保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,保护胰岛功效及促进胰岛再生,临床治疗,唐 伟,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第1页,内容,细胞发育和正常胰岛素分泌,2,型糖尿病胰岛素分泌缺点,细胞功效进行性丢失,影响原因,临床干预对,细胞保护及再生作用,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第2页,细胞发育和正常胰岛素分泌,胰腺起源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。,胰腺发育早期即有内分泌细胞出现。,胰岛,细胞数量经过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第3页,细胞发育和正常胰岛素分泌,细胞分泌胰岛素过程,:,葡萄糖转运子,(GLUT)2,将葡萄糖转运到细胞内,ADP,转化为,ATP,关闭细胞膜上钾离子通道,膜电位发生改变,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流,细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第4页,细胞发育和正常胰岛素分泌,体内胰岛素呈双相分泌,:,第一时相分泌快速,血糖升高后,1,3min,即开始,大约,10min,内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发高胰岛素血症。,第二时相胰岛素分泌迟缓,连续数小时,连续时间和血糖水平升高程度相一致。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第5页,2,型糖尿病胰岛素分泌缺点,胰岛细胞功效受损表现主要：,胰岛素分泌量缺点,：,细胞数量降低功效障碍。,胰岛素分泌质缺点,：胰岛素原向胰岛素转化缺点。,胰岛素分泌时相缺点,：,胰岛,细胞功效异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌第,1,时相消失，第,2,时相代偿性增高；,失代偿期时，,1,相和,2,相分泌均下降，此时胰岛,细胞功效只及原来,50,；,其后,细胞功效逐步衰竭至丧失。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第6页,2,型,DM,患者对高碳水化合物餐胰岛素及胰高糖素反应,I,胰岛素,(U/ml),胰高糖素,(g/ml),葡萄糖,(mg/100 ml),2,型糖尿病,(n=12)*,非糖尿病对照,(n=11),150,0,140,90,360,80,240,60,时间（分钟）,30,60,90,120,110,270,300,330,100,110,120,130,进餐,不受抑制胰高糖素,0,60,120,180,240,胰岛素反应被抑制,/,延迟,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第7页,诊疗之后年限,2,型,DM,患者,细胞功效下降,Adapted from Levy J et al,Diabet Med,1998;15:290296.,HOMA%beta,HOMA,%,敏感性,诊疗之后年限,0,0,40,60,80,20,2,4,6,0,40,60,20,0,2,4,6,Beta,细胞功效,胰岛素敏感性,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第8页,细胞功效进行性丢失,及原因,UKPDS,结果显示,不论采取何种治疗伎俩,糖尿病患者胰岛,细胞功效均进行性丧失,早期存在,IR,和胰岛,细胞功效异常受遗传原因影响,细胞功效进行性下降,葡萄糖毒性,脂毒性,炎症因子,胰淀素,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第9页,细胞功效进行性丢失原因,葡萄糖毒性产生机制：,GLUT-2,基因表示及活性下调。,GK,基因表示及活性下调,。,PKC,活性降低。,PDX-1,基因表示降低。,胰岛素原,/,胰岛素百分比增高。,ROS,增加。,胰岛,细胞凋亡增加,：,Bax,、,Bad,、,Bid,、,Bik,等,过分,表示。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第10页,细胞功效进行性丢失原因,脂毒性作用,线粒体相关路径：,ATP,含量及,ATP/ADP,百分比减低，丙酮酸脱氢酶（,PDH,）活性降低和解偶联蛋白,-2,（,UCP-2,）过表示，,GSIS,及线粒体葡萄糖氧化受损。,内质网应激：,FFA,开启内质网应激，生长抑制和,DNA,损害基因,153,、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族,(Caspase),占主导地位，诱导细胞凋亡。,PPAR,路径：,UCP-2,蛋白过表示，,ATP/ADP,水平降低。,蛋白激酶路径：,PKB,磷酸化活性降低，,细胞凋亡增加。,PKC-,信号转导路径也参加了,FFA,诱导细胞凋亡。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第11页,细胞功效进行性丢失原因,脂毒性作用,转录因子路径：,cAMP,反应元件调控因子阻遏物（,CREM-17X,及,ICER-1,）,mRNA,水平显著升高，抑制第,1,时相分泌。,神经酰胺路径：胞质内脂酰辅酶,A,增多，软脂酰辅酶,A,与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（,SPT,）催化下合成神经酰胺，激活核因子,NF-B,而上调,iNO,，,NO,源性自由基生成增加，使,DNA,受损而引发凋亡。,氧化应激路径：,FFA,介导激活,NF-B,，增加,ROS,形成及降低谷胱甘肽相关。,激素敏感性脂肪酶（,HSL,）过表示：,HSL,经过,PPAR,及其它转录因子提供脂质体配基，进而改变,UCP-2,等基因表示介导,细胞脂毒性作用。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第12页,细胞功效进行性丢失原因,炎症因子作用,2,型糖尿病是一个炎症性疾病。,胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如,TNF-,和,IL-6,浓度升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。