精神药物与其应用新进展.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,The Needs of The Patients and The Customers Come First,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,The Needs of The Patients and The Customers Come First,The Needs of The Patients and The Customers Come First,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,The Needs of The Patients and The Customers Come First,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,精神药物与其应用新进展,精神药物与其应用新进展精神药物与其应用新进展,内 容,抗精神病药,1,2,Click to add Title,4,抗抑郁药,2,抗焦虑药,4,抗 躁 狂 药,3,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,抗精神病药的分类,多巴胺假说的更新,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加,DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状,继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,多巴胺假说的更新,DA受体阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递,经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状,D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用,精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能神经功能的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进,经典抗精神病药,5-HT与抗精神病药,50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关,5-HT是一种重要单胺递质，与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关,精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进,阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症,对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs,5-HT2A受体的重要性,5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点,阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关,阻滞5-HT2A可以减少EPSs,致幻剂D-麦角酸二乙胺（LSD）与5-HT2A有高度选择性结合,阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状,5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复,5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs,5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志,5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs）通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,非典型抗精神病药作用机制,高5-HT2A拮抗（超出对D2的拮抗）；,多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡；,D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性；,受体亚型选择性作用：D4拮抗、D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗；1和2拮抗；M2、M4激动和M1、3、5拮抗；,不同脑区相对选择性作用。,抗精神病药受体亲和力比较 Ki(nmol),药物,D1,D2,5-HT2A,M1,1,H1,剂量mg/d,氟哌啶醇,25,1,78,1475,46,3630,6-20,利培酮,75,3,0.6,1000,2,155,2-6,奥氮平,31,11,4,1.9,19,7,5-20,氯氮平,65,125,12,1.9,7,6,200-600,喹硫平,455,160,220,120,7,11,150-750,齐哌西酮,330,9.7,0.31,5000,12,5.3,80-200,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,受体,治疗作用,不良反应,D1,抑制TD,D2,抗阳性症状、止吐,EPSs、泌乳,D4,抗阳性症状,a1,镇静,低血压、性障碍,a2,抗抑郁,性功能障碍,5-HT1a,抗抑郁、抗焦虑,5-HT1b,镇静、抗躁狂,5-HT2,抗阴性症状、抗EPS,体重增加(5HT2c),5-HT3,改善认知、抑制呕吐,H1,镇静、抗焦虑,过度镇静、体重增加,M1,抗EPSs,认知损害、自主神经系统症状,抗精神病药受体药理学特点比较,氟哌啶醇,氯氮平,利培酮,奥氮平,H1,a1,D2,D1,a2,喹硫平,MUSC,5-HT2,5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。,非典型药物的多受体作用,1、多受体，疗效更好；,2、多受体作用，不良反应多。