生物药剂学专题宣讲.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生 物 药 剂 学,王淑君,生物药剂学专题宣讲,第1页,主 要 内 容,生 物 药 剂 学 概 述,药 物 吸 收,（口服药品 、非口服药品）,药 物 分 布,药 物 代 谢,药 物 排 泄,药 物 相 互 作 用,生 物 利 用 度 与 生 物 等 效 性,生物药剂学专题宣讲,第2页,研究药品,吸收,（absorption)，,分布,（distribution)，,代谢,(metabolism)，,排泄,（excretion)过程，说明药品,剂型原因,、机体,生物原因,和药品,疗效,之间相互关系科学。,生物药剂学定义,（biopharmaceutics,biopharmacy),生物药剂学专题宣讲,第3页,定义,吸收-药品用药部位向体循环转化过程。,分布-指进入体循环药品随血液向组织和脏器转运。,代谢-指一个化学结构物质转变成另一个化学结构物质。这个过程在酶参加下进行，又称生物转化。,排泄-指药品或代谢物排出体外。,生物药剂学专题宣讲,第4页,其它生物药剂学术语,转运(transport）（吸收、分布、排泄）,消除（elimination)（代谢、排泄）,处置(disposition)（分布、代谢、排泄）,生物药剂学专题宣讲,第5页,硕士物药剂学目标,正确评价药剂质量,设计合理剂型、处方及生产工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药品发挥最正确治疗作用,生物药剂学专题宣讲,第6页,生 物 药 剂 学 研 究 内 容,固体制剂溶出速率与生物利用度研究。,研究改进药品溶出速率与提升生物利用 度方法。,硕士物药剂学研究方法。,依据机体生理功效设计控释制剂。,研究微粒给药系统在血液循环中命运，为靶向给药系统设计奠定基础 。,研究新给药路径与给药方法,。,生物药剂学专题宣讲,第7页,一 、,药 物 吸 收,口 服 药 物 吸 收,非 口 服 药 物 吸 收,肌 肉 注 射,吸 入 给 药,皮 肤 给 药,直 肠 与 阴 道 给 药,鼻 粘 膜 给 药,口 腔 粘 膜 给 药,眼 部 给 药,生物药剂学专题宣讲,第8页,（一 ）膜 转 运(membrane transport),药品吸收必须经过生物膜（或细胞膜）称膜转运。,生物膜组成：,磷脂质、蛋白质和少许糖。,生物药剂学专题宣讲,第9页,生物膜结构：,1935年提出：,细胞膜结构类脂质双分子层（,非极性基向内，极性基向外,），是 对称 。上面镶嵌和衬垫各种含有生理活性蛋白。膜上分布许多通道或“孔”，称 膜孔。小分子水溶性物质，可经过简单扩散穿越这些种充满水小通道被吸收，而大分子不能经过。,生物药剂学专题宣讲,第10页,1972年提出,生物膜液晶镶嵌模型,该模型仍为,脂质双分子层,。,特点,：,、膜结构,不对称性,。,、膜,流动性,。,膜结构不对称性和流动性与物质转,运、细胞融合 、细胞识别 、细胞表,面受体功效调整等有亲密关系。,生物药剂学专题宣讲,第11页,生物药剂学专题宣讲,第12页,（二 ）,药品生物膜转运机制,被 动 扩 散,促 进 扩 散,主 动 转 运,胞 饮 作 用,离 子 对 转 运,生物药剂学专题宣讲,第13页,、被动扩散（passive transport),被动扩散物质服从浓度梯度由,高向低,转 运过程。在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有主动作用。被动扩散属于,一级数率过程,。,生物药剂学专题宣讲,第14页,Ficks定理,依据Ficks定理,=*C/L,J透过生物膜速度,D扩散系数,表面积,C浓度差,膜厚度,生物药剂学专题宣讲,第15页,给药部位药品浓度与血中药品浓度差为扩散动力。而药品浓度受给药剂量影响。Dose越大，吸收越大。,生物药剂学专题宣讲,第16页,l,被动扩散特点,（1）,顺浓度梯度,（高低）,（2）,不需载体,（3）,膜对经过物质,无特殊选择性,，不受共存类似物影响，既,无饱和现象和竞争抑制现象,，普通也,无部位特异性,。,（4）,扩散过程与细胞代谢无关。故,不消耗能量,，不受细胞代谢抑制影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。,生物药剂学专题宣讲,第17页,被动扩散路径,（1）,溶解扩散,（）,限制扩散,生物药剂学专题宣讲,第18页,溶解扩散,因为生物膜为类脂双分子层，,非解离型脂溶性,药品能够溶于液态脂质膜中，所以更轻易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药品，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗透类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。