,血清炎症标志物,C,反应蛋白,(CRP),升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化发生亲密相关。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第13页,细胞功效进行性丢失,原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积,胰腺淀粉样蛋白沉积是,2,型糖尿病胰腺特征性病理改变，也是造成,2,型糖尿病胰岛,细胞数量降低主要原因之一。,胰岛淀粉样蛋白沉积物主要成份是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（,Amylin,）。,当胰淀素前体呈不妥百分比分泌时，该区域与细胞基底膜乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成,片层结构并逐步增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第14页,细胞功效进行性丢失,原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积,激活凋亡信号蛋白,造成细胞膜受损,干扰钙离子调整,诱导氧化应激和内质网应激,影响凋亡相关基因表示,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第15页,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第16页,内容,细胞发育和正常胰岛素分泌,2,型糖尿病胰岛素分泌缺点,细胞功效进行性丢失,影响原因,临床干预对,细胞保护及再生作用,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第17页,临床干预对,beta,细胞保护及再生作用,短期胰岛素强化治疗,细胞,K,通道开放剂,抗凋亡药品,Aminoguanidine,Incretin mimetics and enhancers,Thiazolidinediones,其它药品,ACEI/ARB,那格列奈,/,瑞格列奈,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第18页,对,T2DM,短期胰岛素强化治疗,2,型糖尿病患者应快早使血糖到达理想控制水平,缓解高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使,细胞功效得到最大程度恢复。,胰岛素是作用最强降糖药品,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第19页,对,T2DM,短期胰岛素强化治疗,胰岛素治疗期间使胰岛,细胞保持于休整状态,减轻残余,细胞压力并促进其修复。,胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性,抑制细胞因子和饱和脂肪酸引发细胞凋亡,直接提升胰岛素敏感性。,胰岛素有直接抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力,包含抑制细,ICAM-1,和,MCP-1,、降低氧自由基形成、抑制转录因子,NF-,B,、降低炎症标识物,CRP,水平等。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第20页,新诊疗,T2DM,患者,细胞功效,李延兵,翁建平等。中华医学杂志,86(36),：,2537-2541,A,：,FPG6.1mmol/l(n,48)B,：,7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C,：,9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130)D,：,FPG11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第21页,-cell dysfunction,Hyperglycemia,(“glucose toxicity”),Elevated Lipids,(“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation,and,deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased,b-cell apoptosis,Reduced,b-cell mass,Impaired,Insulin secretion,Impaired,Proinsulin processing,Progressive loss of,-cell function is multifactorial,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第22页,短期胰岛素泵强化治疗对新诊疗,T2DM,长久效果,诱导血糖长久缓解,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第23页,138,例新诊疗,2,型糖尿病患者,12,例原发失效，,126,例 完成试验,男性,78,例，女性,48,例，年纪,48.611.7,岁，,BMI 25.13.7 Kg/m,2,FBG13.3 4.4mmol/L,，,PBG18.7 6.1mmol/L,GHbA,1C,10.0 2.2%,胰岛素泵治疗,2,周，控制标准,FBG6.1mmol/l,，,PBG(2h)8.0mmol/l,随即停用胰岛素，仅采取饮食控制和运动治疗,IVGTT,测定胰岛,细胞功效,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care;27:25972602,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第24页,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,（,%,）,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care;27:25972602,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第25页,Figure1.The comparison of,-cell function before and after CSII between the remission(n=32)and nonremission(n=36)groups.