肝内胆汁淤积诊断治疗基础知识.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝内胆汁淤积治疗药物,(Wu),的优化选择,第一页，共二十八页。,早期、快速、持久降低胆红素并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要,(Yao),环节！,肝内胆汁淤积,+,+,胆红素,Na+-K+-ATP,酶活性,膜流动性,肝细,(Xi),胞膜结构改变,肝细胞骨架功能和完整性受损,微粒体功能下降,第二页，共二十八页。,肝内胆,(Dan),汁淤积的治疗,修复受损的肝细胞,保肝治疗,肝内胆汁淤积治疗,对,(Dui),因治疗,药物性肝损（,DILI,）,酒精性肝病,（,ALD,）,戒酒,停止使用该药物,协同作用,其他,第三页，共二十八页。,多,(Duo),个肝病防治指南中强调“肝保护”,慢性乙型肝炎防治指南、,酒精性肝病防治指南、药物性,肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出,保肝药物有不同程度的,抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作,(Zuo),用，,临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。,不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。,第四页，共二十八页。,常见保肝药物及,(Ji),其作用机制,常用保肝药物,作用机制,还原型谷胱甘肽,解毒、抗过氧化物、抗氧自由基,多烯磷脂酰胆碱,生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复,甘草甜素制剂,控制肝脏炎症,硫普罗宁,解毒保肝、清除自由基,熊去氧胆酸,*,促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出,茵栀黄、苦黄,不详,思美泰,*,转甲基和转硫基和丙氨化作用；,改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏,解毒物质，抗炎症介质、细胞因子,第五页，共二十八页。,思美泰,多重机制，全面,(Mian),保护肝细胞,解毒、抗氧自由基,增加膜的流动性,抗炎症介质、细胞因子,保护细胞骨架,提高,(Gao),Na,+,-K,+,ATP,酶活性,还原型谷胱甘肽,磷脂酰胆碱,茵栀黄、苦黄,？机制不详,思美泰,甘草甜素制剂,第六页，共二十八页。,思美泰,减轻肝内,(Nei),胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的,流动,(Dong),和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成,恢复肝细胞膜流动性,增加,Na+-K+-ATP,酶活性,修复肝脏功能,抗氧化,抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,思美泰,恢复丙氨化作用,促进肝细胞复制、组织再生,第七页，共二十八页。,外源性谷胱甘酞不能增加血清,(Qing),谷胱甘肽含量,有研究显示，,CFTR,基,(Ji),因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后,并,不能增加,血清谷胱甘肽的含量。,?,补充外源性,GSH,治疗肝病，疗效值得商榷,Reduced L-glutathione.Investigators brochure.2007,第八页，共二十八页。,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆,(Dan),汁淤积,腺苷蛋氨酸易被吸收,研究显示，口服腺苷蛋氨酸首次通过肝脏时摄取量大。,腺苷蛋氨酸减轻胆汁淤积的临床,(Chuang),症状，减轻瘙痒和乏力，使生化指标趋正常，值得临床,(Chuang),推广。,第九页，共二十八页。,思美泰,作用,(Yong),广泛具有,协同作用,第十页，共二十八页。,思美泰,(Tai),可抑制肝脏星状细胞的活化,防止肝纤维化的发生,思美泰,对初期培,(Pei),养的肝星状细胞形态学的影响,治疗前,治疗后,肝星状细胞活化增殖,肝星状细胞趋于静止,Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation,proliferation and contraction of hepatic stellate cells,European Journal of Pharmacology 509(2005)31 36,第十一页，共二十八页。,思美泰,预防,(Fang),肝癌,SAMe,和,MTA,通过作用于,Bcl-x,L,及,Bcl-x,s,，,调控,(Kong),正常肝细胞抗凋亡，促进肝癌细胞,凋亡，因此,SAMe,和,MTA,可用于预防肝癌,。,第十二页，共二十八页。,思美泰,长期治疗可以提高酒,(Jiu),精性肝硬化患者的生存率,累计,(Ji),生存率（,%,）,生存时间（月）,95%CI,0.72-0.92,95%CI,0.56-0.80,安慰剂,61,61,59,59,56,48,40,39,32,风险中患者,0,2,2,3,9,15,16,18,累计事件（个）,思美泰,62,61,59,54,51,47,45,42,37,风险中患者,0,1,5,5,7,8,9,10,累计事件（个）,思美泰,安慰剂,生存,时间：,到死,亡及,肝移,植的,时间,Jose M.Mato,et al.Journal of Hepatology 1999;30:1081-089,一项随机双盲、安慰剂对照对,123,例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验,(,口服思美泰，,1200mg/,天,),第十三页，共二十八页。,思美,(Mei),泰,治疗抑郁症,一项在中国进行的治疗抑郁的研究，,31,例抑郁状态患者，先思美泰针剂,800mg/d14,天,(Tian),，再思美泰片剂,1600mg/d14,天,刘平等,.,中国心理卫生杂志,.1998;12(2):94-6.,第十四页，共二十八页。