,生物药剂学专题宣讲,第19页,限制扩散,经过微孔路径转运，细胞膜上有许多含水蛋白质细孔，孔径0.41nm，孔径带负电荷，只有,水溶性小分子物质,（最好不带负电）和,水,可由此扩散经过,。,生物药剂学专题宣讲,第20页,易化扩散（促进 扩散）,facilitated diffusion,因为人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快转运，从而推测有,载体参加,促进作用，并称其为,促进扩散,。当前对载体理化特征还未十分明确。现已证实，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等转运为促进扩散。,生物药剂学专题宣讲,第21页,促进 扩散特点,对转运物质,有专属性要求,有载体参加,可被结构类似物,竞争性抑制,。,有饱和现象,(3),不耗能,(4),顺浓度梯度,生物药剂学专题宣讲,第22页,主动转运(active transport),生物体内一 些必要物质如,、a,、葡萄糖、氨基酸等，经过生物膜转时 ，借助载体或 酶促系统 ，能够从膜低浓度一侧向高浓度一 侧转运，称,主动 转运 。,生物药剂学专题宣讲,第23页,主动转运特点,（1）,逆浓度梯度,转运。,（2）与细胞内代谢相关，故,需消耗能量,，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运降低。,（3）,需要载体参加,对转运物质,有结构特异性,要求，结构类似物可产生,竞争抑制,。,（4）,有饱和现象,。,()有,吸收部位特异性,。,生物药剂学专题宣讲,第24页,主动转运方式,（1）,原发性主动转运,:即转运过程与细胞能量代谢直接关联，这种转运方式中，载体本身为非对称性。它将酶反应与离子转运相结合。单向转运离子，常见例子有小肠上皮细胞侧底膜上Na/K+泵，胃酸分泌H+/K+泵以及转运Ca+Ca+泵等。,生物药剂学专题宣讲,第25页,（2）,继发性主动转运,：即转运物质与原发性主动转运中转运离子相偶合，间接利用细胞代谢能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中,单糖类和氨基酸,等主要营养物质吸收方面和常见，也是膜转运最普遍方式。Na+/k+泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂能够阻断主动转运。,生物药剂学专题宣讲,第26页,胞饮作用（pinocytosis),因为生物膜含有一定流动性，所以细胞膜能够变形而将一些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称,胞饮,。摄取固体颗粒时称为,吞噬,。,生物药剂学专题宣讲,第27页,一些高分子物质，如,蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属,等，可按胞饮方式吸收。,胞饮作用对蛋白质和多肽吸收非常主要。而且有一定部位特异性，,小肠下部较显著,生物药剂学专题宣讲,第28页,胞饮过程,细胞外液中质粒吸附在细胞表面某 特异部位,细胞膜下陷,膜闭合成小囊胞,进而离断、微粒进入细胞内,生物药剂学专题宣讲,第29页,离子对转运,一些高度解离药品如,季铵盐，磺酸和吗啡衍生物,可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。,生物药剂学专题宣讲,第30页,口服药品吸收,吸收部位很多，,胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，,但以小肠吸收最主要，因为小肠生理结构适宜于药品吸收，同时，在各种给药路径中，口服给药占绝大多数，所以我们重点讨论消化道吸收。,生物药剂学专题宣讲,第31页,胃肠道结构,胃肠道由,胃，小肠和大肠,三部分组成。,胃,表面积较小但一些弱酸性药品可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更加好地接触。有利于药品在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更加好地接触。有利于药品经过胃粘膜上皮细胞。故吸收很好药品在胃中吸收机制主要是被动扩散。,生物药剂学专题宣讲,第32页,小肠结构,小肠分为,十二指肠、空肠和回肠,，长度6-7m直径4cm。,小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面主动大约为200平方米。其中绒毛最多是十二指肠，向下逐步降低，依据FICK定律,被动扩散速度与表面积成正比.,所以小肠(尤其是十二指肠)是药品,食物等吸收主要部位.小肠中药品吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也一些药品,主动转运特异部位.,生物药剂学专题宣讲,第33页,大肠结构,大肠包含,盲肠,结肠和直肠,.,大肠无绒毛结构,表面积小,所以对药品吸收不起主要作用,大部分运行至结肠药品是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小残余部分。