绿色化学与工艺研发.pptx

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,绿色化学与工艺研发,姚建文,博士,烟台大学药学院药化教研室,1,第1页,第1页,主要内容,绿色化学,Green Chemistry,工艺研发若干问题,Some question about Process Dev,2,第2页,第2页,精细化学品,让生活变得美好,3,第3页,第3页,精细化学品制造过程使环境变得沉重,4,第4页,第4页,原料起源非可连续性,5,第5页,第5页,挑战与机遇,把,控制人口、节约资源、保护环境,放到主要位置，使人口增长与社会生产力发展相适应，使经济建设与资源、环境相协调，实现良性循环。,6,第6页,第6页,绿色化学（,Green Chemistry,）,把生态从,恶性循环,(Eco-evil life-cycle)转变到,良性循环,(Eco-friendly life-cycle)化学过程.,是环境优先化学，以,提升资源利用率,和,保护环境,为目的化学,良好工艺化学(good process chemistry)不等于,绿色化学,7,第7页,第7页,衡量化学工艺效率或绿化程度,(Efficiency in chemical process or“Greeness”),8,第8页,第8页,抱负原子经济性合成反应是原料分子中原子百分之百地转变成产物,或仅仅需要催化剂,（可循环套用）,比如：有乙烯制备环氧乙烷过程，以往办法是：,CH,2,=,CH,2,+,CaCl,2,+,H,2,O,28 71 74 44 111 18,原子利用率：,44/（28+71+74）=,25%,而采用了新催化办法：,2CH,2,=,CH,2,+,O,2,2,原子利用率就为,100%,9,第9页,第9页,化学工业环境因子,(E-Factor),10,第10页,第10页,绿色化学反应含有下列特点,1、采用无毒、无害,原料,2、在无毒无害,反应条件,下进行,3、含有“,原子经济性,”，即反应含有高选择性，很少副产品，甚至实现零排放,4、,产品,应是环境友好,5、满足,“物美价廉”,老式原则,11,第11页,第11页,绿色化学12条原理,美国学者,Paul T.Anastas,和,John C.Warner,于,1998,年提出并已被国际所接受,实质就是,减少或消除化学产品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质,.,12,第12页,第12页,1.Prevention,“防废，危，毒，和事故于未然”,基于科学和技术对化学过程进行绿色设计,基于最后成本对化学过程进行绿色设计,原料和试剂双重性,：工艺开始时，它们是有用；工艺结束时，未消耗就是废物了！然而废物分离，处理，清除等和与之相关资源消耗成本则大大增长。,13,第13页,第13页,2.Design of Greeness Chemical Process,“物尽其用”：最大程度地将工艺中所使用物料转化为产品,氢化反应,(Hydrogenation),H,2,Raney Ni,H,2,NiB,H,2,NCH,2,CH,2,NH,2,14,第14页,第14页,羰基化反应(Carbonylation),烯烃在Ni(CO),4,催化剂存在下吸取CO和H,2,O,制备增长一个碳原子羧酸,15,第15页,第15页,3.Design of Safer Substances,It should be designed to use and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment,减少物料危害：,1、减少排放,(release),和接触,(exposure)，如：,工程控制，人员保护服，呼吸器等；,2、减少或消除危险物料使用（,绿色化学设计,）,16,第16页,第16页,4.Design of Safer Chemicals and Products,It should be designed to,preserve efficacy,of function while,reducing toxicity,1、分子结构毒理和作用机理分析，用于指导药物分子修饰,2、分子结构中与毒性相关官能团转变,3、改变分子理化性质以减少有害产品生物有效性,(bioavailability),17,第17页,第17页,5.Safer Solvents and Auxiliaries,A 最大程度地使用ICH Q3C中class 3溶剂(,低毒性，低风险,),ICH,（,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use,）,人用药物注册技术要求国际协调会。