乙型肝炎肝硬化抗病毒诊断及治疗学习培训.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,1,乙型肝炎肝硬化,(Hua),抗病毒治疗相关问题,第一页，共四十三页。,2,病 例,(Li),讨 论,患者张,X，,女性,，50,岁,，,因严重乏力和食欲减退3个月而就诊,既往：慢性乙型肝炎病史,10,年，,曾用过,IFN-,半年,辅助检查：,HBeAg+，HBV DNA,3.31,10,5,copies/mL，,ALT 143IU/L。,（肝脏储备功能,Child-Pugh,评分为,12,分,C,级）,Cr 141 mol/L，BUN 12 mmol/L,腹部,CT：,肝叶比例失调，肝裂增,(Zeng),宽，脾大，门脉扩张和腹腔积液,胃镜：食管下端中度静脉曲张,第二页，共四十三页。,3,该患是否应,(Ying),接受抗病毒治疗，下述,哪种表现的肝硬化患者应,接受,抗病毒治疗？,A,代偿期肝硬化,HBV DNA,阴性,失代偿期肝硬化,HBV DNA,阴性,B,代偿期肝硬化,HBV DNA 10,4-5,失代偿期肝硬化,HBV DNA,阳,(Yang),性,C,代偿期肝硬化,HBV DNA,阳性,+ALT,升高,失代偿期肝硬化,HBV DNA,阳性,讨 论 1,第三页，共四十三页。,4,美国消化协会治,(Zhi),疗规范（2006）,AASLD 2007,可治,(Zhi),疗或观察,治疗,HBV DNA,可测，,10,4,HBV DNA,可测,美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见,失代偿期,代偿期,HBV DNA,10,4,治疗或移植,失代偿期,代偿期,HBV DNA,不可测,肝移植,HBV DNA,可测,治疗或移植,不可测,观察,HBV DNA,10,4,治疗,HBV DNA,可测，,10,4,，ALT,升高,治疗,第四页，共四十三页。,中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒,(Du),治疗推荐意见,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg(+),：,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高,HBeAg(-),：,HBV DNA10,4,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高,失,(Shi),代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高,第五页，共四十三页。,6,肝,(Gan),硬化的结局,代偿,期,肝,(Gan),硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿,期,肝硬化,5,年病死率,14%-20%,1,5,年病死率,70%-86%,1,每年发生率,3%,1,每年发生率,2%-8%,2,第六页，共四十三页。,7,生,(Sheng),存率,%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代偿期,(Qi),肝硬化,失代偿期肝硬化,2,14%,55%,年数,0,1,、,Weissberg et al,Ann Intern Med,.1984 Nov;101(5):613-6,2,、,De Jongh et al,Gastroenterology,.1992 Nov;103(5):1630-5,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,第七页，共四十三页。,Uchenna H.Iloeje et al,GASTROENTEROLOGY,2006;130:678686,HBV DNA,载量,(Liang),与肝硬化发生率的关系,肝硬化累积,(Ji),发生率,(,年,),趋势检验,P0.001,n=3582,第八页，共四十三页。,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,HBV DNA(,拷,(Kao),贝,/mL),肝硬,(Ying),化发生率,/100 000,人年,-,300-,10,4,10,4,-,10,5,10,5,-,10,6,10,6,300,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,p=0,04,趋势检验,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,p0,001,趋势检验,Iloeje U et al,Gastroenterology,2006,;130:678686,HBV DNA,载量与肝硬化发生率的关系,第九页，共四十三页。,10,另一项,(Xiang),资料,慢性乙,(Yi),型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%()。,慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2%、14%20%和70%86%。,第十页，共四十三页。