但直肠下端靠近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）良好吸收部位。大肠中药品吸收也以,被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。,生物药剂学专题宣讲,第34页,影响药品吸收生理原因,、,胃肠液成份与性质,、胃排空,、药品在循环系统运行,、药品在肠中滞留时间,、药品在肠道内代谢,生物药剂学专题宣讲,第35页,、胃肠液成份与性质,不一样部位胃肠液有不一样PH值,胃pH为13，十二指肠pH 45，空肠和直肠pH为67，大肠pH为78。纯胃液pH 结晶型,生物药剂学专题宣讲,第83页,生物药剂学专题宣讲,第84页,溶媒化物,某种药品带有溶媒而组成结晶称为,溶媒化物。,溶媒是水则称为水合物,无水称为无水物。,这些药品在水中溶解度和溶解速度为,水合物无水物有机溶媒化物,生物药剂学专题宣讲,第85页,生物药剂学专题宣讲,第86页,生物药剂学专题宣讲,第87页,制成盐,制成盐可增加药品溶解度，也可增加难溶药品吸收,弱酸性药品,制成,碱金属盐,、,弱碱性药品,制成,强酸性盐,后，它们溶解度增大，溶解快速,。,生物药剂学专题宣讲,第88页,固体分散体,难溶性药品以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一个能增加溶解度和溶出速度方法。,生物药剂学专题宣讲,第89页,药品在胃肠道中稳定性,胃肠道中pH或消化道中细菌及其内皮细胞产生酶作用，往往会使药品降解或失活。,处理方法,包衣、制成衍生物,生物药剂学专题宣讲,第90页,剂型及制剂原因对药品吸收影响,药品体内过程（p2),1、剂型对药品吸收影响,2、制剂处方对药品吸收影响,3、,制剂制备工艺对药品吸收影响,生物药剂学专题宣讲,第91页,崩解与溶出,1、,崩解,：吊篮法,素片15min;糖衣片，胶囊2hr;,pH6.8磷酸盐缓冲液中混悬剂胶囊剂片剂包衣片,生物药剂学专题宣讲,第96页,制剂处方对药品吸收影响,制剂生产往往添加附加剂，完全无活性赋型剂是一存在，它对药品吸收产生一定影响。,增粘剂,络合剂,吸附剂与吸附作用,固体制剂中药品和辅料理化性质对吸收影响,表面活性剂对吸收影响,包衣制剂特征与吸收关系,生物药剂学专题宣讲,第97页,增粘剂,溶液中及混悬液中加入，目标,增加药品稳定性，改进制剂物理性质,，,但影响药品吸收,机制,影响胃排空速度、肠道速度，减缓药品分子抵达吸收表面扩散速度,。,生物药剂学专题宣讲,第98页,络合物,药品在溶液中可能与该制剂中辅料发生相互作用：,1、形成络合物,2、吸附作用,3、形成胶团,它们使药品在吸收部位浓度降低,。,生物药剂学专题宣讲,第99页,吸附剂与吸附作用,吸附分为,物理吸附与化学吸附,物理吸附是可逆，存在平衡关系。,化学吸附是不可逆。,活性炭对些药品有很强吸附作用，吸附解离趋势小，使药品生物利用度降低。,生物药剂学专题宣讲,第100页,固体制剂中药品和辅料理化性质对吸收影响,药品颗粒大小,固体制剂辅料,稀释剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂,生物药剂学专题宣讲,第101页,润滑剂,生物药剂学专题宣讲,第102页,崩解剂,生物药剂学专题宣讲,第103页,表面活性剂对吸收影响,低浓度时,增加体液对疏水药品润湿，吸收,改变上皮细胞通透性，吸收,。,高浓度CMC,药包裹在胶团中，降低吸收,使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。,生物药剂学专题宣讲,第104页,低浓度时,生物药剂学专题宣讲,第105页,高浓度CMC,生物药剂学专题宣讲,第106页,包衣制剂特征与吸收关系,包衣影响药品吸收,包衣制剂中药品吸收难易，不但与衣层性质和厚度相关，而且与药品溶解性有很大关系。,生物药剂学专题宣讲,第107页,生物药剂学专题宣讲,第108页,制剂制备工艺对药品吸收影响,1、,混合方法,溶媒分散法优于直接混合,2、制粒操作和颗粒,3、压片时压力,生物药剂学专题宣讲,第109页,影响药品在胃肠道吸收其它原因,（,一）胃肠道部位不一样,（二）给药剂量,（三）给药路径,（四）药品在胃肠道中稳定性,（五）疾病影响,生物药剂学专题宣讲,第110页,胃肠道部位不一样,最有效十二指肠,生物药剂学专题宣讲,第111页,（二）给药剂量,有时药吸收与量不成正比。比如氯噻嗪 500mg不比250 mg 吸收好，可能与药吸收机理理相关。,（三）给药路径,蛋白类、肽类、激素类可经过口腔，舌下、鼻粘膜、直肠。,（四）药品在胃肠道中稳定性,红霉素在胃液中不稳,前体药品，红霉素硬脂酸酯和无味红霉素胃液中不溶解，吸收效果好,（五）疾病影响,生物药剂学专题宣讲,第112页,再 见,生物药剂学专题宣讲,第113页,生物药剂学专题宣讲,第114页,生物药剂学专题宣讲,第115页,