如何应对美欧GMP现场检查.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,如何应对美欧GMP现场检查,2008-11-25,内容提要,FDA/EU简介FDA/EU现场检查的目的FDA/EU国际检查程序,应对策划策略计划长期计划短期计划,应对实施初始引介现场检查小结、排除、跟进、结束,美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介,美国FDA与欧盟EMEA使命,消费者,健康,保护,欧盟检查强制要求,药品,临床试验材料,原料药（2005年11月开始）,FDA检查强制要求,低风险,化妆品,食品添加剂,低酸罐头食品,药化饲料,医疗器械/设备,高风险,医疗器械,活性药物质（原料药）,医疗器械（无菌）,严格程度增加,药品（化学来源）,血液和血液制品,药品（生物技术来源）,FDA现场检查的目的,IOM,5.1.2 现场检查的方法,“一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性”,“现场检查用于,获取当观察到违反规范时的法律行动所需的依据,，或旨在获取新技术、良好商业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信息”,不受FDA现场检查的机构,工程或建筑公司,设备生产与供应商,非生产合同厂商,非检测合同厂商,外部培训机构,咨询公司,美国政府卫生部机构,总统,卫生与民众服务部,公众健康服务,食品药品署,下设中心（负责科学评价）：,生物药品评价与研究中心 CBER,化学药品评价与研究中心 CDER,医疗器械和放射性健康中心 CDRH,食品安全与食用营养品中心 CFSAN,兽药中心 CVM,下设办公机构（负责规范评价）：,药政事物办公室 ORA,专员办公室,仿制药办公室,罕见药办公室,化学药与生物要现场检查差别,化学药现场检查,区域GMP检查官,生物药现场检查,“生物团队”方法,区域GMP检查官,FDA中心（CBER）产品审计官,FDA现场检查制度,法律 联邦食品/药品/化妆品法（21USC）,规范 药品生产良好规范（21CFR210-211）,检查指南 规范解释-供检察官参考,行业指南 规范解释-供行业参考,指导方针 检查指南+行业参考,FDA的SOPs 符合性政策指南（CPG）,检查官操作手册（IOM）,参考意见 生物产品指南,现场检查报告 FDA-483表+机构检查报告（EIR）,法院判决 例如对Barr公司的判决,FDA现场检查指南,药品质控实验室,微生物质控实验室,清洁过程验证,高纯工艺水,国外药厂,工艺验证基本原则,药物主文件（DMF）指南,超标（OOS）检测结果调查,无菌工艺生产的无菌产品,无菌原料药生产,制剂生产,口服固体制剂开发与验证批准前/批准后事项,外用药品,口服液和悬浮液,冻干粉针,化妆品生产,FDA现场检查指南网站,FDA面向21世纪GMP,2004年启动,药品制造中的创新与持续改进面向21世纪药品,PAT（过程分析技术）创新药品与生产和质量保证,面向21世纪药品GMP中基于风险方法,行业指南：cGMP的质量系统方法,行业指南：用于临床试验中的计算机系统,行业指南：植物药,药品GMP问题与回答,混合药的GMP,新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统,FDA内部作业的质量系统,药品现场检查培训课程,行业指南：cGMP的质量系统方法,三大体系融合,ISO9000（国际标准组织质量标准）,QSR（医疗器材质量系统规范）,cGMP（药品生产良好管理规范）,行业指南：cGMP的质量系统方法,指南宗旨,质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖检测来确保产品质量。,行业指南：cGMP的质量系统方法,现代质量概念：,A.质量,B.质量来源于设计与产品开发过程,C.风险管理/风险评价,i.FMEA方法,ii.FTA方法,iii.HACCP方法,按照检查清单进行审计,FDA现场检查指南网站,EU25 countries,most of Europe,质量控制负责人（QC）,13、不知香积寺，数里入云峰。,16、行动出成果，工作出财富。,当条码读取器出现故障如何处置？,14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。,ICH3 trade blocks-EU/Japan/USA,具有制药行业的广泛管理专长,FDA现场检查：检查中心,2022/10/25 18:45:4518:45:4525 October 2022,行业指南：cGMP的质量系统方法,现代质量概念：,D.CAPA（整改与预防措施）,E.