,11,生存,(Cun),率,%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,代偿期肝,(Gan),硬化,失代偿期肝硬化,14%,55%,年数,0,1,、,Weissberg et al,Ann Intern Med,.1984 Nov;101(5):613-6,2,、,De Jongh et al,Gastroenterology,.1992 Nov;103(5):1630-5,乙型肝炎肝硬化的五年生存率,第十一页，共四十三页。,12,影响乙肝,(Gan),转归的因素,（自身，病毒，环境）,自发,HBeAg,清除,：,年纪较大，,ALT,高，,HBV,基因型,B（,和,(He),C,比,）,肝硬化,：,年纪较大，,HBV DNA,水平高，,HBV,基因型,C，,合并,HCV,HDV,或,HIV,感染，,嗜酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟,肝 癌,：,男性，家族史，年纪较大，,HBeAg,逆转史，肝硬化，,HBV,基因型,C，,核心启动子突变，合并,HCV,感染，,酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟,长期的,HBeAg,阳性和高水平,HBV DNA,是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素,第十二页，共四十三页。,13,R.E.V.E.A.L,研究,:,乙,(Yi),肝肝硬化发生与血清,HBV DNA,水平密切相关,随访,(Fang),年数,肝硬化累积发生率,(%,受试者,),Baseline HBV DNA level,copies/ml,Log rank test of trend,p0.001,10,6,(n=602),10,5,10,6,(n=333),10,4,10,5,(n=628),30010,4,(n=1,150),2,ULN,或者,ALT,正常或轻微升高,但血清,HBV DNA,水平2000,IU/ml,应当考虑抗病毒治疗。,第十四页，共四十三页。,15,中,(Zhong),国 美 国,失代偿期乙型肝炎肝硬化,(Hua),治疗指征为,HBV DNA,阳性,ALT,正常或升高。,失代偿期乙型肝炎肝硬化,应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物(未提及,ALT)。,第十五页，共四十三页。,16,A,抑制病毒,(Du),复制,B,改善肝功能，延缓疾病进展,C,延缓或减少肝移植的需求,D,以上都是,为什么对,(Dui),该患进行,抗病毒治疗？通过抗病毒治疗而实现的目标,?,讨 论 2,第十六页，共四十三页。,17,代偿期肝,(Gan),硬化患者,治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。,失代偿期肝硬化患者,治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。,中国乙肝防治指南关于乙型,(Xing),肝炎肝硬化的治疗目标,第十七页，共四十三页。,美国,(Guo),消化协会关于乙肝治疗首要治疗,目标和最终治疗目标,持续抑制,HBV DNA,复制,使组织学改善,和,ALT,正常化,防止肝病进展,为肝硬化、肝衰竭,或肝癌,减少死亡率和,降低肝移植率,首要治疗目标,最终的治疗目标,长期治疗,第十八页，共四十三页。,19,A,替,(Ti),比夫定,B,拉米夫定（,LVD）,C,恩替卡韦（,ETV）,D,阿德福韦,（,ADV）,E,拉米夫定,+,阿德福韦,（,LVD+ADV）,您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种,(Zhong),药物,?,讨 论 3,第十九页，共四十三页。,20,有关,(Guan),治疗方案选择的重要因素,AASLD,，,APASL,指南指出：在选择治疗方案时应充分考虑,(Lv),它的风险与利益,Efficacy (,疗效,),Resistance (,耐药,),Safety (,安全性,),Administration,(,给药途径,),Costs (,费用,),第二十页，共四十三页。,21,2007 AASLD,有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指,(Zhi),南,肝硬化,HBeAg,HBV DNA,治疗策略,代偿性,阳性或阴性,不可测,10,4,观察,如果,ALT,升高，则考虑治疗,阳性或阴性,10,4,初始治疗可用,LAM,、,AVD,、,ETV,、或,LdT,由于,LAM,和,LdT,高耐药发生率而不作为优先选择,失代偿性,阳性或阴性,不可测,可测,肝移植,和移植中心协作治疗，推荐,LAM(,或,LdT)+ADV,联合治疗或,ETV,。必要时肝移植。,第二十一页，共四十三页。,22,美国失代偿期,(Qi),肝硬化患者的治疗指南,AASLD,指南,(2007),美国消化协会治疗规范,(2006),治疗对象,HBV DNA,可测,HBV DNA,可测,选择的药物,首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦,1,首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦,1,治疗时间,长期,长期,其他建议,考虑肝移植,考虑肝移植,1,干扰素,alfa-2b,和,(He),peg,干扰素,alfa-2a,列为禁忌,第二十二页，共四十三页。