慢性阻塞性肺病易感性研究.ppt

慢性阻塞性肺病易感性研究慢性阻塞性肺病易感性研究 及综合干预效果评估及综合干预效果评估申请单位：北京大学人民医院呼吸科申请单位：北京大学人民医院呼吸科 项目负责人：项目负责人：何权瀛何权瀛 教授教授“十五”国家科技攻关计划课题申请课题研究背景课题研究背景COPD流行病学现状流行病学现状n n在世界范围内，在世界范围内，COPD是导致死亡的第六是导致死亡的第六位病因。位病因。n n到到2020年，它将成为第三位致死病因年，它将成为第三位致死病因 。n n我国北部、中部部分地区成人调查结果我国北部、中部部分地区成人调查结果显示显示COPD在成人中的患病率为在成人中的患病率为3%。每年。每年由于由于COPD造成的死亡可达造成的死亡可达100万，致残人万，致残人数达数达500万万-1000万万 。COPD带来社会和经济负担带来社会和经济负担n nWHOWHO统计统计19901990年因疾病造成的负担中年因疾病造成的负担中COPDCOPD排排在在1212位。位。n n19951995年，美国花费在年，美国花费在COPDCOPD上的医疗费为上的医疗费为147147亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。n n国内统计：国内统计：1992199219941994年，每位肺心病患者年，每位肺心病患者的住院费用平均为的住院费用平均为1.01.0万万RMBRMB。而在而在1995 1995 19971997年，这一数字已上升至年，这一数字已上升至2.02.0万万RMBRMB。COPD带来社会和经济负担带来社会和经济负担nCOPDCOPD不仅造成大量医药资源浪费，还引不仅造成大量医药资源浪费，还引起不可低估的家庭和社会问题：起不可低估的家庭和社会问题：劳动力丧失（误工、提前劳动力丧失（误工、提前病退）病退）患者生活质量降低患者生活质量降低 患者家庭负担增重患者家庭负担增重COPD与吸烟与吸烟n nCOPDCOPD患者中患者中患者中患者中80%-90%80%-90%为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者n n吸烟者中大约吸烟者中大约吸烟者中大约吸烟者中大约15%15%左右的人发展为左右的人发展为左右的人发展为左右的人发展为COPDCOPD n n预防预防预防预防COPDCOPD的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟n n国内控烟工作现况不令人满意国内控烟工作现况不令人满意国内控烟工作现况不令人满意国内控烟工作现况不令人满意 n n戒烟工作缺乏针对性，戒烟工作缺乏针对性，戒烟工作缺乏针对性，戒烟工作缺乏针对性，COPDCOPD预防缺乏明确目标人预防缺乏明确目标人预防缺乏明确目标人预防缺乏明确目标人群群群群n n我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起COPDCOPD易感性标志易感性标志易感性标志易感性标志控烟现况不令人满意控烟现况不令人满意n n19961996年我国年我国1414岁以上成人吸烟率为岁以上成人吸烟率为37.62%37.62%，推算我国现有烟民，推算我国现有烟民3 3亿多。亿多。n n烟民中烟民中16.8%16.8%的人打算戒烟，的人打算戒烟，9.4%9.4%的人正的人正在戒烟，仅有在戒烟，仅有3.5%3.5%吸烟者戒烟成功吸烟者戒烟成功。n n目前吸烟者中起码有目前吸烟者中起码有10%-15%10%-15%的人的人20-3020-30年后又会成为新的年后又会成为新的COPDCOPD患者。患者。BACKBACKBACKBACKCOPD易感性研究易感性研究n n儿童时期下呼吸道感染儿童时期下呼吸道感染n n出生低体重出生低体重n n遗传：微粒体环氧化物水解酶（遗传：微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（GSTP1）1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（1 1ACTACT）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-）IL-10基因基因 微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 COPD发病机理发病机理n氧化氧化-抗氧化失衡抗氧化失衡n蛋白酶蛋白酶-抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡n炎症过程炎症过程COPD恶化原因恶化原因n n反复发生病毒与细菌感染常是反复发生病毒与细菌感染常是COPD病情病情加重的原因。加重的原因。n n分泌型分泌型IgA（SIgA）是构成人体呼吸道是构成人体呼吸道黏膜屏障的重要组成部分。黏膜屏障的重要组成部分。COPD患者外患者外周血及唾液中周血及唾液中IgA水平下降，防御及损伤水平下降，防御及损伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细菌侵袭。菌侵袭。COPD防治现状防治现状n n长期以来人们把主要精力、财力用于长期以来人们把主要精力、财力用于COPD晚期晚期肺心病、呼吸衰竭的治疗。肺心病、呼吸衰竭的治疗。但是收效不大：多年来肺心病病死率徘但是收效不大：多年来肺心病病死率徘徊于徊于15%左右。左右。n n虽然近年来人们开始重视研究虽然近年来人们开始重视研究COPD发病发病机制的研究，但尚未找到一种能有效阻机制的研究，但尚未找到一种能有效阻止止COPDCOPD进展的措施。进展的措施。课题研究目标课题研究目标 一一.找出吸烟引起找出吸烟引起COPD多个因素综合作多个因素综合作用模式。用模式。二二.对轻、中度对轻、中度COPD患者进行以戒烟为患者进行以戒烟为基础的综合干预的效果估评及其机基础的综合干预的效果估评及其机制研究，摸索出一套适合于我国国制研究，摸索出一套适合于我国国情的情的COPD防治办法。防治办法。