变更控制,F.质量部门,G.六大系统现场检查模式,其他FDA指南文件,符合性计划指南手册；药品制造现场检查,正式分歧解决；越过决策层申诉,分析规程与方法验证,批准后变更；分析检验实验室地点,原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）,各国GMP现场检查强度,现场检查强度,美国 FDA,英国 MCA,澳大利亚 TGA,加拿大 TPD,欧盟/波罗的海 EMEAEDQMNATIONS,日本 MHW,欧盟/地中海,巴西,沙特阿拉伯,欧美现场检查目的,确保下列符合性：,与申报文件中承诺的符合性,生产与检测的GMP符合性,美欧现场检查异同,检查人员,美国,通过政府聘用考核,参加过FDA所有培训课程,接受过其他FDA检查官培训,欧盟,具有制药行业的广泛管理专长,具备相关的教育背景,了解最新技术,必须是ISO-9000主审评员（英国的要求）,检查人员（续）,美国,无指定专门机构,重视或依据FDA历史检查结果,按照检查清单进行审计,检查官趋向年轻,欧盟,五年内指定国内相同机构，然后重新指定,检查官关系和口头交流结果,审计过程缓慢但是深入,检查官趋向年长,检查人员（续）,美国,团队方式进行批准前审计（PAI）和GMP审计,非正式管理-不鼓励与机构建立关系,具备信息自由度（FOI）,对伪劣行为打击严厉,欧盟,单个检查官进行GMP审计（无PAI审计类型）,非正式管理-鼓励与官方的良好关系,官方保密法律（英国要求）,对伪劣行为打击严厉,恢复时间：即刻到15个月之间,警告信,规范 药品生产良好规范（21CFR210-211）,检查官趋向年长,你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？,FDA中心（CBER）产品审计官,INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请,10月-2216:12:1516:12Oct-2225-Oct-22,其他相关设施的数据可以得到,医疗器械和放射性健康中心 CDRH,美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介,厂房外部、洗手间、更衣室,审核个人数据，与执行工作要求的培训和适应性无关,谁为QA的团队融合作用提供回馈？-大部分英国MCA关注-美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计,检查风格,美国,GMP是规范,为法院立案收集证据,文字工作量大,现场考察时间相对较少,欧盟,GMP是法律或指南,注重管理问题,文字工作量少,注重现场实际考察,检查风格（续）,美国：挑战符合性,欧盟：挑战科学性,美国药品批准时间与现场检查,审评步骤,急需药品,标准药品,报送申请,0,0,FDA 30天评审,30,30,最早现场检查,45,45,最迟现场检查,150,270,新药批准,180,300,现场检查时限,70-110,180-240,FDA 药品GMP实施范围,研究 药物化学研究 -,药理学研究 GLP,毒理学研究 GLP,开发 制剂开发 GMP,分析方法开发 GMP,临床批次生产 GMP,临床试验 GCP,生产 采购 GMP,生产 GMP,检测 GMP,仓储/分发 GMP,可追溯性/召回 GMP,药品GMP国际组织,EU25 countries,most of Europe,PIC27 countries,mostly of Europe,but rapidly expanding USA?,ASEAN11 countries,mostly SE Asia,ICH3 trade blocks-EU/Japan/USA,MERCOSUR,work in progress,Argentina-Brazil-Paraguay-Uruguay,Plus Bilateral MRAs:USA-Australia,Canada,Sweden,SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EU,FDA批准前现场检查,批准前现场检查涵盖：,临床试验药物申请（化学药）INDA,非专利仿制药申请（化学药）ANDA,新药上市许可申请（化学药）NDA,生物要上市许可申请（生物药）BLA,批准前上市申请（医疗器械）PMA,原料药生产厂家 DMF,生物等效性测试机构,合同生产厂商（生产+检测）,FDA现场检查原因,INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请,美国军队供应合同（FDA作为美国国防部药品检查机构）,投诉跟进,GMP违反检查跟进,常规GMP现场检查（大约每18-24个月进行一次）,欧盟：谁进行检查,按照注册途径安排：,依据集中化途径（CPMP/EMEA）-由指定审计员负责现场检查,依据国家注册途径-由本国药监机构现场检查,如何应对欧盟现场检查,情况简介,（1小时-不要超过）,高层管理层,设施描述,财经稳定性（公司与地域）,资本投资计划,机构组织,员工发展计划,讨论本次检查程序,欧盟检察官的关注点,管理控制,管理效率,质量放行人员的作用,GMP符合性保障,从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程,欧盟现场检查典型问题1,员工变动率如何？