,多受体作用：,奥氮平：5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11种受体),喹硫平：5HT2A，5HT6、5HT7；D2、1、2、H1(7种受体),洛沙平:5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、1、NRI(10种受体作用),佐替平：5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、1；,5-HT、NE和DA在CNS中的作用,5-HT、NE的作用：,情绪、认知、行为、睡眠、食欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温度调节。,DA的作用：,情绪、认知、运动功能、动机、躯动力、攻击性、愉快感。,18,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,能量,兴趣,冲动,食欲,性欲,攻击,驱动力,动机,心情,情绪,认知功能,焦虑,激惹,NE,5-HT,DA,摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-631,抗抑郁药物作用机理,自受体阻断作用增加相关递质释放,单胺氧化酶抑制,突触前膜再摄取抑制作用,突触后膜受体激动或阻断,2,4,1,3,作用,机理,SSRIs的药理特性,CYP2D6,CYP3A4,SRI,NRI,SRI,SSRI,CYP3A4,CYP2D6,SRI,NRI,5,HT,2C,SSRI,DRI,SRI,SSRI,m-ACh,NOS,SSRI,CYP 1A2,SRI,SSRI,S,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,舍曲林,氟伏沙明,帕罗西汀,氟西汀,西酞普兰,神经递质活动和受体结合的副作用,性,功能障碍,Activating side effects,5HT,2,激动,镇静/,困倦,体重,增加,H,1,阻断,ACh,阻断,视物,模糊,口干,便秘,窦,速,尿潴留,记忆,障碍,恶心,5-HT,3,激动,胃肠道,功能紊乱,激活,效应,5-HT,再,摄取,抑制,口干,尿潴留,激活,效应,震颤,NE,再,摄取,抑制,体,位性低血压,头晕,反射,性窦速,Alpha,2,阻断,阴茎异常勃起,Alpha,1,阻断,DA,再,摄取抑制,精神,运动激活,精神,病,抗抑郁药,5-HT1受体兴奋,5-HT2受体兴奋,5-HT3受体兴奋,抗抑郁,性功能障碍,恶心,抗焦虑,焦虑不安,呕吐,头晕,激越,头疼,失眠,5-HT2受体阻断,5-HT3受体阻断,缓解抑郁,减轻焦虑,减轻焦虑,减少恶心,防止头疼,增强记忆,体重增加 改善睡眠,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应,对治疗无效的循证规则系统,评估疗效,增效剂,换药,合用,巩固,证 据,水平 I,水平 II,水平 III,最佳,部分有效或无效,缓解,换药后约50%的病人有效,Howland RH,Thase M.J Pract Psych 1999;5:216-23,转 换,有效率,SSRI to TCA,46-73%,SSRI to 其它 SSRI,50-60%,SSRI to 文拉法辛,33-70%,SSRI to丁氨苯丙酮,56%,SSRI to米氮平,67%,合并使用抗抑郁药的风险和好处,好处,风险,增加作用机制,协同效应?,建立在对第一个药物部分有效的基础上,目标定在特定的残留症状?,较低的个体化剂量 较少的副作用?,第二个药物“治疗”第一个药物的副作用?,永远都不能确定是否两个药物都是必要的,增加坚持治疗方案的负担?,更多副作用?,比单药治疗更贵?,26,F,I,N,I,S,H,Flu-like symptoms 感冒样症状,Insomnia 失眠,Nausea 恶心,Imbalance 平衡失调,Sensory Disturbances 感觉障碍,Hyperarousal(agitation)唤醒过度（激越）,抗抑郁药撤药综合征,抗抑郁药出现撤药综合征的风险,中,氟伏沙明,高,帕罗西汀,文拉法辛,TCAs,MAOIs,低,西酞普兰,氟西汀,舍曲林,丁氨苯丙酮,米氮平,抑郁症是一种慢性的和/或高度复发的疾病。,治疗目标不能仅仅满足短期疗效，应该着重完全缓解以达到长期康复的目标。,长期使用耐受性（好）以及持久的疗效是病人坚持服药的关键。,总 结,29,三、抗躁狂药,抗躁狂药分类,碳酸锂,丙戊酸类,拉莫三嗪,抗精神病药,主要,分类,四、抗焦虑药,焦虑,AO 20803-10,中 隔,海馬,杏仁体,大脑边缘系统,大脑,下丘脑外侧核,躯体症状,中縫核,中脑导水管周围灰白质,5-HT1A受容体,中脑,坦度螺酮,5-HT1A受体,5-HT神经,5-HT神经,焦虑的发病机制与5-HT1A受体激动剂在脑内的作用部位,焦虑的产生5HT1A受体,焦虑致使大脑神经活动亢进,焦虑形成并传达在大脑边缘系统,5-羟色胺系统参与了焦虑的发生,5HT1A受体与焦虑的产生密切相关,5HT与5HT1A、5HT2A受体结合不平衡是产生焦虑的病理基础,焦虑的产生-,临床使用的抗焦虑药物,抗焦虑药的使用现状,国家基本药物目录中的抗焦虑药物,36,BZ类戒断症状的类型（Owen和Tyrer,1983）,AO 20803-02,強的戒断症状（病例的20）,弱的戒断症状（病例的50）,癫痫发作,焦虑增强,意识不清,失眠,运动感觉的异常,焦燥,离人症状、非現实感,悪心,肌肉抽搐,头痛和肌肉紧张,感觉刺激的阈值降低,震颤,精神病样症状,易发怒,BZ所致健忘的三种类型,AO 20803-09,入睡前的事情 中途觉醒时的事情 清晨清醒后的事情,服药,入睡,觉醒,中途觉醒时,血中浓度,时间,健忘程度,关于BZ,与苯二氮卓类药物的作用比较,苯二氮卓类药物,坦度螺酮,GABA系统的亢进,肌肉松驰,麻醉增强,镇静催眠,药物依赖性,抗焦虑作用,对5-HT系统的作用,40,周,戒断或反跳症状,焦虑状态,HTA 激动剂,病态的焦虑,正常的焦虑,治疗期间,周,周,与对的疗效比较,5-1激动剂对焦虑的改善持久,总 结,对于短期抑制焦虑，苯二氮卓类抗焦虑药物有效。,对于大多数的焦虑患者，治疗至少需要23个月的时间，药物不能有不可接受的副作用，如：药物依赖性等，应首选新型的非苯二氮卓类抗焦虑药,如：HT1A激动剂等药物。,不提倡首先使用抗抑郁剂治疗，以避免药物引起的急性焦虑与激越的副作用，加重患者病情。,英国综合医院有关用药方案,5,level and 4 filters,0,1,2,3,4,5,诊断过程,阶段,代表性的处方药品,一般居民,（1000人）,存在心理问题,（260-315人）,普通门诊,（230人）,5-,HT,1A,受体激动剂,希 德,存在精神问题,（101.5人）,抗焦虑药（,BZ,类）,抗抑郁药（,SSRI),精神科就诊,（23.5人）,入 院,（6人）,抗精神病药等,Thank you!,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,