当代药物科学前沿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,当代药物科学前沿,学习要求,通过本门课程的学习，了解当代药物研发和制药产业的现状和发展趋势,;,掌握跟踪药学前沿进展的方法,;,系统了解中药和天然药物的发展和研究概况，并对新药的研发过程和发展趋势有所了解。,课堂纪律及考核方法,按时上课，不准无故旷课，迟到，早退；,注意自学，碰到问题善于查阅文献独立处理，培养独立解决问题能力；,考勤、课堂表现，占,10%,左右,作业：独立完成，占,20%,左右,;,考试：占,70%,左右,第一讲：新药研究及产业现状和趋势,药物学科的分布,国际新药研发及产业现状与趋势,我国新药研发及产业现状与趋势,我国新药研发面临的挑战与机遇,如何跟踪药物科学发展前沿,药物学科的分布,药物,毒理学,药物分析,药剂学,药理学,药物动力学,药物化学,生药学,物理化学,国际新药研发及产业现状与趋势,医药产业,新世纪的支柱产业和经济增长点,2200,1997,年,4300,2003,年,7000,2010,年,世界医药市场的总销售额,（亿美元）,发达国家,2002,年，国际,24,大制药公司合计市场资本达,18370,亿美元,成为继,IT,银行,电传视讯,后第四大创利支柱产业,其利润率高居各行业榜首，达,17.2%,，显著高于占据第二位的电讯业（,8.1%,）和第三位的计算机产业（,7.3%,）,全球医药市场继续保持快速增长发展势态良好,大型跨国制药公司继续占据市场竞争优势地位，产业集中度进一步增强,全球审计的市场,2004,年销售额,(,亿美元,),占全球销售额比重,(%),北美,2480,47.8,欧洲国家,1530,29.6,日本,580,11.1,其它,590,11.5,合计,5180,100,全球医药,20,强企业市场集中化趋势,欧美日三大医药市场份额,2004,年全球各地区的医药品销售额,新药研发竞争激烈，研发投入不断增加,排名,公司,R&D,费用,(,亿美元,),较,2003,年,增长,(%),R&D,费用占销售,收入比,(%),1,辉瑞,76.8,3,15,2,葛兰素史克,52.0,8,14,3,赛诺菲,-,安万特,51.9,8,16,4,诺华,42.1,12,15,5,罗氏,41.0,7,16,6,阿斯利康,38.0,10,18,7,礼来,26.9,15,19,8,百时美施贵宝,25.0,10,13,9,惠氏,24.6,18,14,10,安进,20.0,23,19,合计,398.3,-,-,2004,年全球新药研发投入,10,强医药企业,新药研发项目前,10,强医药企业,排序,公司,在研项目,已研发新药数,获权新药数,1,葛兰素史克,181,106,75,2,辉瑞,161,95,66,3,强生,137,78,59,4,罗氏,133,74,59,5,安万特,120,69,51,6,诺华,102,66,36,7,阿斯利康,98,68,30,8,阿伯特,85,42,43,9,默克,83,54,29,10,惠氏,81,54,27,2003,年,9,月统计,R&D,投入行业排名,排名,行业,R&D,投入占销售,收入比例,(%),研发强度,(%),1,IT,硬件,27.3,8.1,2,汽车,17.7,4.0,3,医药,15.7,12.8,4,电子设备与电力,9.6,5.8,5,化学,5.0,4.1,6,软件与,IT,服务,4.3,14.3,7,航空航天,3.9,4.4,8,工程,2.8,2.8,9,电信,2.2,1.8,10,卫生保健,2.0,1.8,药品市场结构出现了新的变化，生物药、天然药物、新型释药系统的研发受到广泛关注,化学小分子药物所占医药市场的总额一直保持在,80%,左右，仍然是医药市场的主体,生物技术药物的研发进入蓬勃发展的阶段。