肺癌靶向治疗和免疫治疗浅谈优质.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺癌靶向治疗和免疫治疗浅谈,第一部分：,NCCN,指南整理：,8,类肺癌靶向药推荐用法,1.EGFR,2.ALK,3.,ROS1,4.BRAF V600E,5.PD1/,PD-L1,6.MET,7.,RET,8.HER2,一线化疗之前检测出,EGFR,突变,，首选厄洛替尼（,Erlotinib,）、阿法替尼（,Afatinib,）、吉非替尼（,Gefitinib,）治疗，也可选择奥西替尼（,Osimertinib,）治疗；,一线化疗过程中检测出,EGFR,突变,，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奥西替尼治疗。,如果,进展,，则进行考虑进行,EGFR,耐药性检测,T790M,检测，若,T790M,阳性可考虑奥西替尼治疗。如再次进展，考虑化疗或,PD-L1,疗法。,1EGFR,突变,1,、厄洛替尼,口服,150mg,，每日一次。,应至少在,餐前,1,小时或餐后,2,小时服用,，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。,如漏服，不得在下次给药前,12,小时内补服。,2,、阿法替尼,口服,40mg,，每日一次。,应至少在,餐前,1,小时或餐后,2,小时服用,，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。,如漏服，不得在下次给药前,12,小时内补服。,3,、吉非替尼,口服,250mg,，每日一次。,可空腹服用也可与食物同服,，吞咽困难的患者可将本药片剂置于半杯饮用水（非碳酸饮料）中，无需压碎，搅拌至完全分散（约,15,分钟），即刻饮下药液，再以半杯水冲洗杯子，饮下；也可通过鼻胃管给予该药液。,如漏服，应尽快补服，但不可服用加倍剂量；如距离下次服药时间不足,12,小时，不得补服。,4,、奥西替尼,口服,80mg,，每日一次。,吞咽困难的患者可将本药片剂以,60ml,非碳酸水搅拌分散后立即饮用，随后再以,120-240ml,水冲洗容器并立即饮用，,分散药片时不得压碎、加热或超声,。,如需经鼻胃管给药，可将本药片剂以,15ml,非碳酸水搅拌分散后转移至注射器，再以,15ml,水将分散容器中的剩余药液转移至注射器，随后经鼻胃管给药，给药后以适量的水（约,30ml,）冲洗鼻胃管。,如漏服一剂，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。,具体用法：,若,一线化疗之前检测出,ALK,重排,，首选用药艾乐替尼（,Alectinib,）、克唑替尼（,Crizotinib,）或色瑞替尼（,Ceritinib,）；,若,一线化疗过程中检测出,ALK,重排,，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色瑞替尼。,如果进展,，可选择换用艾乐替尼、色瑞替尼或布格替尼（,Brigatinib,）。,2ALK,重排阳性,药物用法及用量,1,、艾乐替尼,口服,600mg,，每日,2,次。,应与食物同服，,如漏服一剂或服药后呕吐，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。,2,、克唑替尼,口服,250mg,，每日,2,次。,胶囊应整体吞服，可与或不与食物同服,。如漏服一剂，可立即补服，距离下一剂服用时间少于,6,小时不得补服。如服药后呕吐，则无需补服，在正常时间服用下一剂即可。,3,、色瑞替尼,口服,750mg,，每日,1,次。,应空腹服用,，进餐前后,2,小时内不应给药。如漏服，不得在下次给药前,12,小时内补服，如出现呕吐，无需额外给药，继续按计划使用下一剂量。,4,、布格替尼,口服,90mg,，一日,1,次，连用,7,日；若耐受，,7,日后增至,1,次,180mg,，一日,1,次。,若因不良反应以外的其他原因导致暂停用药,14,日或,14,日以上，重新用药时，应先按一次,90mg,、一日,1,次，连用,7,日，再增至之前耐受的剂量。,本药应,整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服,。如漏服或用药后呕吐，不得补服，之后仍按原方案用药。,具体用法,首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上文。,3.ROS1,重排阳性,一线使用,达拉非尼联合曲美替尼,（,Dabrafenib+trametinib,）。发生进展后考虑一线化疗。,药物用法及用量,达拉非尼口服,150mg,，,1,日,2,次（间隔,12,小时），曲美替尼口服,2mg,，一日,1,次，达拉非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于,餐前,1,小时或餐后,2,小时服用,。,如漏服，达拉非尼,不得,在下次给药前,6,小时补服，曲美替尼,不得,在下次给药前,12,小时内补服。