肾素血管紧张素系统药理.ppt

教学基本要求教学基本要求（ACEIACEI）掌握掌握血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACEIACEI）的）的药理作用、临床应用及不良反应。药理作用、临床应用及不良反应。熟悉熟悉常用常用ACEIACEI和血管紧张素和血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药的特点。的特点。肾素肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System 张崇张崇药学院药理学教研室药学院药理学教研室BP 160/110mmHg,BP 160/110mmHg,口唇发绀，颈静脉怒口唇发绀，颈静脉怒口唇发绀，颈静脉怒口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，张，心脏向两侧扩大，张，心脏向两侧扩大，张，心脏向两侧扩大，双下肢浮肿。双下肢浮肿。双下肢浮肿。双下肢浮肿。心电：心电：心电：心电：窦性心动过速、窦性心动过速、窦性心动过速、窦性心动过速、左室肥厚。左室肥厚。左室肥厚。左室肥厚。诊断：诊断：诊断：诊断：高血高血高血高血压病压病压病压病期、期、期、期、慢性充血性慢性充血性慢性充血性慢性充血性心力衰竭。心力衰竭。心力衰竭。心力衰竭。病病 例例第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）构成）构成 RASRAS是是由由肾肾素素、血血管管紧紧张张素素及及其其受受体体组组成成的的体体液液系系统统，在在调调节节心心血血管管正正常常生生理理功功能能及及高高血血压压、心心肌肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。糜酶旁路糜酶旁路卡托普利卡托普利阻断阻断RASRAS的病理作用可从上述三个位点着手的病理作用可从上述三个位点着手1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管AngAng；2.抑制血管紧张素转换酶以减少抑制血管紧张素转换酶以减少AngAng的产生；的产生；3.拮抗拮抗ATAT1 1受体以阻断其升压及其它病理作用。受体以阻断其升压及其它病理作用。肾素抑制剂：肾素抑制剂：肾素抑制剂：肾素抑制剂：能有效的、高度选择性抑制能有效的、高度选择性抑制能有效的、高度选择性抑制能有效的、高度选择性抑制RASRASRASRAS系统，系统，系统，系统，具有抗交感作用，对肾脏的保护作用强于具有抗交感作用，对肾脏的保护作用强于具有抗交感作用，对肾脏的保护作用强于具有抗交感作用，对肾脏的保护作用强于ACTIACTIACTIACTI和和和和AT1AT1AT1AT1拮抗剂，预期副作用小。拮抗剂，预期副作用小。拮抗剂，预期副作用小。拮抗剂，预期副作用小。第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：属肽类，属肽类，属肽类，属肽类，雷米克林、依那克雷米克林、依那克雷米克林、依那克雷米克林、依那克林具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶林具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶林具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶林具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，水解等缺点，水解等缺点，水解等缺点，临床应用价值低。临床应用价值低。临床应用价值低。临床应用价值低。第二代肾素抑制剂：非肽类，第二代肾素抑制剂：非肽类，第二代肾素抑制剂：非肽类，第二代肾素抑制剂：非肽类，阿利吉仑，口服有阿利吉仑，口服有阿利吉仑，口服有阿利吉仑，口服有效，持续降压效，持续降压效，持续降压效，持续降压24h24h24h24h以上，以上，以上，以上，2007200720072007年年年年FDAFDAFDAFDA批准上市，批准上市，批准上市，批准上市，2010201020102010年年年年3 3 3 3月中国上市，用于高血压的治疗。月中国上市，用于高血压的治疗。月中国上市，用于高血压的治疗。月中国上市，用于高血压的治疗。第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 常用药：常用药：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）；依那普）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensinangiotensin-converting enzymeconverting enzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensinangiotensin converting enzyme converting enzyme 一、一、ACEIACEI研究发展史：研究发展史：19651965年，由年，由塞尔吉奥塞尔吉奥恩里克恩里克费费拉费费拉领导的一领导的一个巴西研究小组在个巴西研究小组在南美蝮蛇南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，后来利用它研制出为缓激肽增强因子，后来利用它研制出ACEIACEI。1981卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 上市上市上市上市 至今至今至今至今 上市上市上市上市1616 在研在研在研在研8080种种种种盐酸贝那普利片第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药作用机制：抑制作用机制：抑制血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶（ACEACE）1.1.AngAng的生成的生成 血管扩张，醛固酮生成减少血管扩张，醛固酮生成减少血压下降血压下降 抑制心血管细胞增生肥大抑制心血管细胞增生肥大抗心血管重构抗心血管重构 2.2.缓激肽的降解缓激肽的降解 缓激肽缓激肽激活缓激肽激活缓激肽B B2 2受体受体NONO和和PGIPGI2 2 舒张血管、舒张血管、降低血压、抑制血小板聚集降低血压、抑制血小板聚集；抑制；抑制心血管细胞增生肥大、心血管细胞增生肥大、抗心血管重构；对抗自由抗心血管重构；对抗自由基，抗心肌缺血，保护心脏作用；增敏胰岛素受基，抗心肌缺血，保护心脏作用；增敏胰岛素受体。体。二、药理作用二、药理作用 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用高血压高血压 CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng 生成生成 心、心、血管血管保护保护作用作用 三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（3%3%3%3%）：）：）：）：POPOPOPO吸收快，吸收快，吸收快，吸收快，F F F F高，宜小量开高，宜小量开高，宜小量开高，宜小量开始。