,员工缺勤率如何？,临时员工占总员工比例如何？,公司邻居是谁和在生产什么？,如何把质量议题向员工交流？,当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？,你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？,欧盟现场检查典型问题2,解释供应商审计系统和该系统的依据？,当条码读取器出现故障如何处置？,该产品的投诉记录如何？,如何授权批记录审核与产品放行？,当人员在里面处于动态时，如何证明冻干设施仍可以称为是100级？,欧盟现场检查重点,合理的科学-追溯到“基本原理”,具备逻辑性和可解释性,管理能力与效率,欧盟现场检查关注点：验证过程中QA作用,QA在验证任务团队中的功能,验证团队向谁报告？,谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？,谁为QA的团队融合作用提供回馈？,-大部分英国MCA关注-美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计,现场检查失败的可能后果,执行现场检查,检查官签发FD-483+编写EIR（Establishment Insoection Report）,警告信,同意裁决/海关扣留,临时限制令,罚款/利润损失,现场检查失败的可能后果,惭愧：每个人都知道你没有通过,商业影响：上市销售直到FDA下一次现场检查，竞争者得到更多的获得批准的时间，可能会丧失市场或市场份额，投资者害怕，影响其他向FDA递交的申请，所在地/国家药监机构立即知情，未来产品责任更大等。,个人影响：可能会被辞退工作,更多的影响：临床试验需要终结，潜在病人无处可以获取同样的药物,美国FDA重要信息网站介绍,FDA规范行业信息,化学药物评审中心,美国FDA规范实事务办公室,美国FDA信息自由制度,美国现场检查信息自由制度,视为民主与开放型政府的形式（可以间接视为政府资助的工业间谍活动）,可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息,不包括临床试验（INDAs），新药/非专利仿制药（A/NDAs），原料药（DMFs），生物药（BLAs）的信息,包括的信息：现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等,美国现场检查信息自由制度,信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放,30页以内资料不受任何费用，超过30页每页收10美分,资料检索时间收费，取决于检索的复杂程度,资料索取要求10日内通知,恢复时间：即刻到15个月之间,通过信件或传真索取，不接受电子邮件或网络索取,英国（MHRA）与欧盟（EMEA）药监部门信息资源,英国,医疗与健康产品规范署（MHRA）,Market Towers 1Nine Elms Street London SW1,United Kingdom,英国信息自由制度,欧盟,欧洲医疗产品审评署（EMEA）,7 West ferry Cirrus,Canary Wharf London E14 4HB，United Kingdom,FDA现场检查方式：系统检查,所有公司都有六大系统：,质量系统设施与设备系统,物料系统,生产系统,包装与标签系统,实验室控制系统,系统检查中的选项,全检选项,质量系统加其他三个系统,简化系统,质量系统加其他两个系统,避免混淆,核实以前缺陷的整改,包括有因检查,系统检查：“全检”,设施的初次检查,符合性历史数据出现问题,上次检查后发生重大变更,新的交叉污染可能性,新技术、设备、设施,警告信跟踪（转化为有因检查）,系统检查“简化检查”,不使用全检模式,作为进行中的监督检查,足够作为日常检查,满足两年一次的检查要求,简化检查中的轮换系统选择（大区决定哪些系统接受检查）,通过FDA现场审计的要求,计划,准备,操练,通过FDA现场审计的要求,好数据,合科学,安排适当,优良的报告,FDA现场检查长期策划,策略与途径,指定团队和负责人,建立现场审计文件范围,准备文件系统,审核所有数据,解决所有差异,文件语言/翻译,请外来审计员来审计（模拟带翻译的审计）,FDA现场检查：文件资料,开发计划+论证论据,开发数据,生产与控制环节,关键参数列表Critical