,4 BRAF V600E,基因阳性,PD-L1,表达,50%,，,EGFR,ALK,ROS1,BRAF,阴性或未知：,一线选择帕姆单抗（,Pembrolizumab,）；,二线选择阿特珠单抗（,Atezolizumab,）、纳武单抗（,Nivolumab,）、帕姆单抗（,Pembrolizumab,）。,5PD-L1,阳性,1,、帕姆单抗,静脉滴注,200mg,，每,3,周,1,次，静脉滴注,30,分钟。,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，未出现疾病进展的患者,最多使用,24,个月,。本药粉针剂,50mg,以注射用水,2.3ml,溶解，将复溶后的药液或本药注射液以,0.9%,氯化钠注射液或,5%,葡萄糖注射液稀释，终浓度为,1-10mg/ml,。,本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过,6,小时,(,包括复溶和稀释后的存放时间及滴注时间,),，,2-8,条件下保存不得超过,24,小时,(,低温下保存后，应待药液恢复至室温后再使用,),，且不得冷冻。,2,、阿特珠单抗,静脉滴注,1200mg,，每,3,周,1,次，首剂滴注时间为,60,分钟，若首剂滴注耐受，则后续滴注时间可改为,30,分钟。,不得静脉注射,(,包括静脉弹丸式注射,),。本药注射液,20ml,仅以,0.9%,氯化钠注射液,250ml,稀释。,若稀释后的药液未立即使用，可于室温条件下保存不超过,6,小时,(,包括保存放置时间和滴注时间,),，或于,2-8,冷藏条件下保存不超过,24,小时，保存期间均不得冷冻或振摇。,3,、纳武单抗,静脉滴注,3mg/kg,，每,2,周,1,次，静脉滴注时间为,60,分钟。,本药注射液应以,0.9%,氯化钠注射液或,5%,葡萄糖注射液稀释，使其最终浓度为,1-10mg/ml,。,稀释后的药液在室温下保存,不得超过,4,小时,(,包括滴注时间,),，在,2-8,条件下保存不得超过,24,小时。,可使用克唑替尼，用法用量参照上文。,6MET,基因扩增或,MET,基因,14,外显子跳跃突变,药物用法及用量,1,、卡博替尼（,Cabozantinib,）,胶囊口服,140mg,，每日一次。或片剂口服,60mg,，每日一次。,不可与食物同服，服药前至少,2,小时和服药后至少,1,小时内不得进食，胶囊应整粒吞服，片剂应整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次给药前,12,小时内补服。,2,、凡德他尼（,Vandetanib,）,口服,300mg,，一日,1,次。,可与或不与食物同服，不可压碎，可将其置于,60ml,水中搅拌约,10,分钟分散（不完全溶解）后立即服用或通过鼻胃管、胃造口术管给予，生育残渣可使用,120ml,水混合后给予。,7RET,重排,药物用法及用量,1,、,T-DM1,（,Ado-trastuzumab emtansine,）,静脉滴注,3.6 mg/kg,，每,21,天,1,周期，不得静推。,本药粉针剂,100mg,和,160mg,分别以,5ml,和,8ml,无菌注射用水溶解为,20mg/ml,的复溶液，溶解时需轻轻旋转药瓶，不得振摇，溶解后的溶液应立即使用，如不立即使用应于,2-8,保存且于,24,小时内使用，不得冷冻；,使用时取所需量的复溶液，以,0.9%,氯化钠注射液,250ml,稀释，稀释后的溶液应立即使用，如不立即使用应于,2-8,保存且于,24,小时内使用，不得冷冻，不得使用,5%,葡萄糖溶液稀释。,首次静滴时间为,90,分钟,，滴注期间及滴注后至少,90,分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间,为,30,分钟,，滴注期间及滴注后至少,30,分钟内应进行观察。,8HER2,突变,EGFR-TKI,耐药的分子机制,原发性耐药,获得性耐药,原发性耐药,T790M,KRAS,突变：,EGFR,下游信号通路的关键环节。,KRAS,突变及野生型患者,EGFR-TKI,治疗有效率分别为,3%,和,26%,。因此，,KRAS,突变可能与,EGFR-TKI,的原发性耐药有关，并可作为,EGFR-TKI,疗效不良的预测分子。,基因测序发现多见于获得性耐药的,T790M,突变和,MET,扩增若等位基因频率足够高，也显示出与原发性耐药有关。,EGFR-TKI,耐药的分子机制,在,TKI,耐药性的,EGFR,突变患者中，,T790M,出现的几率高达,50%,T790M,：,20,外显子第,790,位点蛋氨酸,(,M),替代苏氨酸,(,T)，,出现了位阻效应，减弱了与,EGFR,的,ATP,结合力；,T790M,突变,增加了,EGFR-L858R,突变体与,ATP,的亲和力，而产生对,TKI,的获得性耐药,T790M,可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现,T790M,突变后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第,19,位外显子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向,T790M,突变出现了所谓第三代治疗,EGFR-TKIs,耐药性药物,AZD9291,（奥希替尼）,原发性耐药,T790M,KRAS,突变：,EGFR,下游信号通路的关键环节。