,Q3C杂质：,残留溶剂指导原则,，依据毒性大小，溶剂分为三类。,18,第18页,第18页,（1）第一类溶剂：应避免溶剂,，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。,（,2）第二类溶剂。应限制溶剂,，非遗传毒性、动物致癌或也许造成其它不可逆毒性、神经毒性或,致畸性试剂。也许具其它严重但可逆毒性溶剂。,（,3）第三类溶剂：低毒性溶剂,，对人体低毒溶剂，不必制定接触程度；第三类溶剂PDE 为天天50mg 或50mg 以上。,注：,是 permitted daily exposure 缩写,，指每日摄入药物中残留溶剂可接受最大摄入量,19,第19页,第19页,第一类溶剂及其程度（避免使用）,20,第20页,第20页,21,第21页,第21页,第三类溶剂（在GMP及其它质量要求中应限制）,22,第22页,第22页,23,第23页,第23页,B 使用清洁反应媒介(cleaner reaction media),solvent-free system；aqueous system；supercritical fluid CO,2,；,ionic liquids；,C,高效工艺(efficient process),使用单一溶剂，溶剂用量最小化，减少中间提取环节；免去辅料,(,干燥剂，脱色剂，硅胶，硅藻土等,),使用；免去色谱柱使用,(column-free),24,第24页,第24页,6.Design for Energy Efficiency,*使用另类能源,光能,(photochemistry),微波,(microwave),超声波,(ultrasonic),*,高效工艺,(efficient process),室温条件下反应,使用催化剂,减少分离，提纯,(,蒸馏，重结晶，过滤,),等环节,25,第25页,第25页,7.Use of Renewable Feedstocks,*,可回收,(recyclable),溶剂,副产品,辅料,催化剂,*,可再生,(renewable),CO,2,CH,4,H,2,O,2,26,第26页,第26页,8.Design for Degradation,任何化学产品应当被设计成在它使用周期之后，是,可被降解,可降解路径,(degradation pathway),-生物降解,(biodegradable),光降解,(photodegradable),水解,(hydrolysis),氧化降解,(oxidized degradable),27,第27页,第27页,9.Reduce Derivatives,Unnecessary derivatization should be avoided whenever possible,common derivatization pathways,1、保护与去保护,(protection/deprotection),-多肽合成，各种官能团并存，,2、手性辅助合成,(chiral auxiliary),3、官能团活化,(activation of functional group),Friedel-Crafts reaction using Lewis acid AlCl,3,4、形成好拜别集团,(making a good leaving group),羟基活化,(-OMs,-OTf),5、成盐,(salt formation),28,第28页,第28页,10.Catalytic Reagents,应当成为工艺首选,催化功效(Facilitation),增强选择性,(Selectivity enhancement),手性选择,(enantioselectivity:R vs.S),区域选择,(regioselectivity),反应点选择,(monoaddition vs.multiple addition;C-alkylation vs.O-alkylation;etc),能量最低化,(Energy minimization),减少温度,缩短反应时间,29,第29页,第29页,11.Real-time Analysis for Hazard Prevention),没有测量就没有控制,(You