麻醉药理学药动学第一章.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,麻醉药理学,第一章 药物效应动力学,2020/11/3,1,第二节 药物效应动力学,药物效应动力学,（,Pharmacodynamics）,：,1.,概念：,研究药物对机体的作用及其规律与作用机制,的学科；,2.,内容：,药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。,3.,意义：,指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。,2020/11/3,2,第一节药物的基本作用,药物作用,（,drug action）,是,指,药物与机体细胞间的初始作用,，是动因，是分子反应机制，有其特异性,(,specificity),。,药理效应,(,pharmacological effect),是,药物作用的结果,，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性,(,selectivity),。,2020/11/3,3,靶点,结合,药物,机体生理、,生化功能或,形态的变化,效应,药物作用,作用机制,(action mechanism),兴奋,exicitation,抑制,inhibition,药理作用与效应,2020/11/3,4,肾上腺素 血压上升,肾上腺素 激动血管平滑肌,受体,（作用）,血管平滑肌收缩,血压上升,（效应）,药理作用与效应,2020/11/3,5,药物的基本作用,药物作用的,基本表现形式,：,1.兴奋作用,（机体的生理功能、生化反应增强）:,2.抑制作用,（相反）:,器官,心脏,血管,肌肉,血压,腺体,兴奋,心力,收缩收缩升高分泌,抑制,心力,舒张舒张降低分泌,中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋其它部位兴奋,中枢抑制药：催眠,麻醉,镇痛,解热,（另：,影响形态、代谢、抑杀病原体）,2020/11/3,6,药物作用的基本特征,药物作用的,特异性,与,选择性,之间有着密切的关系，但二者不完全平行。,药物作用的,选择性,(,selectivity),：,1.,定义,：,在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。,2.,决定药物作用选择性的,因素,：,药物对组织的亲和力；,组织对药物的反应性；,药物的剂量；,机体的机能状态。,3.,意义,：,临床选药，药物分类,2020/11/3,7,药物作用的,两重性,防治作用,（,therapeutic effect）,也称疗效，指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。,1.,对因治疗,（,etiological treatment）,用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。,2.,对症治疗,（,symptomatic treatment,）,用药目的在于改善症状。,3.,补充治疗,（,supplementary therapy）,也称替代治疗,（,replacement therapy）,用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。,药物的基本作用,2020/11/3,8,药物作用的两重性,不良反应,(,adverse reaction),凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。,2020/11/3,9,药物作用的两重性,不良反应,1.与药理作用相关类,副反应,(,side reaction),药物,固有,的作用，,在,常用剂量,下产生的，不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不良反应。,副作用是相对的，往往是由于药物的,选择性低,，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成为副作用。,副作用,可知可防,，常可设法避免，但不能完全避免。,2020/11/3,10,毒性反应,（,toxic reaction）,药物,剂量过大,或用药,时间过长,对机体产生的有害作用。,毒性反应可以是：,药理学毒性,巴比妥类药物中枢神经过度抑制,病理学毒性,对乙酰氨基酚引起的肝损害,基因毒性（基因损伤）,氮芥的细胞毒性,药物作用的两重性,不良反应,2020/11/3,11,毒性反应,分类：,1.,急性中毒,（,acute toxicity）,剂量过大引起的毒性反应,，,多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；,2.,慢性中毒,（,chronic toxicity）,长期应用引起的毒性反应,，,多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。,3.,特殊毒性,致畸作用,妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。,致癌作用,致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。已确定的有致癌作用的物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。,致突变作用,某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子,DNA,产生突变及染色体异常,（突变与癌变有密切关系，已知的突变物中，90%有致癌性）。,2020/11/3,12,企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，过量用药是危险的！,减轻毒性反应的方法：,1.,减少剂量或缩短给药时间可防止发生,毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，且若毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。,2.,也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失,药物作用的两重性不良反应,2020/11/3,13,药物作用的两重性,后遗效应,(,residual effect),停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（,阈浓度）以下,时残存的药理效应。,有些是短暂的,如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；,有些是持久的,如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。,2020/11/3,14,药物作用的两重性,继发反应（治疗矛盾）,由于药物,治疗作用引起,的不良后果，如二重感染。