在,2004,年畅销药,500,强中,(,2956,亿,美元,),，生物药物占,15.0%,建立在现代技术基础上的天然药物稳中有升，目前天然药物占医药市场销售总额比重也在,10%,左右,在药物研发投入产出比上，新型释药系统（,DDS,）,优势明显，因此受到广泛重视,生命科学成果和多学科技术迅速应用于新药领域，新药创制技术快速发展,生命科学取得突破性进展，广泛的应用于新药研发各领域,寻求药物作用的新靶点，发现新作用机制的新药,转基因动物模型使动物疾病模型与实际发病机制更为接近,多学科技术结合，使新药研究的面貌发生重大变化,量子力学、计算机科学、结构生物学的发展和交叉，为合理设计药物提供了有效的技术手段,微量、快速、准确的新型药物筛选模型和方法,新的合成方法加快了药物先导化合物发现和优化的过程,新材料技术、纳米技术提供了更多可供选择的药用辅料,微生物代谢工程技术在药物发现领域发挥了重要作用,生命科学前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，取得了显著的进展；,理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化,出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生深远的影响。,国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个,显著的特点：,本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国医药企业抓住机遇，竞相开展,从基因功能到药物,的研究。,基因组研究开启了药物研究的新时代,1900-2003,500,靶标,6000,种药物,基因组,蛋白质组,基因和蛋白质芯片,1990-2003,5000,靶标,2000-2010,2-3,万种新药,2000-2030,(,TRENDS in Pharmacological Sciences,),新先导化合物,1000,多个高血压相关基因,药敏主要调控蛋白,新的,ACE-2,抑制剂,洛克菲勒大学,Novartis,Bcr-Abl,基因,STI571,Millennium,创新药物的,研究思路,、,研究,方向,、,技术路线,都发生了深刻变化。形成了“从基因到药物”的崭新研究模式。,集群,HTS/,高内涵筛选,(HCS),高通量筛选,(HTS),基于单一靶标的药物发现,基于网络调控的药物发现,信息科学在药物研究中发挥重要作用，药物设计已成为药物发现的实用技术,我国新药研发及产业现状与趋势,我国医药产业持续增长，已发展成为世界 制药大国,年份,1999,2000,2001,2002,2003,2004,总工业产值（现价）,1548.4,1845.5,2188.3,2506.3,3061.6,3447.2,新产品产值,244.7,296.8,332.3,381.2,437.6,468.2,工业增加值,568.4,671.9,781.2,961.0,1081.4,1287.8,近六年医药工业生产指标走势,（单位：亿元人民币）,全国医药工业总产值增长情况,我国医药行业总体规模在国民经济,37,个,行业中排在,18,20,位之间，医药工业总产,值占全国工业总产值的比重在,2%,左右，比,重虽然不高，但总资产贡献率超过,10%,，,在,37,个工业行业中排名第,5,位。工业利润,总额、总资产贡献率、成本费用利润率、,劳动生产率在全国,37,个产业中处于前列。,截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）,6913,家,。,我国医药产业中化学合成药涉及,10,个专业门类，能生产化学原料药,1,500,余种，,2004,年原料药总产量近,70,万吨,位居世界第二；所生产化学药品制剂,34,个剂型,4,500,余个品种,现有中药工业企业,1,100,余家，生产品种,8,000,多个，产量达,60,万吨，年产值,400,多亿元,2004,我国生物医药行业销售产值达,202.2,亿元。