cannot control what you cannot measure),“防患于未然”,同时分析,(in real-time analysis,PAT),中控分析,(in-process analysis),终点拟定,(end-point determination),30,第30页,第30页,12.Minimize the Potential for Chemical Accidents,化学事故类别,泄漏,(release):,毒性物料,(toxic substances),爆炸,(explosion):,易爆性物料,(explosive substances),火灾,(fire):,易燃,/,可燃性物料,(flammable substances),防备办法,避免毒性物料使用,使用固体或高沸点液体物料,避免卤气（,Cl,2,，,F,2,）等使用,31,第31页,第31页,承诺社会(Commitment to Society),32,第32页,第32页,工艺和化学关系,工艺研发目的是,将化学转化为生产技术,技术水平差别表现在：,产品开发能力(创造力),生产成本、产品质量,安全生产和环境保护,工艺研发结果是,把复杂化学问题问题,简朴化。,#,车间工人是不懂化学!,33,第33页,第33页,试验室和生产车间差别,反应,容器型状、表面积,加料方式、反应安全性,反应速度、导/散热,体积、三废、中控,后处理,干燥去水(无水Na,2,SO,4,),蒸馏(旋转蒸发),分离,纯化,柱层析,蒸馏、结晶,“从试验室规模到产业化生产碰到了麻烦”,34,第34页,第34页,工艺研发三阶段,化学反应,平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性,拟定反应试剂,/,溶剂、反应参数、中控,(IPC),后处理,产物两相分布、,pH,原因、杂质,/,试剂,/,溶剂清除,分层,/,过滤速度、分离效果、避免乳化,惯用办法:蒸馏、提取、沉淀,/,过滤,纯化,清除杂质、控制产品质量,惯用办法:蒸馏,/,精馏、结晶,/,重结晶、成盐,工艺是设计出来、不是优化出来!,35,第35页,第35页,工艺研发知识范围,结晶条件,筛选,动力学/机理,Process Knowledge,DOE 和,反应参数优化,反应筛选,反应开发,两相,分布测定,反应液,稳定性检测,(稳定性、破坏性),pKa,测定(成盐),溶解度测定,36,第36页,第36页,工艺研发-从摸索性至抱负”,早期开发,摸索性,实用,高效,抱负,Identify Pathway,Create Knowledge,Verify Assumptions,合成,10s g 10s kg 100s kg 1000s Kg,药物发觉,工艺研究和开发,产业化生产,工艺,后期开发,专利、论文,37,第37页,第37页,一些工艺研发实例,工艺研发着眼于处理：,生产安全,产品质量,生产操作,生产成本,环境保护问题,38,第38页,第38页,例1:控制副产物生成,放大问题,反应慢、质量不稳定,反应中副产物生成,(40%),没法控制,后处理过滤铁泥速度太慢(十几小时!),39,第39页,第39页,例1:理解化学反应,化学反应,拟定主要副产物为,3,4,5,副产物形成和,NH,4,Cl,MeOH,H,2,O,相关,发觉反应速度和pH相关,用氢化代替铁粉还原造成脱氯产物,40,第40页,第40页,例1:硝基还原工艺优化,工艺优化,用乙酸/盐酸代替氯化铵可控制副产物生成,新工艺反应速度明显加快(1h),反应后加入碳酸钾处理了铁泥过滤问题,成功放大到,50Kg,规模,收率从,5060%,提升到,80-90%,41,第41页,第41页,例2:留意聚合物,放大问题,反应是两相，,P,2,S,5,不溶于二甲苯,后处理,/,纯化以便。热分离,有机相冷却过滤,收率低、无副产物(P,2,S,5,相反应后分离掉),放大时收率明显减少,(,问题?,),42,第42页,第42页,例2:稳定性试验、反应筛选,化学反应,稳定性试验发觉,7,在反应中聚合(,HPLC,定量,),P,2,S,5,/Xylene,130,o,C:,分解速度,15%/小时,加入有机碱,(,催化,6,6A,),没改进产品稳定性,进行了溶剂筛选、温度优化,43,第43页,第43页,例2:工艺优化,工艺优化,P,2,S,5,(2.2eq)/Dioxane(10V),2030,o,C,收率,9095%,无聚合物生成,6A,是中间态,其所有转化为,7,约需10小时,新工艺成功放大至,50Kg,规模,收率,9095%,44,第44页,第44页,例3:,LAH,还原反应,放大问题,反应至,10,克规模,收率降为,10%,主要副反应为过度还原和,7,水解为羧酸,化合物,7,在大部分溶剂中溶解度不大,处理后过滤很困难、损失大,羧酸副产物很难通过结晶除去,45,第45页,第45页,例3:溶解度对反应影响,化学反应,控制副产物生成,加料方式,(,7,加至,LAH/THF,),低温反应,-50-60,o,C,拟定,7,在惰性溶剂中溶解度,THF:40ml/g