有机化学医用阿司匹林的制备.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,任务二,医用阿司匹林的制备,中药,30902,班,组长：范琳,组员：张静、魏景迪、董凯欣、刘金、李小英,一、信息收集,一、所用药品原料及产品阿司匹林的物理性质、化学性质、用途,水杨酸（,2-,羟基苯甲酸）,分子式,C,7,H,6,O,3,结构式,C,6,H,4,OHCOO,分子量,138.12,色、态、味 白色结晶性粉末,无臭,味先微苦后转辛,相对密度,1.44,熔沸点 熔点,157-159,在光照下逐渐京变色,沸点约,211/2.67kPa 76,升华,分解 常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳,溶解性,1g,水杨酸可分别溶于,460ml,水、,15ml,沸水、,2.7ml,乙醇、,3ml,丙酮、,3ml,乙醚、,42ml,氯仿、,135ml,苯、,52ml,松节油、约,60ml,甘油和,80ml,石油醚中加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度,pH,水杨酸水溶液的,pH,值为,2.4,。,变色 水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。,醋酐,别名 醋酸酐；乙醋酐；乙酐,分子式,C,4,H,6,O,3,；,(CH,3,CO),20,色态 无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气,溶解性 溶于苯、乙醇、乙醚,用途 用作乙酰化剂，以及用于药物（阿司匹林）、染料、醋酸纤维制造,浓硫酸,色态 纯硫酸是一种无色无味油状液体。常用的浓硫酸中,H2SO4,的质量分数为,98.3,，其密度为,1.84gcm-3,，其物质的量浓度为,18.4molL-1,。硫酸是一种高沸点难挥发的强酸，易溶于水，能以任意比与水混溶。浓硫酸溶解时放出大量的热，因此浓硫酸稀释时应该“酸入水，沿器壁，慢慢倒，不断搅。,”,吸水性,将一瓶浓硫酸敞口放置在空气中，其质量将增加，密度将减小，浓度降低，体积变大，这是因为浓硫酸具有吸水性。就硫酸而言，吸水性是浓硫酸的性质，而不是稀硫酸的性质。,吸水性是浓硫酸的物理性质。浓硫只干燥酸性和中性气体。,浓硫酸不仅能吸收一般的游离态水（如空气中的水），而且还能吸收某些结晶水合物（如,CuSO4 5H2O,、,Na2CO310H2O,）中的水。,特性,除了,酸固有的化学性质,外，浓硫酸还具有自己特殊的性质，与稀硫酸有很大差别，主要原因是浓硫酸溶液中存在大量未电离的硫酸分子（），这些硫酸分子使浓硫酸有很强的性质：脱水性、强氧化性,难挥发性（高沸点）,制氯化氢、硝酸等（原理：利用难挥发性酸制易挥发性酸）如，用固体氯化钠与浓硫酸反应制取氯化氢气体,碳酸氢钠,分子式,NaHCO,3,分子量,84.01,中文名称 碳酸氢钠 重碳酸钠,小苏打,酸式碳酸钠 重曹,色态味 小苏打呈固体状态，圆形，色洁白，易溶于水，无臭、味咸,比重,2.159,溶解性 可溶于水，微溶于乙醇。其水溶液因水解而呈微碱性,分解性 受热易分解，在,65,以上迅速分解，在,270,时完全失去二氧化碳，在干燥空气中无变化，在潮湿空气中缓慢分解。,三氯化铁,中文名称,三氯化铁,分子式,FeCl,3,外观与性状 黑棕色结晶，也有薄片状,分子量,162.21,沸点,319,熔 点,306,溶解性 易溶于水，不溶于革油，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚,密 度,相对密度,(,水,=1)2.90,；相对密度,(,空气,=1)5.61,稳定性 稳定,浓盐酸,色态味,纯,盐酸,为无色液体，在空气中冒雾（由于盐酸有强挥发性），有刺鼻酸味。粗盐酸因含杂质氯化铁而带黄色,浓度,市售浓盐酸的浓度为,20.24,，实验用浓盐酸一般为,35%-37%,密度,1.097g,cm3,，是一种共沸混合物。（,共沸物,，又称恒沸物，是指两组分或多组分的液体混合物，在恒定压力下沸腾时，其组分与沸点均保持不变。）,特性,盐酸是一种强酸，具有一切酸的特性，如能与碱中和生成盐和水；能溶解碱性氧化物；能溶解碳酸盐，释放出二氧化碳气体；能溶解比较活泼的金属（如锌、镁、铁），产生氢气。浓盐酸可以溶解较不活泼的金属铜。,乙酸乙酯,别名 醋酸乙酯,acetic ester,分子式,C,4,H,8,O,2,分子量,88.11,存在,除人工合成外，还存在于许多酒以及菠萝、香蕉等果品中。,外观,无色澄清液体。,香气,有强烈的醚似的气味，清灵、微带果香的酒香，易扩散，不持久。,熔点,(),-83.6,阿司匹林,中文别名,醋柳酸,、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等,化学名称,2-(,乙酰氧基,),苯甲酸,分子化学式为,C,9,H,8,O,4,分子结构式为,CH,3,COOC,6,H,4,COOH,分子相对质量,180.16,色态味,白色结晶性粉末。无臭，微带酸味,密度,1.35,。,熔点,135-138,。,稳定性,在干燥空气中稳定，遇潮即缓缓水解成水杨酸与乙酸。,溶解性,微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。,化学性质,1,、酸的通性,2,、酯化反应,3,、水解反应 能与,NaOH,发生反应,用途,阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（,PGE1,）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。