,2020/11/3,15,药物作用的两重性,不良反应,2.与机体反应相关类:,与药理作用无关的，难以预测的不良反应。,根据其发生机制可分为：,变态反应,(,allergic reaction),：,本质是免疫反应，与药物的药理作用和剂量无关,药物多为外来异物，虽然不一定是蛋白质，但可以作为半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫,需,9-14,天的致敏过程,，,再用可激发反应,2020/11/3,16,致敏药物可能发生以下变态反应：,1.,过敏性休克：,是免疫球蛋白,IgE,作用于肥大细胞引起大量自身活性物质，如组胺、肝素、前列腺素及白三烯的释放，引起血管扩张血压急剧下降、支气管收缩、血液凝固状态低下、休克等反应。反应常发生于用药后半小时左右，属快速型过敏反应。此外还可能表现为荨麻疹、鼻眼部炎症等,2.,细胞毒性反应：,由免疫球蛋白,IgM,、,IgG,，以及激活的补体系统引起的细胞损害。如急性溶血、血小板或粒细胞缺乏，间质性肾炎，红斑狼疮等,3.,免疫复合体反应：,由免疫球蛋白,IgG,与致敏药结合后，再与补体系统结合成复合物沉淀于血管内皮而引起炎症，如以皮疹、发热、淋巴结肿大及关节炎为主要症状的血清病及肾炎等,4.,迟发细胞反应：,是由,T,淋巴细胞、中性白细胞及巨噬细胞引起的细胞损害，如接触性皮炎，组织移植的排斥反应机制也属于此型,2020/11/3,17,变态反应的特点,反应性质与药物原有反应无关，用药理性拮抗药物解救无效,各药致敏强度不同，激发过敏反应的剂量也各不相同，无量效关系,不可预知,停药后反应可逐渐消失，再用再发,对症治疗、脱敏治疗,2020/11/3,18,药物作用的两重性,不良反应,特异质反应,(,idiosyncrasy),:,少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有,遗传缺陷,。,特点,:,与病人因遗传性缺陷造成的特异性体质有关，不象上述变态反应那样需要致敏过程,反应的性质基本上与药效有关，,有量效关系,这类病人的遗传缺陷不是遗传病，如果不服用有关药时没有任何异常，病人生活与常人无异,2020/11/3,19,药物作用的两重性,不良反应,3.与连续用药相关类,耐受性,（,tolerance）,、,耐药性,（,drug resistance）,精神依耐性（,习惯性）,药物依耐性,身体依耐性（,成瘾性）,停药反应,（,withdrawal reaction）,(反跳现象),反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即,戒断综合征，,它使人非常痛苦，甚至有生命危险,心理依赖性，,它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期的或连续用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。,反复使用某种药物后停药时出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药的现象,停药后原有的病情复发或加重,2020/11/3,20,第二节药物,剂量与效应关系,剂,量-效,应,关系,(,dose-effect relationship),药理效应与剂量在一定范围内成比例。,浓度-效应关系,(,concentration-effect relationship),药理效应与浓度在一定范围内成比例。,一、量效曲线,（,dose-effect curve,）,：,以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。,2020/11/3,21,药物的量效关系,量 效 曲 线,2020/11/3,22,量反应量效曲线,1.量反应,(,graded response),：,药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体,数量,或最大反应的百分率表示。,量效曲线的,种类,：,药物的量效关系,2020/11/3,23,质反应量效曲线,E%,100,50,0,C,2.质反应,(,all-or-none response,或,quantal response),有些药理效应,表现为反应性质的变化，只能用,全,或,无,，,阳性,或,阴性,表示，如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,量效曲线的,种类,药物的量效关系,2020/11/3,24,药物的量效关系,2020/11/3,25,量效曲线的,意义,：,1.为,临床,用药提供参考数值：,阈剂量,（,threshold dose）,即,最小有效量,（,minimal effective dose）,指刚开始出现药效的剂量；小于此剂量的药物不能产生效应（有作用，但不显现效应）。,有效量,（,effective dose）,或,治疗量,（,therapeutic dose,）,比最小有效量大，而比极量小,，比最小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起毒性反应的剂量。,最小中毒量,（,minimal toxic dose,）,引起毒性反应的最小剂量。,药物的量效关系,2020/11/3,26,量效曲线的意义,为,临床,用药提供参考数值,中毒量,（,toxic dose,）,引起毒性反应的剂量。,致死量,（,lethal dose）,比中毒量大，能引起死亡的剂量。,极量,：药典中规定了毒药或剧药的极量，,比治疗量大，比最小中毒量小,。对于大多数人不会引起毒性反应，但由于个体之间存在着差异，不同个体或机体处于不同的机能状态下对药物的敏感性不同，个别病人应用极量也可能产生毒性反应。因此，,临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。,2020/11/3,27,最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗,2020/11/3,28,量效曲线的,意义,：,2.药物有效性的评价指标：,最大效应/,效能,（,maximum efficacy,Emax）,继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。,药物,效价强度,（,potency）,能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。,2020/11/3,29,效能,(,maximum efficacy,),药物浓度,效应强度,效价,强度,（,potency,）,产生最大效应的能力,反映药物的内在活性,引起等效反应的相对浓度或剂量,药物产生同一效应剂量比较,2020/11/3,30,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应,达最大效应后增加剂量不再增强效应,变异性,(,variability),最大效应,(,maximum effect,),药物浓度,效应强度,2020/11/3,31,不同利尿药效能与效价强度比较,2020/11/3,32,3.