*P,0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care;27:25972602,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第26页,不一样治疗方法对,细胞体积影响,细胞体积,(%),Diabetes;52:102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对,细胞,体积和分泌胰岛素功效保留愈加有效,!,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第27页,胰岛素强化治疗对新诊疗,2,型糖尿病患者,细胞功效和血糖控制影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第28页,三种干预方式治疗后,Homa,值显著改进,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组,P,均小于,0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第29页,三种干预方式一样有效改进,AIR,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第30页,血糖达标率和达标时间差异,达标定义,:FPG6.1mmol/L,，,2hPG8.0mmol/L,达标率（,%,）,达标时间（天）,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第31页,0,5,10,15,20,25,30,CSII,MDI,OHA,治疗前,治疗后,p0.05,%,CSII,改进胰岛素分泌质量优于,OHA,0,2,4,6,8,10,12,CSII,MDI,OHA,%,p=0.038,p=0.011,PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第32页,胰岛素治疗组,1,年缓解率更高,?,26.7%,44.9,%,51.1%,缓解率,复发风险,44%,31%,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第33页,1,年时胰岛素组,AIR,保持更加好,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第34页,25,周强化治疗（,CSII,、,MDI,、口服降糖药）,改进血糖,控制,改进,细胞,分泌功效,改进胰岛,素抵抗,改进血,脂谱,诱导长久,血糖缓解,解除高糖毒性,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第35页,胰岛素从多方面保护,b,细胞功效,b,-cell dysfunction,Hyperglycemia,(“glucose toxicity”),Elevated Lipids,(“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation,and,deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased,b,-cell apoptosis,Reduced,b,-cell mass,Impaired,Insulin secretion,Impaired,Proinsulin processing,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第36页,细胞,ATP,敏感,K,通道调整,葡萄糖刺激,细胞胰岛素分泌作用机理,:,葡萄糖进入胰岛,细胞内,在线粒体内氧化代谢,使,ATP,和,ADP,百分比发生改变,促使,ATP,依赖钾通道关闭,钾外流降低,造成,细胞膜去极化,电压依从性钙通道开放,造成胞外钙内流,最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外,SUR,与,ATP,依赖钾通道相偶联，磺脲类与,SUR,结合后经过阻断钾通道,以相同机理促进胰岛素分泌。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第37页,细胞,ATP,敏感,K,通道调整,钾通道开放剂,Tifenazoxide(NN414),对,细胞上,Kir6.2/SUR1,钾通道亚型含有选择性。,防止非选择性钾通道开放剂如二氮嗪心血管副作用。,使钾通道关闭作用减弱,关闭钾通道短暂开放。,缓解高胰岛素血症,使,细胞得以休息。,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第38页,抗凋亡药品,1.,Aminoguanidine,2.Incretin mimetics and enhancers,3.Thiazolidinediones(TZDs),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第39页,2,型糖尿病治疗新靶点,肠促胰素及类似物,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第40页,Incretin mimetics and enhancers,Effect of incretin(GLP-1)and incretin mimetics in-cells,GLP-1 receptor agonists:,-Exenatide/Liraglutide,Dipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV)inhibitors(enhancers):,-Sitagliptin(MK-0431)/Vildagliptin(LAF-237),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第41页,*,*,*,*,*,*,*,2,型糖尿病患者餐后,GLP-1,水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间,(min),进餐,GLP-1(pmol/L),正常糖耐量糖耐量受损,2,型糖尿病,Mean SE;N=54;*T2DM,和,NGT,组差异,p.05,。,Toft-Nielsen M,et al.,J Clin Endocrinol Metab.,;86:3717-3723.