at 25,o,C;200ml/g at-50,o,C,反应差主要是溶解度问题,在反应过程中原料,7,和,LAH,析出,46,第46页,第46页,例3:工艺优化,优化工艺,反应在,-60,o,C,可明显控制过度还原和水解,滴加,7,/,THF,至,LAH/THF,可缓和溶解度压力,在,500g,规模收率稳定在,5060%,反应体积太大,(100V),400g,需用,50,升反应釜,收率虽稳定在,50%,仍不抱负,!,47,第47页,第47页,例3:彻底处理放大问题,最后工艺,乙酯,(,7B,)、,异丙酯,(,7C,),在,THF,中溶解度,25,o,C:7(40ml/g);,7B,(10ml/g);,7C,(7ml/g),-50,o,C:7(200ml/g);7B(20ml/g);7C(10ml/g),7B,LAH(2eq)/THF(30V),-50,o,C。,反应体积减少!,7B,水解比,7,慢,(,副产物少,),.,1.5Kg:,收率,8085%,反应结束后滴加饱和,Na,2,SO,4,处理过滤问题,48,第48页,第48页,例1-3:工艺研发力量,总收率由10,NaOH,溶液中进行,氧化反应和温度关系密切,最佳反应条件:,KMnO,4,(3eq)at 5560,o,C,12,:,11,:,10,=15:70:10 （分离纯化,10,是关键!）,后处理时发觉溶解度差别,51,第51页,第51页,例4:通过后处理解决纯化问题,后处理工艺优化,水相调,pH,3,时,发觉粘状不溶物主要是,12,.,拟定,12,10,11,有机溶剂,/,水两相分布,12:,MTBE/H,2,O=100:1;,11:,EtOAc/H,2,O=1:500,10:,MTBE/H,2,O=1:50;EtOAc/H,2,O=10:1,用,MTBE/Heptane,提取原料,12,(,10,在水相,),用,EtOAc,提取产物,10,(,副产物,11,呆在水相,),粗品,10,(,纯度,9092%),重结晶后纯度可达,95%,以上,52,第52页,第52页,例5:注重安全性,放大问题,14,和,15,反应在,50,o,C,会失控!爆炸,反应安全性十分主要,反应中产生热量,WO039456,53,第53页,第53页,例5:消除安全隐患,路线设计,13可经过17和18亲核取代来合成,经过酚14合成了不同酯18(WO039456),18A:R=TFA;18B:R=SO2PhMe,18C:R=SO2Me;18D:R=SO2CF3,只有18D和17缩合可行,其它酯活性不够,在DMF中,用KOBut,收率为90%,成功革除不安全反应,并放大到10千克,54,第54页,第54页,例5:安全隐患反应,快速升温反应(热量不能快速分散!),格氏反应等(Mg,Na,Li,Zn),硝化反应,氢化反应(氢转移反应要安全得多),氧化反应,涉及O,2,、过氧化物使用或产生,产生易燃、易爆气体,产生压力(短时间内产生大量气体,如CO,2,),通过控制加料等方式控制这些反应,55,第55页,第55页,例6:减少生产成本、简化操作,放大问题,原材料成本高,3000元/,公斤,20,(OsO,4,:80%),生产过程使用昂贵、易挥发剧毒品,OsO,4,反应时间长(需,3-5,天),不利于吨级规模生产,反应物为,19,20,21,混合物,。,纯化需通过,蒸馏除去未反应,19,减压精馏除去副产物,21,。,需精馏设备!,56,第56页,第56页,例6:用,KMnO,4,代替,OsO,4,工艺优化,KMnO,4,可完全取代,OsO,4,反应快,、,收率相称,新工艺使原材料成本减少,80%,以上,优化后,19,:,20,:,21,最佳百分比为,25:70:5,原料,19,易回收、副产物,21,难除去(需精馏),研究发觉,反应液用肼处理可成功清除,21,避免精馏设备要求,并简化操作,。