,KRAS,突变及野生型患者,EGFR-TKI,治疗有效率分别为,3%,和,26%,。因此，,KRAS,突变可能与,EGFR-TKI,的原发性耐药有关，并可作为,EGFR-TKI,疗效不良的预测分子。,基因测序发现,MET,扩增与原发性耐药有关。,EGFR-TKI,耐药的分子机制,获得性耐药,EGFR,二次突变（如,T790M,突变的出现）,EGFR,下游信号分子活化：,PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK,等活化,体外研究显示，,PI3K,的,p-100a,突变,(,PIK3CA,突变）可激活,PI3K/AKT,通路并导致吉非替尼耐药；过表达,AKT,可使敏感细胞系发生耐药；,PTEN,缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药。,旁路激活：,Met,基因扩增；,Her-2,扩增：,Her-2,突变存在于,2%-4%,的,NSCLC，,而,Her-2,扩増与过表达存在于,20%-35%,的,NSCLC。,研究发现,EGFR-TKI,耐药患者中,Her-2,扩增发生率为,12%,，而在未经,EGFR-TKI,治疗的患者中仅,1%,，且与,T790M,突变具有排他性,表型转化,EGFR-TKI,耐药的分子机制,MET,基因扩增,MET,是,HGF,的受体，编码,HGF,酪氨酸激酶受体的跨膜区，与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。,采用,EGFR-TKIs,治疗,EGFR,突变的,NSCLC,患者，在出现耐药性后对其肿瘤标本进行遗传分析发现，,MET,基因出现扩增现象，同时还发现肿瘤具有上皮细胞向间充质细胞转化现象出现，说明二者可能与,NSCLC,后期治疗的耐药性有关。,FISH检测,，,MET,阳性肺腺癌患者较,MET,阴性患者具有较短的无进展生存期与总生存；,MET-FISH,阳性结果与,NSCLC,患者的生存及预后具有密切关系,MET,扩增发挥生物学效应主要是通过使,ERBB3,蛋白发生磷酸化，继而激活,PI3K/AKT,通路，将细胞生存信号向下游传递，并且即使在使用,EGFR-TKIs,时该通路依然可以发挥信号传递作用。,所以如果同时使用,EGFR-TKIs,与,MET,抑制剂可能会阻断,PI3K/AKT,通路，利于,EGFR-T KIs,发挥抑制癌症进展，这可能是一个潜在的治疗,NSCLC,患者获得性耐药的方向。,获得性耐药,EGFR,二次突变（如,T790M,突变的出现）,EGFR,下游信号分子活化：,PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK,等活化,体外研究显示，,PI3K,的,p-100a,突变,(,PIK3CA,突变）可激活,PI3K/AKT,通路并导致吉非替尼耐药；过表达,AKT,可使敏感细胞系发生耐药；,PTEN,缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药。,旁路激活：,Met,基因扩增；,Her-2,扩增：,Her-2,突变存在于,2%-4%,的,NSCLC，,而,Her-2,扩増与过表达存在于,20%-35%,的,NSCLC。,研究发现,EGFR-TKI,耐药患者中,Her-2,扩增发生率为,12%,，而在未经,EGFR-TKI,治疗的患者中仅,1%,，且与,T790M,突变具有排他性,表型转化,EGFR-TKI,耐药的分子机制,BRAF,V600E,基因突变,部分,KRAS,基因为突变的,NSCLC,患者也会对,EGFR,TKI,耐药,BRAF,基因定位于人染色体,7q34,，编码具有丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶活性的,Raf,蛋白，是,KRAS,下游信号分子，可将信号从,KRAS,传至,MEK1/2,CAP/IASLC/AMP,联合发布更新的肺癌患者分子检测指南,本次更新的指南将分子标志物分为,3,类：,1.,必须,检测的分子标志物,：包括,EGFR,，,ALK,和,ROS1,，,对于肿瘤组织中含有腺癌成分的肺癌患者，,要进行常规检测,2.,应该,检测的分子标志物,：包括,BRAF,，,MET,，,HER2,，,KRAS,和,RET,，大的靶向测序,panel,应该包括这些基因，,检测结果可以指导患者参加临床试验,，但对于只能进行单基因检测的实验室，,不推荐常规检测,。,3.,正在研究中的潜在分子标志物,：目前,不推荐,临床常规检测,。