课题研究内容和方法课题研究内容和方法第一部分第一部分COPD易感性研究易感性研究COPDCOPD的易感性研究的易感性研究n n观察组：观察组：100100例轻中度例轻中度COPDCOPD患者（长期吸烟患者（长期吸烟者），吸烟指数者），吸烟指数2020包年，包年，FEVFEV1 1/FVC%70%FVC%70%，50%FEV 50%FEV1 1%pred80%pred80%n n对照组：对照组：100100例，除无例，除无COPDCOPD外，性别、年龄、外，性别、年龄、吸烟量及一般状况与观察组相同吸烟量及一般状况与观察组相同n n研究多种遗传因素对研究多种遗传因素对COPDCOPD易感性综合作用易感性综合作用COPDCOPD易感性研究侯选基因易感性研究侯选基因n n微粒体环氧化物水解酶（微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）n n谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶（转移酶（GSTP1）n n 1 1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（1 1ACTACT）n n肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-）n nIL-10基因基因n n微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 课题研究内容和方法课题研究内容和方法第二部分第二部分早期综合干预研究早期综合干预研究入选条件入选条件n n性别不限，性别不限，35-65岁。岁。n n肺功能检查符合轻中度肺功能检查符合轻中度COPD：FEV1/FVC70%，50%predFEV180%pred。n n除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随机分组和长期随访，配合临床研究。机分组和长期随访，配合临床研究。入选基线研究项目入选基线研究项目 n n标准问卷调查标准问卷调查n n全身体检、胸部全身体检、胸部X X线检查、心电图检查、线检查、心电图检查、动脉血气分析动脉血气分析 n n全套肺功能检查，排除支气管哮喘全套肺功能检查，排除支气管哮喘 n n外周血和诱导痰中外周血和诱导痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA 检测检测n n监测唾液中可替宁（监测唾液中可替宁（cotinine）含量含量 早期综合干预措施流程图早期综合干预措施流程图轻中度轻中度轻中度轻中度COPDCOPDCOPDCOPD患者患者患者患者A A A A组（组（组（组（100100100100例）例）例）例）B B B B组（组（组（组（100100100100例）例）例）例）口服口服口服口服NACNACNACNAC600600600600mg Bidmg Bidmg Bidmg Bid连服一年连服一年连服一年连服一年肌注斯奇康肌注斯奇康肌注斯奇康肌注斯奇康1-21-21-21-2ml 3ml 3ml 3ml 3次次次次/周周周周连续连续连续连续3 3 3 3月月月月舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净15151515滴滴滴滴 Bid Bid Bid Bid连续连续连续连续90909090天天天天一般性治疗一般性治疗一般性治疗一般性治疗戒烟戒烟戒烟戒烟随机化随机化随机化随机化强化戒烟措施强化戒烟措施n n系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明继续吸烟的前途和危害性继续吸烟的前途和危害性 n n帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记n n对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克n n每每3个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出气体中气体中CO 水平，核实戒烟结果水平，核实戒烟结果 THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日21可编辑技术特点和创新点技术特点和创新点n强调强调COPD是一种多基因遗传背景、是一种多基因遗传背景、多因素相关性疾病，对多个基因综多因素相关性疾病，对多个基因综合作用进行联合分析。合作用进行联合分析。n使用客观、定量指标评估戒烟实际使用客观、定量指标评估戒烟实际情况。情况。技术特点和创新点技术特点和创新点n以戒烟为基础，以戒烟为基础，以以FEVFEV1 1动态变化客动态变化客观、定量衡量各项措施综合干预的观、定量衡量各项措施综合干预的有效性。有效性。n检测气道和肺内炎症介质水平。检测气道和肺内炎症介质水平。NEXTNEXT100%100%75%75%50%50%2525%F FE EV V I I(%p pr re ed d)非吸烟者非吸烟者非吸烟者非吸烟者吸烟吸烟吸烟吸烟2 2 2 2包年包年包年包年COPDCOPDCOPDCOPD易感者易感者易感者易感者4545岁戒烟岁戒烟5555岁戒烟岁戒烟日常活动受限的日常活动受限的FEV1%predFEV1%pred2525y y3535y y4545y y5555y y6565y y7575y yBACKBACKBACKBACK课题攻关考核指标课题攻关考核指标n n3年内确定吸烟引起年内确定吸烟引起COPD易感性的多因素易感性的多因素综合作用模式综合作用模式n n2年内吸烟者戒烟成功率达（年内吸烟者戒烟成功率达（155）%n n以戒烟为基础加上综合干预使以戒烟为基础加上综合干预使COPD患者患者FEV1年下降率达年下降率达305ml 课题攻关考核指标课题攻关考核指标n n通过综合干预减少通过综合干预减少COPD患者每年患病时间、患者每年患病时间、误工时间，使医疗费用降低（误工时间，使医疗费用降低（305）%n n在此基础上提出在我国切实可行的在此基础上提出在我国切实可行的COPD干干预模式和措施预模式和措施课题计划安排课题计划安排n