始。始。始。肾功能损伤：肾功能损伤：对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的肾动脉硬化造成的肾动脉硬化造成的肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响影响AngAng对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低过率与肾功能降低 。AngAngAngAng减少减少减少减少三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。咳嗽（咳嗽（咳嗽（咳嗽（6-12%6-12%6-12%6-12%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因 可能与肺内缓激肽和可能与肺内缓激肽和可能与肺内缓激肽和可能与肺内缓激肽和PGPGPGPG积聚有关。积聚有关。积聚有关。积聚有关。血管神经性水肿：用药血管神经性水肿：用药1 1月内出现，多发生在面、口月内出现，多发生在面、口 腔、鼻部与缓激肽增多有关。腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾高血钾高血钾:AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少，有个体差异有个体差异有个体差异有个体差异 在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。缓激肽增多缓激肽增多三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。首剂低血压首剂低血压首剂低血压首剂低血压 肾功能损伤：肾功能损伤：咳嗽：无痰干咳咳嗽：无痰干咳咳嗽：无痰干咳咳嗽：无痰干咳 血管神经性水肿：血管神经性水肿：5.5.低血糖：低血糖：醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾高血钾高血钾:妊娠与哺乳：妊娠与哺乳：AngAngAngAng减少减少减少减少缓激肽增多缓激肽增多常用常用常用常用 ACE ACE ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril)第一个用于临床第一个用于临床第一个用于临床第一个用于临床 【药理作用药理作用药理作用药理作用】直接抑制直接抑制直接抑制直接抑制 ACE ACE ACE ACE 的作用的作用的作用的作用 胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高 【体内过程体内过程】口服吸收快口服吸收快 ,生物利用度为生物利用度为 75%,75%,宜在进餐前宜在进餐前 1h1h服用。服用。T T1/21/2为为 2h2h。【临床应用临床应用】高血压高血压充血性心力衰竭充血性心力衰竭心肌梗死心肌梗死 糖尿病性肾病糖尿病性肾病：FDAFDA唯一批准应用的唯一批准应用的ACEACE抑制药抑制药【不良反应不良反应】咳嗽咳嗽、因含因含SHSH，青霉青霉胺胺样反应样反应（味觉障碍、（味觉障碍、皮疹、皮疹、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 ）第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药 一、特点：一、特点：受体水平阻断受体水平阻断RASRAS，拮抗，拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，作用专一，作用专一对对ATAT1 1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。治疗高血压、心衰疗效与治疗高血压、心衰疗效与ACEIACEI相似。相似。常用药：常用药：氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦 ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较及合用问题：比较及合用问题：1 1、机制不同、机制不同2 2、ATAT1 1受体拮抗药不抑制受体拮抗药不抑制ACEACE，不产生，不产生缓激肽增多缓激肽增多,不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用。在不能耐受不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用。在不能耐受 ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用ATAT1 1受体拮抗药。受体拮抗药。3 3、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全阻断作用更完全。4 4、但、但缺乏缺乏缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽-NO-NO途径途径途径途径的心血管保护作用，抗心血的心血管保护作用，抗心血管重构作用弱管重构作用弱。ACEIACEI作用特点相反，两药合用疗效相加，不良作用特点相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。反应未见增加，有一定使用前景。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1.PO1.PO吸收，吸收，F F为为33%33%，14%14%可代谢为可代谢为EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦强氯沙坦强10-4010-40倍，倍，t1/2t1/2长为长为6-96-9小时小时。2.2.高度选择性阻断高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI，促进尿酸排泄，对减轻高血压用利尿药引起的高尿酸促进尿酸排泄，对减轻高血压用利尿药引起的高尿酸 血症者有利；血症者有利；3.3.可用于高血压、可用于高血压、CHF,CHF,长期用能逆转左室肥厚和血管增生长期用能逆转左室肥厚和血管增生4.4.不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血糖影响小。对血糖影响小。1.1.试述血管紧张素转化酶抑制药试述血管紧张素转化酶抑制药（ACEIACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。的药理作用、临床应用及不良反应。2.2.与与ACEIACEI相比，相比，ATAT1 1受体拮抗药有哪些优缺受体拮抗药有哪些优缺点？点？思考题思考题