国外已研制成功上市的,57,种生物技术药品，我国现已能生产,20,余种；世界上销售额排名前,10,位的基因工程药物和疫苗，我国已能生产,8,种；,P53,基因治疗药物等在我国率先上市,产业集中度逐步提高，一批大型医药企业 集团初具规模,排名,地 区,工业总产值,地 区,工业增加值,地区,利润总额,1,江苏省,4212265,江苏省,1499164,江苏省,392469,2,山东省,3170314,广东省,1165814,浙江省,307862,3,广东省,3009733,山东省,1050001,北京市,253905,4,浙江省,2908052,浙江省,952638,广东省,251967,5,上海市,2346233,上海市,799438,山东省,231565,6,河北省,1736809,北京市,780224,上海市,208949,2004,年各主要经济指标全国排名,（,单位：万元,）,东部沿海发达地区经济总量占全国的,60%,2004,年底，前,60,家制药企业销售收入占全国总体销售收入的,30.2%,，,利润占全国医药行业利润总额的,31.7%,创新意识、能力不断增强创新药物逐渐成为 主流研究方向,1993,年实施药品专利法后，,国家新药研究与开发协调领导小组,对研发具有自主知识产权的新药做出战略部署,2002,年,12,月,1,日起实施新的,新药审评办法,2002,年颁布,中药现代化发展纲要,2005,版,中国药典,进一步提升了药品标准，使我国药品质量接近发达国家的水平,1985,2003,年批准,一类新药证书,272,个,，其中原料药,71,个，制剂,201,个，带动了医药行业,200,亿,产值的提升,平台建设不断加强和完善初步建立国家药物 创新体系,“九五”期间,攀登项目,在国家攻关计划和,863,计划中设立重大专项,“创新药物研究与产业化开发”,“生物技术新型药物及疫苗”,“中药现代化研究与产业化开发”,1035,工程（到本世纪末，开发出,10,个具有专利保护的一类新药；支持建立,5,个新药筛选中心、,5,个药物安全性评价中心、,5,个药物临床试验研究中心）：科技部投入,1.8,亿,元，带动地方和企业投入,17,亿,元,“十五”期间,“,973”“863”,项目,“创新药物和中药现化代”重大专项：科技部投入,8.5,亿,元，带动地方和企业投入约,50,60,亿,元,突出传统医药优势形成了独具我国特色的 新药研发模式,我国有着丰富的天然药物资源和传统医药优势，从天然资源中寻求新药是药物发现的一个重要途径,高新技术的逐步渗透与应用，使天然药物的研发呈现出新的生机与活力,我国建国以来研发的比较重要的创新药物约有,20,余种，相当一部分都来源于天然先导化合物,2003,年我国就分离鉴定天然化合物,2,200,多个，其中新结构化合物,304,个，具有抗癌、抗菌、抗病毒、心血管、免疫调节等活性的化合物,68,个,我国新药研发面临的挑战与机遇,我国人口占全世界,22,但医药产业产值约占全球,7,2004,年我国医药产业销售总额为,3,254,亿元人民币，仅相当于,发达国家一个大的制药公司的规模,97%,以上药品是,仿制,外国的品种，医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击,创新能力低,，缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物,规范化、标准化程度低,，制约新药进入国际医药主流市场,整体上创新能力弱，自主创新产品少,难以参与国际研发竞争,挑 战,企业规模小,自主创新产品少,市场竞争力弱,尚缺乏真正意义的大型医药企业，销售前,20,位,医药企业总和,580,亿元人民币，约合,70,亿美元，远不及国际第,10,位制药企业的年销售额,产品出口以,原料药,，甚至,化工原料,为主，经济附加值低,中药以,原药材,、,初级产品,、,食品添加剂,出口为主,技术附加值较高的,新制剂,、,新剂型,处于落后状态,药物品种,低水平重复,，一个仿制药物或制剂有几十家、上百家企业竞相申报,创新人才队伍建设力度不够,从事技术消化和仿制工作的专业人员多，具有创新意识和创新能力的人才缺乏,尤其缺乏,创新思维活跃、通晓新药研究开发的全过程、能把握专业领域发展方向的,学科带头人,具有科技先导意识、熟悉专业和企业管理的复合型知识、了解国际医药行业和科技发展大趋势的,企业家群体,具有战略思维、熟知国内外相应的政策和法规法律，对发展趋势具有前瞻性判断能力的,高级管理人才,药物创新研究投入不足,融资渠道和机制尚不健全,新药研究以科研单位、大专院校为主，投资渠道单一,新药研究投入总量远不及一个跨国企业的投入,政府投入近年来虽不断加大，但有限投入相对分散，管理条块多，尚须提高投入效率,融资渠道和投资环境尚不健全,医药企业经济效益低下，缺少投入能力,医疗保健需求随年龄而增加,满足人民健康日益增长的迫切需求,0,2 