,思,(Si),美泰,加速胆汁酸引流 提高干扰素的应答率,胆汁酸促进,HCV,复制，抑制对干扰素的应答,胆汁酸（,CDCA,、,DCA,、,UDCA,、,GCDCA,）可渗入细胞内，加,(Jia),速,HCV,复制；,胆汁酸可通过抑制某些蛋白地表达，从而抑制,IFN,的应答；,思美泰可加速胆汁引流，降低胆汁酸的毒性，提高,干扰素治疗应答率。,Chang k,et al.Journal of Virology.2007;81:9633-9640,第十五页，共二十八页。,思美,(Mei),泰,安全性高,第十六页，共二十八页。,多种肝保护,(Hu),药物有严重的不良反应,近年来多有文献报,(Bao),道硫普罗宁（凯西莱,）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。,中药茵栀黄注射液 所致不良反应主要为变态反应：皮肤反应、过敏性休克、胃肠道不良反应等。,第十七页，共二十八页。,思美泰,的,(De),安全性,循内源性,S-,腺苷蛋氨酸的途径代谢,和其他药物无相互作用,可用于预防心血管,(Guan),疾病,对孕妇和胎儿无影响，被中国,SFDA,唯一,批准用于孕妇,无致畸、致癌、致突变作用,大鼠,LD,50,（静脉使用）,1071,mg/kg,Am J Health-Syst Pharm.2000;157:119-123.,第十八页，共二十八页。,思美泰,的,(De),不良反应,即使长期大剂量使用亦无大的不良反应,无成瘾性或是药物依,(Yi),赖性,无心血管、抗胆碱能及体位性副作用,有高血氨或是肝性脑病时，针剂可以滴注,片剂慎用,Am J Health-Syst Pharm.2000;157:119-123.,第十九页，共二十八页。,思美泰,迅速起效,(Xiao),疗效,(Xiao),好,第二十页，共二十八页。,思美泰,治疗肝内胆汁淤积 改善,(Shan),肝功能,血清总胆红,(Hong),素,血清总,ALT,组间比较，,*P0.05,，,*P0.01,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.,220,例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服,SAMe1600mg/,天或安慰剂，为期,2,周。,思美泰,在治疗第,1,周即显著改善患者肝功能,第二十一页，共二十八页。,思美,(Mei),泰,改善患者搔痒、疲乏等主观症状,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.,CM:,瘙痒、疲乏的严重程度用,10cm,的视觉模拟量表进行评分，,0cm,表示无症状，,10cm,表示症状最严重。,组间,(Jian),比较，,*P0.05,。,第二十二页，共二十八页。,思美,(Mei),泰,降低胆红素,2,周即显著优于传统药物,*VS,同期门,(Men),冬氨酸钾镁,P0.05,思美泰,1000mg/d,门冬氨酸钾镁,20ml/d,第二十三页，共二十八页。,腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积的,(De),meta,分析,6,个临床试验,meta,分析显示，腺苷蛋氨酸治疗,15,30,天后，患者在瘙痒消退、常态化或血清,(Qing),总胆红素、血清,(Qing),结合胆红素、,ALT,、,GGT,和,ALP,有,50,改善方面，均,显著优于安慰剂,。,腺苷蛋氨酸不仅可用于对症治疗，而且,长期治疗可提高生存率。,Frezza M.Ann Ital Med Int.1993;8 Suppl:48S-51S.,第二十四页，共二十八页。,思美泰,治疗胆汁淤,(Yu),积的研究热点,在,Pubmed,、,Highwire,及中文,(Wen),数据库上分别检索,S,adenonsylmethionine,、,ursodeoxycolic acid,和,Polyene Phosphatidylcholine Capsules,在治疗胆汁淤积方面的文献,Pubmed,Highwire,中文数据库,SAMe,90,篇,67,篇,53,篇,UDCA,2,篇,0,篇,85,篇,易善复,0,0,2,篇,在,Pubmed,、,Highwire,及万方数据库上分别检索,S,adenonsylmethionine,（,SAMe,）、,ursodeoxycolic acid(UDCA),和,Polyene Phosphatidylcholine Capsules(,易善复,),在治疗肝病方面的文献,Pubmed,Highwire,中文数据库,SAMe,477,篇,1694,篇,32,篇,UDCA,2,篇,4,篇,83,篇,易善复,2,篇,14,篇,24,篇,第二十五页，共二十八页。,总,(Zong),结,思美泰,多重机,(Ji),制，全面保护肝细胞,思美泰,多种协同作用，提高肝病治疗效果,抗纤维化,预防肝癌,延长肝硬化患者生存率,缓解肝病患者情绪问题,提高抗病毒应答率,思美泰,安全性高，放心使用,思美泰,被广泛验证，疗效快速而肯定,第二十六页，共二十八页。,谢,(Xie),谢,(Xie),！,第二十七页，共二十八页。,内,(Nei),容总结,肝内胆汁淤积治疗药物的优化选择。Na+-K+-ATP酶活性。肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免,(Mian),加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出。思美泰*。转甲基和转硫基和丙氨化作用。增加Na+-K+-ATP酶活性。有研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量。思美泰作用广泛具有协同作用。思美泰可抑制肝脏星状细胞的活化防止肝纤维化的发生。思美泰对初期培养的肝星状细胞形态学的影响。SAMe和MTA通过作用于Bcl-xL及Bcl-xs，。一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美泰，1200mg/天)。谢谢,第二十八页，共二十八页。,