特殊人群的临床药理学研究.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,特殊人群的临床药理学研究,特殊人群的临床药理学研究特殊人群的临床药理学研究新药上市后的应用性研究阶段,四期临床试验考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应,评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。,改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。2,新药上市后的应用性研究阶段,四期临床试验,考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应,评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。,改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。,2,药物治疗的特殊人群与普通人群,普通人群：新药上市前临床试验的主选受试对象,(18-65 岁，非孕妇、非哺乳期，,无严重肝肾功能不良）。,特殊人群：,少儿、老人（65岁）；,孕妇、哺乳妇；,肝、肾功能严重不良等。,3,创新药上市前临床试验的局限性,受试对象以普通人群为主，,病情相对单一，,无特殊人群的有效性、安全性评价信息。,新药上市后临床应用安全性的潜在问题。,4,临床药源性危害的来源,药物已知不良反应,不可避免 可避免,用药错误,药品质量问题,可预防的药品不良事件,对患者的伤害,（致伤残或死亡）,未知因素：,非预期不良反应,非临床适应症患者的应用,未试验人群的应用,5,新药临床药代动力学（PK）研究的整体概念,健康人单次用药或多次用药的,PK,（一期）,进食对健康人单次用药,PK,的影响（一期）,临床有效血药浓度范围的确定（二、三期）,少儿和老年人药代动力学特征（四期）,肝功能不全对,PK,的影响（四期）,肾功能不全对,PK,的影响（四期）,药物相互作用对,PK,的影响（四期）,孕妇的,PK,特征（四期）,药物,PK,的种族差异,（四期）,6,肝功能不全对药物PK的影响（1）,7,对口服药物生物利用度（,F,）的影响,首过效应强的药物如,propranolol,、,prazosin,、,praziquantel,、,chlorpromazine,等。,在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率,（,CL),降低,首过效应减弱，药物,F,值提高。,导致药物作用或不良反应增强。,肝硬化对药物生物利用度的影响,Absolute,Bioavailability(%),Relative exposure,Cirrhotics/control,iv oral,Control Cirrhotics,Meperidine,48,87,1.6,3.1,Pentazocine,18,68,2.0,8.3,Propranolol,38,54,1.5,2.0,8,肝功能不全对药物PK的影响（2）,对药物分布的影响,改变药物血浆蛋白的结合率,（,PB,）,肝功能不全,血浆白蛋白浓度,（,低蛋白血症）。,蛋白结合型药物,，游离型药物,。,9,例：急性肝炎对药物血浆蛋白结合率影响,游离型药物,发病期 治疗后,Phenytoin,0.126,a,0.099,Tolbutamide,0.087,a,0.068,a p 0.05,发病期与治疗后比较,肝功能不全对药物PK的影响（3）,对药物分布的影响,内源性蛋白结合因子增多,慢性肝病时，血中游离脂肪酸,，,可与弱酸性药物如,acetylsalicylic acid,或,phenobarbital,等竞争蛋白结合点，,导致药物游离型,，,药物作用,，不良反应,。,故应降低弱酸药物临床剂量。,分布容积（,Vd,),增大,:,药物,PB,，,Vd,作用,增强,，毒性,10,肝功能不全对药物PK的影响（4）,11,肝损害时，肝药酶系统（CYP，乙酰转移酶、,磺基转移酶、谷胱甘肽转移酶）活性,经肝摄取代谢的药物，药物代谢速率，,血中原形药,。,非经肝摄取代谢的药物，受影响较少；,经肝代谢活化的药物，临床疗效减弱。,对药物代谢的影响,12,慢性肝纤维化对,CYP,活性的影响,肝药酶,代表底物,降低程度,（%）,CYP1A2,Theophylline,71%(P 0.05),CYP2C19,Omeprazole,43%,CYP2E1,Acetaminophen,19%,CYP3A,Midazolam,75%(P10 mg/dl时,已不适用此法。,延长给药间隔时间,肾衰患者给药间期,=,肾衰时血清肌酐浓度,正常剂量,1.3,1.3 即正常血清肌酐浓度（mg/dl）,肾衰时血清肌酐浓度,正常血清肌酐浓度,正常给药间期,剂量调整系数,F=,肾功不全患者的用药剂量调整系数,25,1,Fu=药物经肾以原形从尿排出%,K,i,相对肾功能：患者肌酐清除率与正常,肌酐清除率（90 ml/min）的比值。,正常剂量,F,肾衰时给药间期,=F,正常给药间期,=,肾衰时药物维持量,=,Fu（K,i,-1）+1,肌酐清除率的计算,(140-年龄）,体重（kg),72,血清cr（mg/dl）,女性须加乘 0.85,26,按,CL,cr,简易推算剂量,CL,cr,40 60 ml/min,，用正常量,75%100%,；,CL,cr,10 39 ml/min,，用正常量,50%74%,；,CL,cr,10 ml/min,，用正常量,25%49%,。,CL,cr,(ml,/min)=,引起肾功能损伤的常见药物,抗菌药物：氨基苷类、磺胺类、喹诺酮类,非甾体抗炎药：吲哚美辛、羟基保泰松、,布洛芬等。,造影剂：碘吡啦啥、醋碘苯酸、胆影葡胺。,利尿药：噻嗪类、襻利尿药、留钾类,;,中药,关木通（马兜铃酸，,AA,致马兜铃,酸肾病,(AAN,）。,27,药物性,肾功损害的机理,直接肾毒性,:,氨基苷类、头孢菌素、磺胺、,造影剂、关木通。,过敏性肾损害：,利福平、磺胺、青霉素类,28,肾功能不全时药物应用原则（1）,明确临床用药适应证,避免使用有损肾功能 的药物,在同类型有效药物中选用对肾毒性较低者。,根据血清肌酐浓度（或内源性肌酐清除率）,判断肾功能受损程度。,29,肾功能不全时药物应用原则（2）,根据药物的具体情况，选用合理方法调整,给药剂量或给药间隔。,用药过程中、密切监测患者肾功能。,注意临床用药时药物相互作用。,重视个体化特征，实施,TDM,。,30,谢谢大家！,