000,4 000,6 000,8 000,10 000,12 000,25,2534,3544,4554,5564,6574,不断研究和创制新的优良药物，是我国人口与健康领域的紧迫需求，是保障,“人人享有保健,”，全面实现小康社会目标、实现经济与社会协调发展的重要任务。,随着我国经济发展、人口增长、结构变化（人口老龄化、城市化）、生活水平提高、疾病谱改变和药品消费观念的转变，药品消费需求的发展空间巨大,机 遇,维护国家公共卫生安全的迫切需求,严重传染性疾病是人类面临的全球性健康挑战之一,细菌和病毒耐药性问题日趋严重，原有的传染病有死灰复燃的趋势,许多新的传染病又不断发生,现代社会人员流动与交往日趋频繁和快捷，传染病的传播具有范围广、速度快的特点。艾滋病、,SARS,、,禽流感的流行，是突出的例子,在复杂的国际斗争中，防范生物恐怖的问题也日益变得重要,1918,西班牙禽流感,(H1N1),爆发,新的禽流感有爆发的可能,转变医药产业经济增长方式的迫切需求,医药工业是一项高新技术密集的产业，它的发展将带来极为巨大的经济效益,现代医药产业将成为我国,21,世纪的支柱产业和新的经济增长点之一,我国医药产业尚未摆脱仿制为主的被动局面，为了改变我国,医药经济增长模式，促进我国医药产业跨越式、可持续发展，我国药物研究必须尽快实现由仿制为主到创新为主的历史性转变，我国医药产业必须实现由生产主导型传统产业向研发为动力的高科技产业战略转轨,根据国际发展态势和国内实际情况，我国生物医药产业达到自主创新的目标，大体要经历三个阶段：,第一步 从,90,年代后半期到,2000,年,初步建立自主创新体系的框架和雏型,第二步,2001-2010,年 经过,“,十一五,”,计划的努力,我国药物研发的创新能力与水平有望居于国际新药,研发,“,第二方阵,”,的领先地位，领先印度、韩国等国家,第三步 到,2020,年,我国创新药物研发的能力与水平争取进入或接近国际,新药研发的,“,第一方阵,”,，在国际先进行列中占有一席,之地,我国新药研究走向自主创新的“三步走”战略,如何成为医药界的领军人物？,迎接挑战，抓住机遇,紧跟药学发展前沿，立足本国放眼世界,学好当代药物科学前沿课,如何跟踪药物科学发展前沿,新药研究与开发数据库,药物工具书数据库,期刊文献数据库,文摘类数据库,化合物和化学反应数据库,生物学，药物，化学论坛,一、新药研究与开发数据库,Pharmaprojects,（,是世界新药开发动态、寻找新药报批机会和 市场合作伙伴及市场前景预测的重要数据库。它密切跟踪和关注全球处于开发阶段的每一个候选药物和重要新药，为用户提供产品开发的全面数据资料,Dailydrugnews,（,,还收载了,Drug Data Report,和,Drug of the Future,等杂志中的药物专论和处开发后期的化合物合成方案。,Marketletter,(,,/,),报道世界各国药物生产、使用和销售情况，设有欧洲新闻、厂商新闻、美国与世界新闻、产品新闻等栏目。,二、药物工具书数据库,Handbook of Chemistry&Physics(,特性和功能标准，每年更新。,Combined Chemical Dictionary(,,/,),它目前共收录了,12000,余万个化合物，主要为合成的有机化合物,Comprehensive Medicinal Chemistry,称,(USAN),，现已并入,MDL,数据库，含有,7900,多种 化合物，包括它们的二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物均曾作为药物进行过人体实验，其数据中还包括各药物的多种名称、药物分类、,logP,值和,pKa,值以及美国化学文摘社,(CAS),登录号及参考文献。