,Lindeman NI,Cagle PT,Aisner DL,et al.Updated Molecular,Testing Guideline for the Selection of Lung,Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine,Kinase Inhibitors-Guideline from the College of,American Pathologists,International Association for,the Study of Lung Cancer,and the Association for Molecular,Pathology.,J Thorac Oncol,.2017,PD-L1,和,PD-1,在肺癌免疫治疗中的应用,Timelines and milestones of the development of anti-PD-1-From gene discovery through clinical development,1992,年，,Tasuku Honjo,团队,从凋亡的,B,细胞系中,首次,克隆了,PD-1,1999,年，,Honjo,团队发,现,PD-1,敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了,PD-1,基因的免疫抑制功能,1999,年，陈列平首次克隆并鉴定了人类,B7-H1,；,2000,年，,Gordon Freeman,证明了,B7-H1/PD-1,的相互作用，并将这一分子改名为,PD-L1,；,2001,年，,Letchman,团队发现并命名了,PD-L2,2002,年，,陈列平,团队,证明了,PD-L1,途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制,，且,在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达,2006,年，,Johns Hopkins,医院首次,开展,抗,PD-1,的临床试验,Drew M Pardoll,Nature immunology.2012,PD1,是一种主要表达于,活化的,T,细胞表面的,288,个氨基酸的受体,。于,1992,年由,Tasuku Honjo,首先克隆，由于其功能与凋亡相关，所以被称为,programed death 1(PD1)receptor,。,PD1,广泛表达于,CD4+,、,CD8+T,细胞，,B,细胞、单核细胞、,NK,细胞和树突状细胞的表面。,其表达受,IL2,、,7,、,15,和,21,诱导。,PD-L1,表达于来源于淋巴造血系统的,T,、,B,、巨噬细胞、间充质干细胞和肥大细胞的表面。还表达于非淋巴造血系统的成纤维细胞、肺上皮细胞、血管内皮细胞、间充质干细胞、鳞状上皮细胞、神经元、星形胶质细胞、肝非实质细胞、胰岛细胞等。,其表达于胎盘的合体滋养叶细胞的主要功能是维持母体对胎儿免疫的耐受。,此外，,PDL1,还表达于角膜和视网膜色素上皮细胞，并与,PD1,相互作用以保证眼球不发生自身免疫反应。,原本,PD-1,或,CTLA-4,只是机体进化出来阻止淋巴细胞暴走的，要知道一旦淋巴细胞过于活力四射时，就会释放洪荒之力，误杀“吃瓜群众”正常细胞。,肿瘤君凭着特异性受体给,PD-1,或,CTLA-4,成功洗脑，而后就成功忽悠杀伤性,T,细胞放下屠刀、上了贼船。以后淋巴细胞对待它们也就是睁一只眼、闭一只眼了。以,PD-1,为例，当细胞毒,T,细胞上的,PD-1,分子与肿瘤细胞表面的,PD-L1,配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。,免疫检查点（,I,mmunecheckpoint,）,免疫检查点,本是人体免疫系统中起,保护作用,的分子，起类似刹车的作用，防止,T,细胞过度激活导致的炎症损伤等,而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长,目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括,CTLA-4,、,PD-1,以及其配体,PD-L1,的抑制剂,免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活,T,细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用,PD-1/PD-L1,PD-1,作为负性调控点，在体内与特异性配体（,PD-L1,）结合起作用，抑制,T,细胞增殖与功能，从而抑制,T,细胞的抗肿瘤作用,抗,PD-1/PD-L1,的抗体,通过阻断肿瘤细胞中,PD-L1,与,T,细胞,PD-1,的结合，阻断其对,T,细胞的抑制，从而发挥治疗作用,PD-L1,表达与肿瘤,多数人类实体瘤中均有,PD-L1,的表达。包括：泌尿上皮癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和造血系统肿瘤。,PD-L1,还表达于肿瘤微环境中。,肿瘤间质和,肿瘤中浸润的免疫细胞也有,PDL1,的表达。,肿瘤中和肿瘤微环境中表达,PD-L1,的病人均对,PD1-PDL1,通路阻断治疗有良好的临床反应。,PD-1,在靶向治疗中被滥用,PD-1,仅仅为抗,PD-1,治疗的靶点分子，但对治疗效果,不具有预测意义,。,目前国内临床中与一般的靶向药物诊断混淆（,ALK,、,Her-2,）,主要表达在活化,T,细胞表面，静息状态,T,细胞不表达。据此，,研究中在用该分子观察肿瘤中,T,细胞浸润情况。与,临床治疗效果之间的关系尚在研究中,。,THANKS,