,方法一,1,.,采用乙酸酐为乙酰化剂的工艺路线,2.,需用原料及配方实,3.,制备工艺 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于,150,160,，反应约,3,小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约,16,份，余品重为,31,份。再用,2,倍重量的苯重结晶，可得,18,份纯品。若将余液浓度增高，还可收得,10,份纯品。,方法二,1.,用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线,2.,需用原料及配方实例,3.,制备工艺 将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热,10,分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎水洗并于,60,70,下干燥得粗制品约,13,份，在苯中重结晶可得纯品。,二、合成或提取阿司匹林的传统规模生产（或分离提纯）的工艺，在实训室进行小试生产方法,美国专利局,2001,年,8,月公开了,Handal,-Vega,等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利,该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为,2%,游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。,近三四年来,我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索,发表了不少研究论文。,肖新荣等人在,精细化工中间体,杂志上发表文章认为,水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约,40,分钟,反应温度,8090C,收率约为,86.7%,。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。,丁健桦等人在,东华理工学院学报,上撰文提出,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为,30,分钟,回流温度为,85C,产率为,72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。,三、目前国内外先进的工艺，在实训室进行小试生产方法,隆金桥等人在,广西右江民族师专学报,上撰文提出,采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林,其用量为反应物总量的,10.5%,反应时间,30,分钟,反应温度,75C,收率约达,76%,产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状,易与产物分离,易回收。,王贵全等人在,化学工程师,杂志上撰文提出,以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林,反应温度为,8590,时间,0.51,小时,催化剂用量为,5%,水杨酸投料量,收率约,90.44%,。该方法反应体系温和,不腐蚀设备,不污染环境,后处理方便。,陈洪等人在,化学世界,刊物上撰文提出,以维生素,C,作为催化剂应用于阿司匹林合成中,认为维生素,C,是合成阿司匹林有效的催化剂之一,具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点,且维生素,C,价廉易得。此外,李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。,随着科学技术的不断发展,阿司匹林的生产工艺也会不断更新,将会变得更趋理想,更趋完美。当然,一条工艺路线要能真正实现工业化大生产,还需经过实践,的检验。,四、阿司匹林如何合成反应的基本原理是，常用酰基试剂的活性顺序，阿司匹林的制备方法,基本原理,乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸催化下，脱水而制得的,常用酰基试剂的活性顺序,酰氯酰溴,酸酐,羧酸酯类,酰胺腈,阿司匹林的制备方法,以水杨酸和乙酸酐为原料,采用无水碳酸钠作为催化剂经,O-,酰化反应合成了阿司匹林。比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响,探讨了催化剂的结构特征及反应条件对合成产物的影响。结果表明,微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。,五、收集固液混合物的分离技术,沉降技术,重结晶,过滤分离技术,离心分离法,本试验采用重结晶技术,六、重结晶纯化固体有机物的操作技术原理,基本原理,重结晶是纯化固体有机化合物的重要方法之一。它是用适当的溶剂把含有杂质的晶体物质溶解，配制成接近沸腾的浓热溶液，趁热滤去不溶性杂质，使滤液冷却析出结晶，滤集晶体并作干燥处理的联合操作过程。,一般固体有机物在溶剂中的溶解度随温度的变化而改变。温度升高溶解度增大，反之则溶解度降低。热的饱和溶液，降低温度，溶解度下降，溶液变成过饱和而析出结晶。利用溶剂对被提纯化合物及杂质的溶解度的不同，以达到分离纯化的目的。,主要步骤,1,、将被纯化的化合物，在已选好的溶剂中配制成沸腾或接近沸腾的饱和溶液；,2,、如溶液含有有色杂质，可加活性炭煮沸脱色，将此饱和溶液趁热过滤，以除去有色杂质及活性炭；,3,、将滤液冷却，使结晶析出；,4,、将结晶从母液中过滤分离出来；,5,、洗涤，干燥；,6,、测定熔点；,7,、回收溶剂，当溶剂蒸出后，残液中析出含有较多杂质的固体，根据情况重复上述操作，直到熔点不再改变。