有效量：,半最大效应浓度,（,concentration for 50%maximum effect,EC,50,）,（,量反应）能引起50%最大效应的浓度；,（,质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度,。,半数有效量,（,median effective dose,ED,50,）（,量反应）能引起50%最大效应的剂量,；,（,质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量,。,半数致死量,（,median lethal dose,LD,50,）,质反应中引起50%动物死亡的剂量。,量效曲线的意义,2020/11/3,33,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,最小有效浓度（阈浓度）,半数有效量,(,EC50,或,ED50),引起50%阳性反应,50%最大效应的量,2020/11/3,34,4.药物安全性的评价指标：,治疗指数,（,therapeutic index，TI）,LD,50,/ED,50,，,表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。,安全范围,ED,95,与,LD,5,之间的剂量距离，越大越安全，有时用,ED,99,与,LD,1,之间的距离表示。,量效曲线的意义,2020/11/3,35,E,100%,50%,0,100 260 400 1200,logC,Ea La Eb Lb,a,药和,b,药的量效曲线,量效曲线的意义,2020/11/3,36,100,50,0,ED,50,LD,50,效应曲线,毒性曲线,100,50,0,ED,50,LD,50,A,药,B,药,ED,95,LD,5,ED,95,LD,5,A,药与,B,药治疗指数,(TI),相等，问哪药更安全？,安全范围,安全范围,2020/11/3,37,第三节 药物的作用机制,大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。,药物作用机制,（,mechanism of action）,是研究,药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用,(,包括其作用靶位，初始反应，中间环节等,),的，,其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。,2020/11/3,38,1.理化条件的改变,2.参与或干扰细胞物质代谢过程,3.作用于细胞膜的离子通道,4.对酶的影响,5.影响递质释放或激素分泌,6.作用于受体,药物的作用机制,2020/11/3,39,第四节 药物作用的受体机制,一、受体学说的创立与发展,Ehrlich,和,Langley,与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念,直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并分离纯化,到了20世纪90年代已有数以百计的受体蛋白被克隆，并明确了分子结构与功能,2020/11/3,40,受体学说,(一)占领学说,要点:,药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。,药物与受体的相互作用是可逆的。,药物浓度与效应服从质量作用定律。,不足:不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,2020/11/3,41,(二)备用受体学说和速率学说,1.备用受体学说,要点:,药物引起最大效应时,不一定占领全部受体,药物即具有亲和力(密切关系)又具有内在活性(固有的活跃,),才能引起生物效应。,亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。,激动剂,，,部分激动剂,拮抗剂,药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体,受体学说,2020/11/3,42,.速率学说,要点：,药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（,k1）,和解离速率常数（,k）,有关。,激动剂的,k,值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的,k,值小，解离慢。,缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。,受体学说,2020/11/3,43,（三）变构学说和能动受体学说,.变构学说（二态模型学说）,要点：,受体有两种状态，既静息态（,R),和活化态(,R)，,二者可互变。,激动剂主要与,R,结合，拮抗剂主要与,R,结合，部分激动剂与,R,及,R,均有一定的结合。,与,R,结合可产生效应，与,R,结合则不产生效应。,受体学说,2020/11/3,44,.能动受体学说,要点：,受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。,受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。,受体学说,2020/11/3,45,二、受体的概念与特性,受体,（,receptor）,一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。,配体,（,ligand）,能与受体特异性结合的体内或体外物质。,受点,（,receptor site）,能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。,药物作用的受体机制,2020/11/3,46,受体的特性,：,灵敏性,（,sensitivity）,受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应,特异性,（,specificity）,引起某一受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应可以完全不同,饱和性,（,saturability）,受体数目是一定的，配体与受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象,可逆性,（,reversibility）,多样性,（,multiple-variation）,同一受体分布到不同的细胞而产生不同的效应,药物作用的受体机制,2020/11/3,47,三、受体与药物的相互作用,D+R DR E,储备受体,亲和力,（,affinity）,决定药物与受体结合的能力，,效价强度,内在活性,（,intrinsic