗,3,种不同克隆株绿脓杆菌感染，两步点滴法杀菌活性与其他方法相似，但是最初杀菌率高于点滴,4h,组，与其他方法相似,菌株,1,菌株,2,菌株,3,不同输注方法的达标概率,应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好,应用美平,1g Q8h,能够得到大于,80%,的达标概率,应用美平,2g Q8h,能够得到接近,90%,的达标概率,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,更有可能达成,%TMIC,、,Cmax,和缩短,Tmax,MIC=2,、,4,、,8g/ml,时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；,不增加抗生素单次使用剂量，经济。,Combination Therapy,Healthcare-associated,Pathogen,N(%),Community Acquired,N=72,Community onset,N=269,Hospital-onset,N=419,P.aeruginosa,(n=132),6(4.5),44(33.3),82(62.1),Acinetobacter,sp.,(n=63),3(4.8),16(25.4),44(69.8),Other NFGNR,(n=32),0(0),2(6.3),30(93.7),E.coli,(n=232),43(18.5),102(44.0),87(37.5),Klebsiella,sp.,(n=188),10(5.3),61(32.4),117(62.2),Enterobacter,sp.,(n=76),5(6.5),24(31.6),47(61.8),Other enterobacteriaceae,(n=98),10(10.2),43(43.9),45(45.9),Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis(N=760),Micek ST,et al.AAC 2010;54:1742.,Antimicrobial Resistance,Micek ST,et al.AAC 2010;54:1742.,Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB,Micek ST,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54(5):1742-1748,The Impact of Combination Antibiotic Therapy:Hospital-Onset Healthcare-Associated,Micek ST,et al.AAC 2010;54:1742.,Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP Antibiotics,Kumar A,et al.Crit Care Med 2010;38 epub ahead of print,Better outcomes with a carbapenem plus ampicillin/sulbactam for MDR-,A baumannii,Kuo LC,Lai CC,Liao CH,et al.Multidrug-resistant,Acinetobacter baumannii,bacteraemia:clinical features,antimicrobial therapy and outcome.,Clin Microbiol Infect,.2007;13(2):196198.,N=5,N=26,N=10,Tigecycline Use for MDR Gram-Negative Organisms,Open-label,noncomparative study of standard dose for MDR gram-negative pathogens,Clinical Cure Rate(n/N%),ME,m-mITT,All organisms,26/36(72.2),40/75(53.3),A baumannii,14/17(82.4),17/32(53.1),Enterobacter,3/4(75.0),8/15(53.3),E coli,4/9(44.4),5/10(50.0),K pneumoniae,5/6(83.3),9/13(69.2),ME=microbiologically evaluable population;,m-mITT=microbiological modified intent-to-treat population.,Vasilev K,et al.,J Antimicrob Chemother,.2008;62(Suppl 1):i29-i40.,不同感染位点,IDSA,推荐的治疗疗程,中重度感染抗生素选择流程,感染治疗原则,-,足量且正确,Rello J.,Eur Respir Rev,.2007;16:33-39.,提高生存率,最佳治疗,病原体覆盖（正确）,及时起始用药（早期）,正确的给药途径,（静脉）,正确的剂量,足量：前负荷剂量适量：维持剂量,患者：危险因子、基本状况、来源,感染部位,小 结,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的,PK/PD,已发生了变化，改变了药物,PK,的运行状况，,常常不被正确的认识；,了解抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的概念，强化治,疗的最佳时间和经验型抗生素治疗的合理选择；,宿主特征、危险因子、感染位置和当地生态学的知晓，可对个性化抗生素治疗提供帮助；,了解可能致病菌的,MIC,值，运用,PK/PD,原理，及时、,足量和正确的抗生素使用方法，可能对预后有明显的影响。,Thank you for your attention!,