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第42页,两种主要肠促胰素比较,GLP-1,GIP,主要合成部位,L,细胞,(,回肠和结肠,),K,细胞,(,十二指肠和空肠,),2型糖尿病患者中分泌降低,是,否,抑制餐后胰高糖素分泌,是,否,降低食物摄入,是,否,延缓胃排空,是,否,促进,细胞增殖,是,是,促进胰岛素生物合成,是,是,Drucker DJ.,Diabetes Care.,;26:2929-2940.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第43页,GLP-1,在人体中效用,:,肠促胰素调整血糖作用机制,促进饱胀感,降低食欲,细胞,:,增强葡萄糖依赖胰岛素分泌,肝脏,:,胰高糖素水平下降,降低肝糖输出,细胞,:,抑制餐后胰高糖素分泌,胃,:,帮助调整胃排空,Adapted from Flint A,et al.,J Clin Invest,.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.,Acta Physiol Scand,.1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA,et al.,Diabetologia,.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,细胞,反应,细胞,工作量,进食促进,GLP-1,分泌,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第44页,2,型糖尿病患者中停顿输注,GLP-1,后血糖快速上升,血糖,(mmol/L),时间,(,小时,),0,2,4,6,8,10,12,14,16,24,2,4,6,8,10,12,14,22,16,早餐,午餐,点心,输注,GLP-1,停顿,GLP-1,输注,GLP-1,生理盐水,N=14;,Only data of patients with T2DM shown.,Rachman J,et al.,Diabetologia,.1997;40:205-211.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第45页,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,12,8,2,6,10,4,GLP-1,可降低磺脲类药品继发性失效后,2,型糖尿病患者血糖,Mean SEM;N=10;*,抚慰剂与,GLP-1,组相比,p.0001;,注意胰岛素数据所用单位刻度不一样。,Nauck MA,et al.,Diabetes Care.,1998;21:1925-1931.,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),胰岛素,(pmol/L),IV GLP-1,或抚慰剂,IV GLP-1,或抚慰剂,GLP-1,抚慰剂,时间,(,小时,),时间,(,小时,),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第46页,*,磺脲类和,GLP-1,对大鼠胰岛素分泌作用比较,(,体外,),150,100,50,1000,750,500,250,0,*,*,*,磺脲类,GLP-1,Mean SEM;,数据用与,5 mmol/L,葡萄糖对照组平均值相比刺激作用,%,表示；*药品与对摄影比,p.05;,GLP-1,与磺脲类药品相比,p.05,。,Hargrove DM,et al.,Metabolism.,1996;45:404-409.,抚慰剂,刺激,%,刺激,%,胰岛胰岛素分泌反应,5 mmol/L,葡萄糖,胰岛胰岛素分泌反应,15 mmol/L,葡萄糖,0,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第47页,6,周连续输注,GLP-1,可改进,细胞功效,GLP-1,组,生理盐水组,C-,肽,(pmol/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1,组中，胰岛素敏感性升高,77%(p=.002),p,=,.006,2,型糖尿病患者,第,0,周,第,6,周,Mean SE;N=19;,改变值组间差异,p,=,.02.,Zander M,et al.,Lancet.,;359:824-830.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第48页,大鼠糖尿病模型中,GLP-1,激活,细胞新生,未经处理糖尿病大鼠,GLP-1,组,7,天龄大鼠胰岛素免疫组化,Tourrel C,et al.,Diabetes,.,;51:1443-1452.,对照组,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第49页,对照,GLP-1,第,1,天,第,3,天,第,5,天,GLP-1,有利于维护人胰岛正常形态,胰岛在无,GLP-1,培养基中培养,5,天后组织结构消失,到第,5,天,45%,在对照培养基中培养胰岛失去三维结构,而含,GLP-1,培养基中培养胰岛在第,5,天仅,15%,胰岛失去三维结构,(,与对摄影比,p.01),Farilla L,et al.,Endocrinology.,;144:5149-5158.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第50页,DPP-4,快速降解,GLP-1,限制其连续作用,皮下注射后时间,(hour),Log Mean(SE),血浆,GLP-1(pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶,-4(DPP-4),降解,GLP-1,50 nmol,5 nmol,0.5 nmol,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH,2,GLP-1,人,Mean SEM;N=4-7(,大鼠,);p.05.,Adapted from Parkes D,et al.,Drug Dev Res.,;53:260-267;,Eng J,et al.,J Biol Chem.,1992;267:7402-7405.,6,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第51页,快速灭活限制了,GLP-1,临床治疗价值,快速灭活,(DPP-4),去除半衰期短,(,1-,2 min),GLP-1,必须连续给药,(,静脉注射,),用于治疗,2,型糖尿病这么慢性,疾病非常不便,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,;26:2929-2940.