Parameter List,计算公式,原料详细资料,实验室方法与验证,设备确认/清洁验证,标准操作规程（SOPs）,偏差、异常、超标、超常等,FDA现场检查：规范一致性,申报的文件,实际情况 公司内部文件,工艺+质量标准审核,制剂批次,稳定性批次,临床/生物等效性批次,一致性,放大生产批次,验证批次,商业生产批次,原料药生产过程,FDA现场检查：文件类型,质量标准,原料,中控物料,最终产品,溶剂回收,物料回收,规程,标准操作规程（SOPs）,标准监测方法（STMs）,批次生产记录,验证方法,分析指南,注意事项,文件变更：保持文件有效的关键,SOP 001 如何编写和批准SOP,SOP002 如何变更SOP,变更请求,需要变更的文件（题目/文件号）,文件现有文字,提议的变更,变更的理由,变更的批准,FDA现场检查短期策划,回复FDA关于现场检查的通知,向FDA建议酒店和旅行安排,尝试确定检查官的专业背景,聘请解释/翻译员,关键人员陪同整个现场检查,其他相关设施的数据可以得到,确定检查中心地点,确定所有员工知道检查日期,练习报告,最后操练P现场检查,FDA现场检查：最后一分钟考察,厂房外部、洗手间、更衣室,整个设施是干净的,“抽烟者”不得穿戴工作服,食堂或休息处员工不得穿戴工厂工作服,工厂工作服穿着适当,不得在墙上张贴规程,不得在墙上张贴生产进度,不得在墙上出现计算机密码或安全密码,FDA现场检查：检查中心,会议室,在办公室，而不是在生产区,靠近办公区的洗手间,备有电话,茶点（咖啡、茶、苏打饮料、饼干？）,温度舒适,不得有文件柜或书柜,靠近文件控制中心（便于快速调集文件）,FDA现场检查：文件中心,所有相关文件可以得到或调出,有效率的调集文件系统,具备复印机,文件经理须在场,不良的管理态度,以下对待FDA的反应将会使现场检查陷入僵局：,否定,没有这回事,这是不必要的,没有关于这个的GMP要求,为我指出在CFR（注册）法规中这是由要求的,找借口,这是第一次，从来没有发生过,我们已经这么多年了,我们已经成功多次通过FDA现场检查,以前的FDA审计官员从来不把这个视为问题,FDA现场检查：初始会议,介绍下列人员,高级现场主管（GM/VP）,质量保证负责人（QA）,质量控制负责人（QC）,生产与研发负责人（VP）,现场检查主持人（如果不在上述人员中）,翻译,协助人员,FDA现场检查：初始会议,介绍报告,公司 公司概况,地点 设施简介,产品 生产的产品（进入美国市场的数量）,（该报告不要超过20分钟）,FDA现场检查：初始会议,发放资料,公司简介资料,产品简介资料,设施地点图解,组织机构图,关键人员的自传简要,工艺流程图,任何PPT报告的复印件,FDA现场检查：初始会议,敲定日期,现场检查顺序,大致时间范围,文件/人员需求,现场检查的合理顺序,小结会议的日期与时间,询问是否晚间审核？,FDA现场检查：要点须知,FDA检查官可以做：,视察设施时进行现场检查,与任何人交谈进行现场检查,审核任何数据进行现场检查,作现场检查的记录,FDA官员不能做：,审核财务市场数据（分销/召回数据除外）,审核科研数据（与生活开发数据不同）,审核个人数据，与执行工作要求的培训和适应性无关,审核公司内部审计报告,FDA现场检查：抓住契机,前30分钟对能否通过FDA现场检查很关键。,FDA现场检查形式,FDA现场检查没有固定形式：,每一个检查官有其自己的方式和风格,FDA总部官员,FDA专家（例如QC实验室专家）,FDA国家专家,FDA团队审计,FDA现场检查：该做和不该做的事,现场检查时该做,总是告诉事实,如果你理解问题，就说懂,如果你不知道回答问题，就说“抱歉，我不知道”,确定你回答问题时跟随人员在边上,确定你可以提供任何请求的文件,礼貌、有修养、专业,现场检查不该做,不要掩盖任何事情,不要主动提供信息,不要与审计官开玩笑,不要在对问题不清楚的时候回答问题,不要单独与审计官谈论,不要与同事在公开区域讨论可能的问题（你可能被偷听到）,9,、静夜四无邻，荒居旧业贫。,10月-26,10月-26,Thursday,October 1,2026,10,、雨中黄叶树，灯下白头人。,10:28:33,10:28:33,10:28,10/1/2026 10:28:33 AM,11,、以我独沈久，愧君相见频。,10月-26,10:28:33,10:28,Oct-26,01-Oct-26,12,、故人江海别，几度隔山川。,10:28:33,10:28:33,10:28,Thursday,October 1,2026,13,、乍见翻疑梦，相悲各问年。