,57,第57页,第57页,例7:一锅法应用,放大问题,中间体,23,为不稳定、油状、混合物,反应过程复杂,第一步:,-70,o,C -25,o,C;无水反应至水处理,第二步:,-20,o,C -60,o,C;,反应需重新冷却,涉及二步间溶剂转化,(THF,至甲苯),58,第58页,第58页,例7:一锅法简化操作,工艺优化,理论和试验均证实“一锅法”可行,试验发觉中间体,23,活性比其醇,23,高,主要表现在23酰化强、消除反应温度低,参考：,Tetrahedron Lett.,46,4011,Organic Synthesis,85,64-71,此工艺成功用于,Saxagliptin,规模化生产,59,第59页,第59页,例8:油状物纯化方式,纯化问题,产物,24,是油状物,对酸不稳定,纯化困难,24,中,TFA,DIPEA,硼化合物,溶剂等难除去,设计工艺路线时应避免涉及油状产物,用成盐(结晶)法纯化,在生产中应用广泛,60,第60页,第60页,例8:形,成氨盐进行纯化,纯化办法,将油状物24用NaOH水解成羧酸25钠盐,后处理采用Acid/Base Flip-Flop除去杂质,碱性:甲基叔丁基醚提取有机杂质(产物在水相),酸化后:有机溶剂提取产物,25形成DHCA盐结晶达到纯化、分离目,61,第61页,第61页,例9:形成羧酸盐纯化,纯化问题,27,是油状物,难分离纯化,27,中无机物杂质影响氢化脱苄反应,28,是低沸点液体,难纯化和分离,62,第62页,第62页,例9:形成羧酸盐纯化,油状物纯化,筛选了胺27不同盐:,H2SO4,HCl,TFA,MSA,樟脑磺酸,酒石酸、醋酸、草酸等,酒石酸盐(27-TA)是不溶于EA晶体,反应液用EA提取,水洗涤去无机物,浓缩后滴加酒石酸,27-TA沉淀析出(99%purity),28-TA是不溶于EA固体,纯度99%by GC,63,第63页,第63页,例10:重量纯度意义,放大问题:,缩合反应收率在,30%,左右,30,水溶性好,在MEK(80,o,C)中溶解度小,反应结束后,可过滤回收部分,30,在原料比1:1,(,29,:,30,)时,29,能,完全反应掉,已知副产物主要为,31,酯水解产物,(5%),64,第64页,第64页,例10:重量纯度意义,工艺优化,筛选了不同溶剂和温度,转换率仍在30%,依据反应机理,碱应对反应有催化作用,DOE发觉无机碱催化作用,(NEt3等有机碱形成大量副产物),KHPO4(2eq)/NMP,80-85oC,收率80%,纯度98%,31NaBH4还原收率由85%降为70%(?),65,第65页,第65页,例10:重量纯度意义,工艺优化,定量分析发觉,31,wt%,仅为,85%,后证实,31,中含有聚合物,(,ROI 99/1,总收率达到55%(和第二代合成相称),73,第73页,第73页,优化后侧链合成,工艺研发结果,反应由九步缩短为5步。总收率由13%提升到50%,革除了柱层析,增长了,55,和,53,重结晶(Robust),成功放大到100Kg(第一代合成,max 10g),74,第74页,第74页,金刚烷侧链第一代合成,放大问题,八步反应,15%总攻率。最大规模10克,使用极毒品KCN,需二次层析分离(,61,除去非对映体;,64,除去二醇),75,第75页,第75页,摸索新路线,基本思绪:,先引入羟基,避免使用选择性差KMnO,4,氧化,76,第76页,第76页,酶转化技术,研发结果,单一产物,ee=99.9%,放大到几百公斤规模,77,第77页,第77页,侧链,66,第一代合成,主要问题:,羟基化和Swern氧化需超低温设备,羟基化反应不安全原因(过氧化物),78,第78页,第78页,侧链,76,第二代合成,工艺特点:,TEMPO氧化取代超低温Swern,所有原料、试剂均廉价,72,和,73,偶合放大得到处理。成功放大到500Kg,71,到,66,氧化有安全隐患(分解和放热!),79,第79页,第79页,侧链,66,第三代合成,工艺特点,五步反应,总收率85%。,COG,66,$/Kg,66,是注册原料,80,第80页,第80页,侧链,66,第四代合成,工艺都是时间产物,工艺更新换代永无止境,81,第81页,第81页,Saxgliptin(BMS-477118)合成,工艺特点:,最后GMP环节,BMS-477118已于7月上市,82,第82页,第82页,以生产工艺研发为关键,拥有当代化,研发设施和中试放大平台,愿与公司合作开发中间体、原料药项目,提供生产放大问题免费征询,jwy5610201,139-5357-7976(手机),83,第83页,第83页,