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第52页,以,GLP-1,为标靶改进血糖控制方法,模拟,GLP-1,作用药品,(,肠促胰素类似物,),不被,DPP-4,降解,GLP-1,衍生物,GLP-1,类似物，与白蛋白结合,GLP-1,能模拟,GLP-1,糖代谢调整作用新肽类,GLP-1,受体激动剂,延长内源性,GLP-1,活性药品,DPP-4,抑制剂,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,;26:2929-2940,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第53页,GLP-1,和,GIP,是两种主要肠促胰岛素,Adapted from Drucker DJ,Diabetes,Care,;26:29292940;Ahrn B,Curr Diab Rep,;3:365372;,Drucker DJ,Gastroenterology,;122:531544;Farilla L et al,Endocrinology,;144:51495158;Trmper A et al,Mol Endocrinol,;15:15591570;Trmper A et al,J Endocrinol,;174:233246.,GLP-1,GIP,由远端消化道,L,细胞分泌,(,回肠和结肠,),由近端消化道,K,细胞分泌,（十二指肠）,刺激葡萄糖依赖胰岛素释放,刺激葡萄糖依赖胰岛素释放,以葡萄糖依赖模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出,在动物模型及离体人类胰岛中增强,细胞增殖和存活,在胰岛细胞系中增强,细胞增殖和存活,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第54页,2,型,DM,患者口服葡萄糖后肠促胰岛素效应减弱,*p,0.05,肠促胰岛素效应减弱,正常肠促胰岛素效应,口服葡萄糖,(50 g/400 ml),一样血糖静脉葡萄糖,0,10,10,15,20,静脉血浆血糖,(mmol/L),5,60,120,180,时间,(,分钟,),0,40,60,80,IR insulin(mU/L),20,健康对照,(n=8),2,型糖尿病,(n=14),0,10,15,20,5,时间,(,分钟,),0,40,60,80,IR insulin(mU/L),20,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,静脉血浆血糖,(mmol/L),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第55页,*,*,*,*,*,*,*p0.05,2,型糖尿病,vs.NGT 0,分开始进餐，,10-15,分时结束,.,Adapted from Toft-Nielsen M-B et al,J Clin Endocrinol Metab,;86:37173723.,2,型,DM,患者,GLP-1,水平降低,NGT(n=33),2,型糖尿病,(n=54),0,5,10,15,20,0,60,120,180,240,时间,(,分钟,),GLP-1(pmol/L),*,Meal Test,研究,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第56页,2,型,DM,患者,GLP-1,和,GIP,水平及活性,*,经过性别及,BMI,校正,Adapted from Toft-Nielsen M-B et al,J Clin Endocrinol Metab,;86:37173723;,Nauck MA et al,J Clin Invest,1993;91:301307.,肠促胰岛素水平,肠促胰岛素活性,GLP-1,(p0.05 vs.NGT),未受损,GIP,未受损*,(p=0.047 vs.NGT),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第57页,胰升糖素样肽,(GLP)-1,及其衍生物,以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌,延缓胃排空、降低食欲和减轻体重,增加胰岛,细胞体积,促进胰岛细胞增殖，降低凋亡,影响胰岛拓扑结构,把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞,Stoffers DA,et al.Diabetes,49(5):741,Hui H,et al.Diabetes,50(4):785,Wang Q,et al.Diabetologia,45(9):1263,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第58页,GLP-1,是一个高度不稳定活性物质,分泌后快速被周围存在二肽基肽酶,(DPP),降解而失活。,长期有效,GLP-1,衍生物能够有效阻止,DPP,对其降解。,GLP-1,类似物,Exendin-4,能够延缓糖尿病发生,。,胰升糖素样肽,(GLP)-1,及其衍生物,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第59页,GLP-1,对,细胞增殖及凋亡影响,Zuker,糖尿病大鼠接收两天,GLP-1,或生理盐水输注，之后进行糖耐量试验。测定胰岛细胞大小、,beta,细胞增殖和凋亡反应胰腺分泌情况,.,Adapted from Farilla L et al,Endocrinology,;143:43974408.,Beta-,细胞凋亡,0,5,10,对照,GLP-1,治疗,凋亡,beta,细胞,(%),30,25,20,15,0,0.5,1.0,对照,l,GLP-1,治疗,增殖,beta,细胞,(%),2.5,2.0,1.5,Beta-,细胞增殖,1.4-,倍增加,(p0.05),3.6-,倍下降,(p0.001),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第60页,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第61页,GLP-1,受体激动剂,艾塞那肽（百泌达）,5ug/,支，,10ug/,支,百时美施贵宝与阿斯利康,利拉鲁肽（诺和力）,18mg/,支,诺和企业,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第62页,二肽基肽酶,4(DPP-4),是,prolyl