,10月-26,10月-26,10:28:33,10:28:33,October 1,2026,14,、他乡生白发，旧国见青山。,01 十月 2026,10:28:33 上午,10:28:33,10月-26,15,、比不了得就不比，得不到的就不要。,。,十月 26,10:28 上午,10月-26,10:28,October 1,2026,16,、行动出成果，工作出财富。,2026/10/1 10:28:33,10:28:33,01 October 2026,17,、做前，能够环视四周；做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。,10:28:33 上午,10:28 上午,10:28:33,10月-26,9,、没有失败，只有暂时停止成功！。,10月-26,10月-26,Thursday,October 1,2026,10,、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。,10:28:33,10:28:33,10:28,10/1/2026 10:28:33 AM,11,、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。,10月-26,10:28:33,10:28,Oct-26,01-Oct-26,12,、世间成事，不求其绝对圆满，留一份不足，可得无限完美。,10:28:33,10:28:33,10:28,Thursday,October 1,2026,13,、不知香积寺，数里入云峰。,10月-26,10月-26,10:28:33,10:28:33,October 1,2026,14,、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。,01 十月 2026,10:28:33 上午,10:28:33,10月-26,15,、楚塞三湘接，荆门九派通。,。,十月 26,10:28 上午,10月-26,10:28,October 1,2026,16,、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。,2026/10/1 10:28:33,10:28:33,01 October 2026,17,、空山新雨后，天气晚来秋。,10:28:33 上午,10:28 上午,10:28:33,10月-26,9,、杨柳散和风，青山澹吾虑。,10月-26,10月-26,Thursday,October 1,2026,10,、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。,10:28:33,10:28:33,10:28,10/1/2026 10:28:33 AM,11,、越是没有本领的就越加自命不凡。,10月-26,10:28:33,10:28,Oct-26,01-Oct-26,12,、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。,10:28:33,10:28:33,10:28,Thursday,October 1,2026,13,、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。,10月-26,10月-26,10:28:33,10:28:33,October 1,2026,14,、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。,01 十月 2026,10:28:33 上午,10:28:33,10月-26,15,、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。,十月 26,10:28 上午,10月-26,10:28,October 1,2026,16,、业余生活要有意义，不要越轨。,2026/10/1 10:28:33,10:28:33,01 October 2026,17,、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。,10:28:33 上午,10:28 上午,10:28:33,10月-26,MOMODA POWERPOINT,Lorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipiscing elit.Fusce id urna blandit,eleifend nulla ac,fringilla purus.Nulla iaculis tempor felis ut cursus.,感谢您的下载观看,专家告诉,