,六、鉴定产品纯度的方法，熔点仪的基本构造和使用方法,鉴定产品纯度的方法,水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林的纯度检验,熔点议的使用方法,开启电源开关，稳定,20,分钟，此时，保温灯、初熔灯亮、电表偏向右方，初始温度为,50,左右。,通过拨盘设定起始温度，通过起始温度按钮，输入此温度，此时预置灯亮。,选择升温速率，将波段开关调至需要位置。,预置灯熄灭时，起始温度设定完毕，可插入样品毛细管。此时电表基本指零，初熔灯熄灭。,调零，使电表完全指零。,按下升温钮，升温指示灯亮（注意！忘记插入带有样品的毛细管按升温钮，读数屏将出现随机数提示您纠正操作）。,数分钟后，初熔灯先闪亮，然后出现终熔读数显示，欲知初熔读数，按初熔钮即得。,只要电源未切断，上述读数值将一直保留至测下一个样品。,二、方案实施,一、仪器,锥形瓶（,100ml),、温度计,(100%),、水浴器、铁架台及附件、玻璃棒、吸滤瓶（布氏漏斗）、漏斗、滤纸、烧杯,(200ml,100ml),、天平及砝码、结晶皿、量筒,(10ml,25ml),二、药品,水杨酸、浓硫酸,(98%),、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、,1%,饱和三氯化铁溶液、浓盐酸,三、装置图,减压过滤装置,短颈漏斗,电炉,四、实训过程流程图,加入水杨酸、乙酸酐和浓硫酸,摇动至水杨酸完全溶解,继续摇动至有大量白色固体析出，加水抽滤、洗涤得粗产品,1,、粗产品的制备,2,、粗产品的纯化,粗产品,加碳酸氢钠和水,搅拌至无气泡,抽滤得滤液,加盐酸析出晶体,抽滤,洗涤、干燥、称量,计算产率,3,、产品纯度的检验,配溶液,滴加,FeCl,3,溶液,无色,产品较纯,紫色,含水杨酸,产品,六、实验步骤,1.,在,100ml,锥形瓶中放置干燥的水杨酸,6.5g,及乙酸酐,10ml,，充分摇动后，滴加,10,滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。）,2.,水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在,70,左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。水浴温度控制在,80,85,即可。）维持反应,20,分钟。,3.,稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入,100ml,冷水中。冷却析出结晶（只要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要,15,分钟）。抽滤粗品，每次用,10ml,水洗涤两次，其作用是洗去反应生成的乙酸及反应中的硫酸。,4.,粗品重结晶纯化，用,95%,乙醇和水,1:1,的混合液约,25ml,左右，加冷凝管加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可）,5.,趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。,七、存在的问题与注意事项,1,、热过滤时，应该避免明火，以防着火。,2,、为了促使反应向右进行，通常采用增加酸或醇的浓度，或连续的移去产物酯和水（通常是借形成共沸混合物来进行）的方式来达到。至于是否醇过量和酸过量，则取决于原料来源的难易及操作上是否方便等因素。在实验过程中，常常是两者兼用来提高,3,、由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键，反应必须加热到,150,160,。不过，加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键，反应温度也可降到,60,80,，而且副产物也会有所减少。,4.,乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不是很明显。它的熔点为,136,，分解温度为,128,135,。在测定熔点时，可先将载热体加热至,120,左右，然后放入样品测定。,5,、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚 类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有,3mL,水的试管中，加入,1,2,滴,1%FeCl3,溶液，观察有无颜色反应（紫色）。,八、影响产品产量、质量主要因素,所用药品的量,操作时控制的温度,操作时间长短等等,6,、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为,128135,。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至,120,左右，再放入样品管测定,7,、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集,139140,的馏分。,8,、本实验中要注意控制好温度（水温,90,）,9,、产品用乙醇,-,水或苯,-,石油醚（,6090,）重结晶。,实训项目,实训日期,产品颜色、状态,产品质量、外观,产品实际产量,理,论,产,量,产,率,计,算,产品纯度检验,思,考,题,制备阿司匹林时有哪些副反应？产生哪些副产物？怎样检验产品中水杨酸是否有残留？,原,料,浓,度,用,量,再见,