oligopeptidase enzyme,家族丝氨酸蛋白酶,经过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后,N,末端调整数种肽类激素、化学因子及神经肽生物学活性,两种形式,膜结合形式,-,在很多组织细胞表面表示,溶解循环形式,-,在血液、唾液、尿液中均可发觉,二肽基肽酶,4(DPP-4),保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第63页,Adapted from Deacon CF et al,Diabetes,1995;44:11261131;Kieffer TJ et al,Endocrinology,1995;136:35853596;Ahrn B,Curr Diab Rep,;3:365372;Deacon CF et al,J Clin Endocrinol Metab,1995;80:952957;Weber AE,J Med Chem,;47:41354141.,肠道,GIP,和,GLP-1,释放,GIP,和,GLP-1,发挥作用,GIP(142),GLP-1(736),GIP(342),GLP-1(936),快速降解,(,分钟,),进餐,DPP-4,酶,DPP-4,抑制剂,DPP-4,抑制剂在活性水平体内和体外增加肠促胰岛素,GLP-1,和,GIP,生物学,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第64页,DPP-4,抑制剂,西格列汀,Sitagliptin(,默沙东,)100mg/,片,捷诺维,维格列汀,Valdagliptin,(,诺华,)50mg/,片 佳维乐,沙格列汀,Saxagliptin,（百时美施贵宝、阿斯利康）,5mg/,片 安立泽,阿格列汀,Alogliptin(,武田,)25mg/,片 尼欣那,利格列汀,Linagliptin,（勃林格殷格翰）,5mg/,片 欧唐宁,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第65页,西格列汀单药治疗显著降低,HbA1C,水平,Placebo Subtracted Difference in LS Means.,Nonaka K et al;PN201;Raz I et al;PN023;Aschner P et al.PN021.Abstracts presented at:American Diabetes Association;June 10,;Washington,DC.,时间（周,),24,周研究,Placebo(n=244),Sitagliptin 100 mg(n=229),0,5,10,15,20,25,7.2,7.6,8.0,8.4,=-0.79,P,0.001,Hemoglobin A1c(%),Placebo(n=74),Sitagliptin 100 mg qd(n=168),时间,(,周,),18,周研究,0,6,12,18,=-0.6,P,0.001,Hemoglobin A1c(%),7.2,7.6,8.0,8.4,Sitagliptin 100 mg qd,Placebo,12,周研究,HbA1c(%),6.4,6.8,7.2,7.6,8.0,8.4,时间,(,周,),0,2,4,8,12,=-1.05%,P,0.001,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第66页,DPP-4,抑制剂潜在优势,降低肝糖原产生,增强外周葡萄糖利用,潜在对,细胞,保护,/,促生,/,恢复作用,显著降低血糖,真正血糖依赖性调整作用,低血糖发生危险性低,不增加体重,口服，服用方便,Modified from:Drucker DJ.,Diabetes Care,;26:2929-2940.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第67页,小结,2,型糖尿病病理生理包含胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗,Beta,细胞功效异常是,2,型糖尿病病情进展主要原因,肠促胰岛素激素,促进胰岛素分泌,抑制胰高糖素释放,保护,细胞并促进其增殖,DPP,4,抑制剂,抑制肠促胰岛素激素降解,调整血糖作用显著,不良反应发生率低,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第68页,总结,肠促胰素,GLP-1,和,GIP,都是正常血糖控制所必需成份,主要肠促胰素,GLP-1,对糖代谢有各种调整作用，这些作用可能有利于改进血糖控制,GLP-1,对胰岛素分泌刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高情况下才能发挥作用,假如没有葡萄糖，,GLP-1,信号传导对胰岛素分泌几乎没有什么作用,DPP-4,对,GLP-1,快速灭活，限制了,GLP-1,治疗应用,模拟,GLP-1,作用而且不被,DPP-4,降解药品（肠促胰素类似物），或者延长内源性,GLP-1,活性药品,(DPP-4,抑制剂）都有很好临床应用前景,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,;26:2929-2940.,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第69页,TZD,主动作用,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第70页,噻唑烷二酮,(TZDs),特征,与,PPAR,受体结合,增加胰岛素敏感性,降低脂解作用,增加脂肪细胞前体,脂肪细胞,(SC fat),可能,细胞保护作用,降低血糖,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第71页,曲格列酮和新发糖尿病,DPP.Diabetes;1150,Median=0.9 yrs;N(Trog)=585,HR=0.25(95%CI 0.14-0.43),抚慰剂,曲格列酮,抚慰剂,曲格列酮,二甲双胍,生活方式干预,Median=30 mo;N(Trog)=133,HR=0.45(95%CI 0.25-0.83),Buchanan et al.Diabetes:2796,保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,第72页