,三、期刊文献数据库,Sciencedirect,(,,S,cience,出版的,1218,种期刊从创刊至今所载文献全文，文献原文以,P D F,格式存储，便于浏览和打印。,Springer Linker,学术期刊文献发行与服务系 统，分为,1 1,个学科数据库，提供,1 9 9 6,年至今的期刊全文及文摘服务。,Wiley,Interscience,收录了,360,多种科学、技术、医疗领域及相关专业期刊、,3 0,多种大型专业参考书、,1 3,种实验室手册的全文和部分,Wiley,学 术 图书的全文。,Highwire,Press,highwire.stanford.edu/,HighWire,Press,是全球最大的提供免费全文的学术文献出版商，于,1995,年由美国斯坦福大学图书馆创立。最初仅出版著名的周刊“,Journal of Biological Chemistry”,，目前已收录电子期刊,710,多种，文章总数已达,230,多万篇，其中超过,77,万篇文章可免费获得全文；这些数据仍在不断增加。通过该界面还可以检索,Medline,收录的,4500,种期刊中的,1200,多万篇文章，可看到文摘题录,ACS publications,pubs.acs.org/index.html,美国化学学会（,ACS,）电子期刊数据库目前包括,35,种期刊，内容涵盖生化研究方法、药物化学、有机化学、毒物学、食品科学、分子生物化学、药理与制药学等领域。,中文期刊网,中国知网（,最权威的生物医学文献数据库，收录了,1965,年以来世界,70,多个国 家和地区出版的大约,7300,余种生物医学核心期刊的文献题录和文摘，累计文献量已达,1 2 0 0,万篇，并以每年,4 0,万条记录递增，,8 8,的文献原文是英文，,7 6,的文献有英文摘要，涉及的主要学科领域有基础医学、临床医学、护理学、口腔医学、兽医学、卫生保健及预防医学等。,Embase,上较权威的医学检索文献数据库之一，收录了,7000,余种医药学期刊论文，年报道量约,6 0,万篇，覆盖医药卫生、法医学、生物工程学等。,International Pharmaceutical Abstracts,医学及医疗卫生相关的杂志，内容涉及药物治疗、药品信息、生物化学、药物代谢动力学、新型给药系统、药剂实践、药政法规等，现有信息量超过,3 0,万条，每年增补、更新,1.4,万条。,中国药学文摘数据库,它是国家食品药品监督管理局信息中心编辑出版的国内唯一大型药学文献数据库，内容涵盖了,中国药学文摘,印刷版的全部文献 题录和文摘，收录了,1982,年以来国内公开发行的,700,余种药学杂志、医学杂志、医药院校学报以及植物学和微生物学等边缘学科杂志的文献题录和文摘，累计文献量达,25,万篇，并以每年,2.5,万篇的速度递增，其中中药文献占,1/2,左右，是世界上拥有中药文献最多的数据库。,五、化合物和化学反应数据库,Beilstein,CrossFire,它是世界上最完整的一部有机化学数字资源数据，提供比较全面的化合物合成方法。只要是前人应用过的合成方法，它都可提供其相关资料和初始文献。,SciFinder,Scholar,SciFinder,Scholar,数据库为,CA,（化学文摘）的网络版数据库，收录内容比,CA,更广泛，功能更强大。它收录了访问全世界,9500,多种主要期刊和,50,多家合法专利发行机构的专利文献中公布的研究成果，事实上囊括了自,20,世纪以来所有与化学相关的资料，以及大量生命科学及及其它科学学科方面的信息。学科领域覆盖普通化学、农业科学、医学科学、物理学、地质科学、生物和生命科学、工程科学、材料科学、聚合物科学和食品科学等。,六、生物学，药物，化学论坛,生物谷,:,中国生物论坛,:,21,世纪生物论坛,:,