activity,）,决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用,表示，通常,0,100%，,效能,药物作用的受体机制,2020/11/3,48,K,D,=DR,/,DR,解离常数,当,DR,与,R,都为50%时，即50%受体与药物结合时，,K,D,=D,K,D,表示药物与受体的亲合力,，,单位为摩尔,K,D,越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比,用,K,D,的负对数值,pD,2,表示，,pD,2,=,-,K,D,=,1/,K,D,与亲和力大小成正比，故,pD,2,叫做,亲和力指数,药物作用的受体机制,2020/11/3,49,亲和力、内在活性对药物效应强度的影响,100%,E,logC,logC,E,100%,50%,pD,2,50%,pD,2x,pD,2y,pD,2z,亲和力相等，内在活性不等,内在活性相等，亲和力不等,2020/11/3,50,四、作用于受体的药物分类,1.,激动剂,（,agonist）,即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。,依其内在活性,（,）,的大小，有,完全激动剂,（,full agonist,）：,1,部分激动剂,（,partial agonist,）：,0,1,药物作用的受体机制,2020/11/3,51,2.,拮抗药,（,antagonist）,具有较强的亲和力，无内在活性（,=0）,的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。,药物作用的受体机制,2020/11/3,52,激动药浓度（对数刻度）,无拮抗药,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,竞争性拮抗药,（,competitive antagonist,）,可逆性,与激动药,竞争,和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。,药物作用的受体机制,2020/11/3,53,竞争性,拮抗参数,（,pA,2,）：,当激动药与拮抗药并用时，拮抗药能使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为,pA,2,。,pA,2,值可表示拮抗药与相应受体的亲和力，此值愈大，其亲和力愈大，对相应激动药的拮抗作用也越强。,药物作用的受体机制,2020/11/3,54,如：阿托品在10,-9.2,mol/L,浓度时，能使0.2,ml 10,-6,mol/L Ach,引起的反应与未加阿托品时0.1,ml Ach,所引起的反应相等，则阿托品对,Ach,的,pA,2,值就是9.2。,pA,2,值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，但不同亚型的受体,pA,2,值则不同。故,pA,2,值为研究受体分型的手段之一，也可以判断激动药的性质，如两激动药与同一拮抗药作用，,pA,2,相近，此两种激动药可能作用于同一受体。,药物作用的受体机制,2020/11/3,55,非竞争性拮抗药,（,noncompetitive antagonist,）,激动药浓度（对数刻度）,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,无拮抗药,与受体结合非常,牢固,或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使,激动药量效曲线右移和最大效应降低,。,药物作用的受体机制,2020/11/3,56,竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,与受体结合,pD,2,激动药的量,效曲线,可逆 不可逆,降低 不变,/,降低,不变 降低,平行右移 右移,Emax,不变,Emax,降低,药物作用的受体机制,2020/11/3,57,左图：,竞争性拮抗药作用下，,NA,的量效曲线。,右图：,非竞争性拮抗药作用下，,NA,的量效曲线。,药物作用的受体机制,2020/11/3,58,五、受体的类型,细胞膜受体：,含离子通道的受体,（,N,2，,GABA）,G-,蛋白偶联受体（,、,和,M）,具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）,细胞内受体：,甾体类激素受体,药物作用的受体机制,2020/11/3,59,受体的类型,含离子通道受体,N,受体含钠通道，,GABA,受体含氯通道。,和配基结合开放神速；为神经递质受体。,2020/11/3,60,配基为多种神经递质如,Ach、Adr、His,5-HT,ACTH.,通过激活,G-,蛋白 改变第二信使而 起作用。,对信号转导有放大作用。,受体的类型,G-,蛋白偶联受体,2020/11/3,61,配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。,由细胞外配基结合部位和胞内部分组成。,激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，引起底物,SH2,磷酸化，控制细胞生长。,总受体数可因反复激活而减少。,受体的类型,具有酪氨酸激酶活性受体,2020/11/3,62,胞内受体,配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生素,D,受体。,作用起效慢，持续数小时或数天。,激素血药浓度和效应没有明显相关。,受体的类型,2020/11/3,63,六、第二信使,第二信使,（,second messenger）,把受体获得的信息增强、分化、整合并传递到效应器发挥作用,的物质,。,最早发现的第二信使是环磷腺苷,（,cAMP,）,药物作用的受体机制,2020/11/3,64,受体细胞内第二信使,cAMP,cGMP,AA,PLC,Ca,2+,R,效应,D,药物作用的受体机制,2020/11/3,65,2020/11/3,66,thyrot,r,opin-releasing-hormone,酶,2020/11/3,67,七、受体的调节,受体,脱敏,（,receptor desensitization）,在长期使用一种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象。,受体,增敏,（,receptor hypersensitization）,受体激动剂水平降低或长期应用拮抗剂，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性增强的现象。,向下调节,（,down-regulation）,向上调节,（,up-regulation）,药物作用的受体机制,2020/11/3,68,2020/11/3,69,参考复习题,1.名词解释：,ED,50,、LD,50,、,受体、效能、效价强度、治疗指数、,pA,2,；,2.举例说明药物的不良反应有哪些？,3.举例说明药物的作用机理有哪些？,4.受体激动药、拮抗药的特征如何？,5.受体的调节及其意义？,2020/11/3,70,