一阿司匹林中特殊杂质检查.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,芳酸类药物的特殊杂质检查,一,.,阿司匹林中特殊杂质检查,合成工艺,这些杂质是怎么产生的,?,还有其他杂质吗,?,溶液的澄清度,检查,-,酚、苯酯类杂质,原理,根据这些杂质与阿司匹林的酸性强弱，利用它们在,碳酸钠,溶液中的溶解度差异，规定一定量样品在碳酸钠溶液中应澄清。,酚,水杨酸苯酯,乙酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,水杨酸,来源,-,原料残存（生产过程中乙酰化不全）,水解产生（贮存过程中水解产生,),原理,-,水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子反应，产生,紫,堇色,而阿司匹林不含游离酚羟基，无此反应。,方法,-,取一定量样品和水杨酸对照品与硫酸铁铵反应，比,较紫色深浅，规定样品液颜色不得较对照品颜深。,应用范围,原料,片剂,限量,原料：,0.1%,；,阿司匹林片：,0.3%,；,阿司匹林肠溶,:1.5%,；,阿司匹林栓：,1.0%,（,HPLC,法）,限量计算,C V,L=,100%,S,=(0.1g/1000ml1m)/0.1100%,=0.1%,二,.,对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,合成工艺与降解反应,合成,降解,氧化成联苯醌,红棕色,间氨基酚,检查方法,1.,双相滴定法与原理,来源,-,为反应中间体和降解产物,原理,-,利用杂质易溶于,乙醚,，用乙醚提取，使两者分,离，再用,盐酸,滴定,以甲基橙为指示剂。,规定,消耗盐酸滴定液不得超过,0.30ml,.,乙醚相,水相,检查方法,2.,高效液相色谱法,分析柱,C18,硅烷键合硅胶；,流动相,磷酸盐缓冲液,-,甲醇,-,氢氧化四丁基铵,流速,1.5ml/min,检测波长,254nm,内标溶液,磺胺溶液（,5,g/ml,）,杂质对照液,间氨基酚溶液（,12,g/ml,）,供试品溶液,对氨基水杨酸钠样品（,6.9mg/ml,）,系统适用性试验,杂质对照液,10ml+,内标溶液,10ml,100ml,（,1,）,供试品溶液,10ml+,内标溶液,10ml,100ml,（,2,）,R,取溶液（,1,）重复进样,6,次，,间氨基酚峰与内标,磺胺峰的分离度应大于,2.5,；,RSD,小于,7%,（按,A,杂,/A,内,比值计算）,测定方法,取溶液（,1,）和（,2,）分别进样，记录色谱,计算,tR,内,/,tR,杂，应为,0.66,间苯氨酚含量,%=,10,（,C,对,/C,样）（,R,样,/R,对）,限量,0.25%,讨论,:,离子对试剂和其他附加剂的选用规则,R:,样品或对照品与内标的峰面积之比,.,“10”,从何而来,?,三,.,羟基乙酯中有关物质的检查,方法,反相薄层色谱法,色谱条件,薄层板,GF254C18,化学键合硅胶,展开剂,甲醇,-,水,-,冰醋酸,(70:30:1),检测,254nm,紫外光下检视,测定方法,样品液,1,1.0%,丙酮溶液,样品液,2,0.01%,丙酮溶液,点样,各,2,l,样,1,样,2,判断,:,控制杂质斑点个数，,控制杂质种类,样,1,杂质斑点强度不得,超过样,2,主斑点,四,.,甲芬那酸中特殊杂质的检查,合成工艺,邻,-,氯苯甲酸,2,，,3-,二甲基苯胺,甲芬那酸,检查项目：,铜盐、有关物质,铜,盐检查法,样品,炽灼,+H,2,SO,4,Cu,2+,调节,pH,值,测定吸收度,A,435nm,规定,A,值不得大于,0.35,二,乙基二硫代氨基甲酸钠,1.,分光光度法（比色法,）,2.,原子吸收分光光度法,取,1g,样品测定，以铜标准液为对照，限量,10ppm,。,有关物质,TLC,法,薄层板,硅胶,GF,254,展开剂,异丁醇,-,浓氨水,(3:1),检测,254nm,紫外光下检视,样品液,1,25mg/ml,样品液,2,50,g/ml,点样,各,20,l,规定,样,1,杂质斑点强度不得超过样,2,主斑点,限量,0.2%,五,.,氯贝丁酯中特殊杂质的检查,合成工艺,对氯酚,对氯酚,GC,法,色谱条件：,分析柱,5%SE-30,（,甲基硅橡胶），,2m,玻璃柱；载气,氮气；柱温,160,C,；,检测器,FID,杂质对照液,0.0025%,对氯酚溶液,供试品溶液制备：,样品,10g+,NaOH,氯仿洗涤（弃取）,水层,+,HCl,用氯仿提取,加,氯仿至,10ml,进样,取对照液和样品液分别进样测定，,规定,样品中,对氯酚峰不得大于对照品峰（,0.0025%,）,对氯酚,高效液相色谱法,色谱条件,:,色谱柱,氰化丙基硅烷化硅胶,;,柱温,室温,;,流动相,己烷,-,异丙醇,-,冰醋酸,(1970:30:1);,检测波长,274nm,内标溶液,:,对,-,羟乙基酚,供试品制备,:,4.0g,样品,+4mL,内标溶液,测定,:,供试品和对照品分别注入液相色谱仪测定,规定,:Q,T,不得大于,Q,S,流动相,20ml,思考题,1.,根据阿司匹林的合成工艺以及化学结构,说明游离水杨酸是如何引入的,其检查原理是什么,.,2.,对氨基水杨酸钠的主要杂质是什么,?,简述检查方法和原理,.,3.,选择题,用柱分配层析,-,紫外分光光度法,检查阿司匹林中水杨酸杂质时,含有氯化铁,-,尿素试液的硅藻土为固定相,用氯仿洗脱时,哪个先洗脱,A.,水杨酸,B.,阿司匹林,C.,其中杂质,D.,尿素,E.,三氯化铁,4.,比较选择题,A.,甲酚那酸,B.,阿司匹林,C.,两者都是,D.,两者都不是,(1),水解后与三氯化铁试液反应,产生紫色,(2),水解后有重氮化,-,偶合反应,(3),检查铜盐,(4),检查碳酸钠试液中不溶性物质,