,23,获准治,(Zhi),疗乙肝药物比较,IFN,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,适应症,HBeAg+,ALT,正常,无指征,无指征,无指征,无指征,无指征,HBeAg+,慢性肝炎,有指征,有指征,有指征,有指征,有指征,HBeAg-,慢性肝炎,有指征,有指征,有指征,有指征,有指征,治疗持续时间,HBeAg+,慢性肝炎,4-12个月#,1年*,1年*,1年*,1年*,HBeAg-,慢性肝炎,1年,1年,1年,1年,1年,给药途径,皮下,口服,口服,口服,口服,副作用,多,忽略,潜在肾毒性,忽略,忽略,耐药发生率,-,1年20%,5年 70%,1年没有,5年20%,2年1%,2年 25%,费用*,高,低,中,高,中,:,不推荐使用，由于耐药发生率高；,*:给予治疗1年所需费用；,#:长效干扰素获准12个月治疗,*:至少,(Shao),连续12个月的治疗，在抗,HBe,转换后至少治疗6个月；,:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；,第二十三页，共四十三页。,24,联合治,(Zhi),疗,潜在优势,：,增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生；,潜在不利,：,增加费用,增加药物毒性,药物相互作用,研究,(Jiu),发现,没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。,没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生,第二十四页，共四十三页。,25,对于治,(Zhi),疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸）类似物治,(Zhi),疗至少6个月,HBVDNA,下降2,log,应改变治疗方案继续治疗,。,第二十五页，共四十三页。,26,1.Lai CL,et al.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B:FIRST-YEAR RESULTS FROM THE INTERNATIONAL PHASE III GLOBE TRIAL;,Hepatology 2005;42(Suppl 1):748A(abstract LB01);,2.Lau G,et al.,Peginterferon Alfa-2a,Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2005;352:26822695;,3.Chang T-T,et al.,A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10001010;,4.Lai CL,et al.,Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10111020;,5.Marcellin P,et al.,Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B;NEJM 2003;,348:808,816;,6.Marcellin P,et al.,Peginterferon Alfa-2a Alone,Lamivudine Alone,and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;,348:1206,1217;,Hadziyannis SJ,et al.NEJM 2003;348:800807,对当前可靠,(Kao),资料的总结,非来自头对头研究,Peg IFN,#,拉,(La),米夫定*,阿德福韦,#,替比夫定,*,HBV DNA,达到不可测水平的患者比例（,%,）,21,36,25,67,60,0,20,40,60,80,HBeAg(+),HBeAg(-),0,20,40,60,80,100,63,72,51,90,88,*不可测,300,拷贝,/,毫升,#,不可测,400,拷贝,/,毫升,恩替卡韦,*,HBV DNA,抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者,1,年疗效比较,第二十六页，共四十三页。,27,恩替卡韦抗病毒治疗,24,周的疗效及其与阿德,(De),福韦德,(De),比较,o,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,14,28,42,56,70,84,98,112,126,140,154,168,l,l,l,l,l,l,l,o,o,o,o,o,o,PCR,测得的,HBV DNA,的平均改变,(log,10,拷,(Kao),贝,/mL),Number with measurements,33,ETV 0.5:,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,33,ADV 10:,32,32,32,32,32,32,32,治疗时间（天）,ETV 0.5 mg,ADV 10 mg,N=33,N=32,l,l,l,o,o,o,-6.97,-4.84,24,周时病毒载量的下降,第二十七页，共四十三页。