n2001年年10月月-11月月 ：落落实实科科研研资资金金、设设备备和和试试剂剂n n2001年年12月月-2002年年2月月：进进行行吸吸烟烟引引起起COPD易易感性研究感性研究n n2002年年3月月-2002年年6月月：完完成成200例例轻轻、中中度度COPD筛选工作筛选工作课题计划安排课题计划安排n n2002年年6月月-2003年年6月月：对对轻轻、中中度度COPD患患者者进行以戒烟为基础的综合干预进行以戒烟为基础的综合干预n n2003年年8月月-9月：病例随访月：病例随访n n2003年年10月月-12月：总结、撰写论文月：总结、撰写论文 课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究n n儿童时期下呼吸道感染与儿童时期下呼吸道感染与COPD的发病的发病n n结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年后发生慢性支气管炎起重要作用。后发生慢性支气管炎起重要作用。n n发表于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究n n出生体重对学龄儿童肺功能的影响出生体重对学龄儿童肺功能的影响n n结果提示出生低体重儿童可能对肺的结构结果提示出生低体重儿童可能对肺的结构和功能产生长期的不良影响，成年后达不和功能产生长期的不良影响，成年后达不到预期的发育水平，将来易于发展为到预期的发育水平，将来易于发展为COPD。n n发表于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究n n对对对对COPDCOPD二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究n n遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点D6s276D6s276D6s276D6s276紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体短臂上。短臂上。短臂上。短臂上。n n发表于发表于发表于发表于中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医学杂志华医学杂志华医学杂志华医学杂志上。上。上。上。n n对对COPD患者进行长期教育管理的效果评患者进行长期教育管理的效果评估估n nLantigenB对于反复发生呼吸道感染患者对于反复发生呼吸道感染患者血清和唾液血清和唾液IgA水平影响的临床研究水平影响的临床研究 课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究NEXTNEXTNEXTNEXTn n吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性及其遗吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性及其遗传规律的研究传规律的研究吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性 及其遗传规律及其遗传规律的研究的研究n n研究了研究了59个个COPD核心家庭，子女核心家庭，子女117人，人，28个对照核心家庭，子女个对照核心家庭，子女55人。人。n n结果显示父结果显示父/母患母患COPD是子女是子女FEV1（ml）降降低和低和FEV170%pred的独立危险因素。说明的独立危险因素。说明肺功能损害和肺功能损害和COPD具有家族聚集倾向。具有家族聚集倾向。n n结果待发表在结果待发表在中华内科杂志中华内科杂志。吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性 及其遗传规律及其遗传规律的研究的研究n nGSTP1基因多态性与国人基因多态性与国人COPD易感性无显易感性无显著相关性。著相关性。n nmEPHX基因多态性与国人基因多态性与国人COPD易感性无显易感性无显著相关性。著相关性。n n研究结果待发表在研究结果待发表在中华内科杂志中华内科杂志。BACKBACKBACKBACK课题工作基础条件课题工作基础条件已承担科研项目：已承担科研项目：国家级国家级2 2项：自然科学基金项：自然科学基金 部级部级3 3项：卫生部、高教部项：卫生部、高教部 工业合作工业合作1 1项：勃林格殷格翰科研基金项：勃林格殷格翰科研基金 院内基金院内基金3 3项项课题工作基础条件课题工作基础条件n n拥有两个呼吸专门实验室：呼吸生理和呼拥有两个呼吸专门实验室：呼吸生理和呼吸生化室吸生化室n n攻关研究设备：肺功能测量仪、动脉血气攻关研究设备：肺功能测量仪、动脉血气分析仪分析仪n n慢性呼吸道患者防治指导中心慢性呼吸道患者防治指导中心n n已收集已收集200余例余例COPD患者血标本（已完成患者血标本（已完成DNA提取工作）提取工作）n n已发表与已发表与COPD相关文章相关文章20余篇余篇课题工作基础条件课题工作基础条件n n人员配备人员配备 教授：教授：1名名 医学博士：医学博士：2名名 医学硕士：医学硕士：3名名 在读医学博士：在读医学博士：1名名 在读医学硕士：在读医学硕士：1名名 技师：技师：4名名课题总投资预算课题总投资预算n n项目支出预算概况项目支出预算概况项目支出预算概况项目支出预算概况 150150万元万元项目项目项目项目 经费数量（万元）经费数量（万元）经费数量（万元）经费数量（万元）科研业务费科研业务费科研业务费科研业务费 5.0 5.0 实验材料费实验材料费实验材料费实验材料费 6060仪器设备费仪器设备费仪器设备费仪器设备费 8080协作劳务费协作劳务费协作劳务费协作劳务费 2.5 2.5 项目组织实验管理费用项目组织实验管理费用项目组织实验管理费用项目组织实验管理费用 2.5 2.5 国家财政拨款国家财政拨款130130万万 企业资助企业资助2020万万 谢谢 谢谢THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日40可编辑