,28,58%,48,周,(Zhou),85%,96,周,(Zhou),90%,144,周,恩替卡韦长期治疗的疗效,HBV DNA 300,拷贝,/,毫升的患者比例逐年增加,n 69/119 100/118 107/119,HBV DNA 1年,1年,1年,1年,给药途径,皮下,口服,口服,口服,口服,副作用,多,忽略,潜在肾毒性,忽略,忽略,耐药发生率,-,1年20%,5年 70%,1年没有,5年20%,2年1%,2年 25%,费用*,高,低,中,高,中,*:给予治疗1年所需费用；,#:长效干扰素获准,(Zhun),12个月治疗,*:至少连续12个月的治疗，在抗,HBe,转换后至少治疗6个月；,:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；,第三十六页，共四十三页。,37,核苷,(Gan),(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率,基因型耐药或耐药导致的病毒,(Du),学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,第三十七页，共四十三页。,38,Adapted from:Hadziyannis S,et al.,Hepatology 2005;42(suppl 1):754A(Abstract LB14),Lai C-L,et al.,Clin Inf Dis,2003;36:687696,ADV PI,耐药置换的发生,(Sheng),率,(%),疗程,(Cheng),（年）,拉米夫定,阿德福韦,HBeAg,阴性,恩替卡韦,阿德福韦,HBeAg,阳性,核苷初治患者基因型耐药的发生率,1,2,3,4,5,20,38,49,66,69,5,22,3,9,42,0,3,11,18,29,1,1,1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,替比夫定,HB,eAg,阳性*,替比夫定,HB,eAg,阴性*,*注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者,-,基因型耐药发生率可能更高,第三十八页，共四十三页。,39,初治患者,pIFN,ADV,和,ETV,被推荐为治疗,由于耐药率高，,LVD,和,LdT,不被推荐为优选治疗,经治患者,建议,ADV,和,LVD,联合用药治疗,LVD,耐药(或,LdT,耐药),ETV,可以作为,LVD,失效后的一个治疗选择,警示:,LVD,耐药是产生,ETV,耐药前提条件,伴,HBV DNA,可检测的肝硬,(Ying),化患者,代偿性,肝硬化,ADV,和,ETV,被推荐选择,而,LVD,和,LdT,因高耐药率而不列为优选,在失代偿性,肝硬化,患者中推荐,LVD(,或,LdT)+ADV,或,ETV。,但,LdT,和,ETV,尚缺乏临床资料.,2007年,AASLD,指南,最新治疗推荐:,强效抗病毒和低,(Di),耐药发生的药物,Lok AS,McMahon BJ.,Hepatology.,2007;45:507-539.,第三十九页，共四十三页。,40,药物选择顺序不同,结局不同,选择拉米夫定起始治疗核,(He),苷初治患者,70%,的患者,5,年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降,选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者,治疗,6,个月最高达,50%,的患者原发性无应答,开始时使用最有效、耐药发生率最低的药物如恩替卡韦,90%,达到,HBV DNA 300,拷贝,/mL,抗病毒,(Du),治疗的策略,Lai C-L,et al.,Clin Inf Dis,2003;36:687696,Anna Lok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594,Rich Colonno,HEPATOLOGY,2006;44:1656-1665,第四十页，共四十三页。,结,(Jie),论,乙型肝炎肝硬化患者处于疾病进展的,(De),高度危险中，只有通过长期抗病毒治疗才能延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期和提高生活质量。,抗病毒能力强且耐药发生低的药物对乙型肝炎肝硬化的疗效更好。,第四十一页，共四十三页。,42,谢,(Xie),谢,(Xie),！,第四十二页，共四十三页。,内容,(Rong),总结,1。该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现,(Xian),的肝硬化患者应接受抗病毒治疗。HBeAg(+)：HBV DNA105 拷贝/ml，ALT正常或升高。影响乙肝转归的因素（自身，病毒，环境）。HBV基因型C，合并 HCV,HDV或HIV感染，。目标和最终治疗目标。初始治疗可用 LAM、AVD、ETV、或LdT由于LAM和LdT高耐药发生率而不作为优先选择。:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药。增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生。没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。42。不同核苷(酸)类似物初始治疗中重度肝纤维化患者48周的肝组织学改善状况。*改善=Ishak评分改善：自基线下降1分。基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者,第四十三页，共四十三页。,