第八章主要组织.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第八章,主要组织相容性复合体及其编码分子,贵阳医学院免疫学教研室,二,0,一一年九月,教学内容,1.,MHC,结构及其多基因特性,2.MHC,的多态性,3.,MHC,分子和抗原肽的相互作用,4.,MHC,的生物学功能,5.,HLA,与临床医学,掌握：,1.MHC,及,HLA,复合体的概念,2.MHC,分子的结构、分布及功能,熟悉：,1.MHC,的基因结构及多基因特性,2.MHC,分子和抗原肽的相互作用,了解：,1.HLA,与临床医学的关系,教学要求,4,MHC,分子的发现,1939,年，,Snell,发现小鼠红细胞血型抗原,II,与皮肤组织移植排斥有关，称为,H-2,分子,(histocompatibility-2,）。随后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。,1958,年,Dausset,发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（,HLA,分子）。,Genetically,the rejection of grafts depends on both MHC,and minor H antigen(mH)loci,各种动物都有,MHC,，人类的,MHC,统称为,HLA,基因复合体，小鼠的,MHC,称为,H-2,复合体。,主要组织相容性复合体,（,major histocompatibility complex,，,MHC,）,是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码的分子,在启动特异性免疫应答中起重要作用,。,MHC,编码蛋白抗原的基因组,MHC,分子,MHC,编码的蛋白分子（抗原）,第一节,MHC,结构及其多基因特性,多基因性是指,MHC,由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。,一、,MHC,结构,（一）,MHC,在染色体上的定位,HLA,基因复合体位于人第,6,号染色体短臂。,H-2,复合体位于小鼠第,17,号染色体。,（二）经典,MHC-I,类和,MHC-II,类基因结构,经典,HLA-I,类基因包括,B,、,C,、,A,三个座位。,经典,HLA-II,类基因包括,DP,、,DQ,、,DR,三个亚区组成。,F,G,H,A,E,C,B,C2,Bf,C4A,C4B,DRA,DRB,DQA,DQB,DPA,DPB,DRA,DRB9,DRB3,DRB2,DRB1,DQA1,DQB1,DQB3,DQA2,DQB2,DOB,TAP2,PSMB8,TAP1,PSMB9,DMB,DMA,DOA,DPAB,DPB1,DPA2,DPB2,TAPBP,CLASS,II,MICA,MICB,IBL,LTA,TNF,LTB,B144,HSP70,C2,Bf,C4A,CY021,C4B,CLASS,III,CLASS,I,Centromere,Pseudogenes,Classical class I and II genes,Immune function-related genes,（三）免疫功能相关基因,1,、血清补体成分编码基因,2,、抗原加工提呈相关基因,3,、非经典,I,类基因,4,、炎症相关基因,二、,HLA I,类和,II,类基因的表达产物,-HLA,分子,HLA-I,类和,II,类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。,I,类分子分布于所有有核细胞表面,II,类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如,APC,细胞、胸腺上皮细胞和人的活化,T,细胞。,（一）,HLA-I,类分子,1,、组成,：,a,链,:HLA-I,类基因区编码,;,b,2m,链,:15,号染色体编码,b,2m,S S,a,2,a,3,S S,a,1,S S,与,CD8,分子结合的部位,2,、结构：,1,）抗原结合槽：,1,和,2,2,、,Ig,样区：,3,（结合,CD8,）和,2m,（稳定）,3,、跨膜区：锚定,4,、胞内区：信息传递,1,、组成：,由,a,链和,b,链组成，均由,HLA-II,类基因区编码。,S S,S S,b,1,b,2,a,2,a,1,S S,与,CD4,分子结合的部位,（二）,HLA-II,类分子,2,、结构：,1,）抗原结合槽：,1,和,1,组成,2,）,Ig,样区：,2,和,2,（结合,CD4,）组成,3,）跨膜区：锚定,4,）胞内区：信息传递,（三）两类等位基因表达具有共显性特点,第二节,MHC,的多态性,多态性,(polymorphism):,一个基因座位上存在多个等位基因（,allele,）。即,群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,。,第三节,MHC,的多态性,一、多态性：,HLA,是人体多态性最丰富的基因系统。,二、多态性的产生及其意义,赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。,多基因性（,polygeny,）,：指,MHC,由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。,多态性,(polymorphism),：,指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同,DNA,序列，编码不同的蛋白分子。,DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 B C E A F G others,Class II class III class I,110,22,57,28,458,3,175,325,592,.,.,.,.,.,.,.,.,.,1885 alleles,In 22 Loci,-,Data up to July 2004,124,15,5,2,连锁不平衡,（,linkage disequilibrium):,分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,北方汉族人群分属,HLA,两个,II,类基因座位的等位基因频率是：,DRB1*0901:15.6%,；,DQB1*0701:21.9%,它们同时出现在一条染色体上的理论值为,:,3.4%,（,0.034=0.156,0.219,）；但实际值为,11.3%,。,后者明显增高，表明在自然选择的作用下，,北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。,单,体,型,(haplotype):,染色体上,MHC,不同座位等位基因的特定组合。,第三节,MHC,分子和抗原肽的相互作用,一、抗原肽与,HLA,分子相互作用的分子基础,抗原肽的锚定氨基酸与,HLA,分子的抗原结合沟槽。,HLA,分子的肽结合沟槽,HLA-I,类分子凹槽接纳,8-10,个氨基酸残基,HLA-II,类分子凹槽接纳,13-17,个氨基酸残基,二、抗原肽与,HLA,分子相互作用的特点,一定的专一性，但非严格的一对一。包容性：一种类型,HLA,分子识别一群带有特定共同基序的肽段。,T,L,W,V,D,P,Y,L,V,L,L,D,V,P,I,A,V,S,L,L,P,A,I,V,L,Y,M,N,G,T,M,S,L,M,L,L,A,L,L,Y,L,A,L,W,L,F,F,G,L,D,I,I,R,P,Q,P,E,D,K,E,L,K,N,I,E,A,E,Q,C,V,K,F,T,D,R,W,D,A,P,N,T,S,L,Y,Y,T,K,F,T,P,E,Y,L,L,T,E,R,Y,P,T,A,L,A,D,D,P,I,L,V,V,V,V,V,T,S,L,K,D,K,K,L,Y,K,G,P,A,Y,D,1 2,3 4 5 6 7,8,9,等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源,HLA-A*,0201,（,I,类）,HLA-DRB1*,0405,（,II,类）,9,9,10,9,9,9,14,13,14,17,15,蛋白磷酸酶,389-397,BCTI,蛋白103-111,IP-30,信号肽27-35,酪氨酸激酶369-377,酪氨酸激酶1-9,黑色素瘤抗原,热休克蛋白68-81,ras,相关蛋白86-98,2,微球蛋白83-96,PKM2 101-117,组织蛋白酶,C62-76,核心序列残基（锚着位）核心序列残基,非核心序列残基,抗原肽与,MHC,分子相互作用的包容性,共用基序,x L/M x,x x x x,x,L/V,第四节,MHC,分子的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫,1.TCR,对抗原肽和,MHC,分子的双重识别,MHC,分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽,形成,MHC,分子,-,抗原肽复合物,供,T,细胞识别,形成,MHC,抗原肽,-TCR,三分子复合体,启动特异性免疫应答。,抗原,X,特异性的,TCR,与,APC,之间,MHC,型别相同,识别,抗原相同，但,MHC,型别不同,不识别,MHC,型别相同，但抗原不同,不识别,MHC,限制性,MHC,限制性,2.,参与构成自身免疫性，参与,T,细胞的分化,3.,决定疾病易感者个体差异,4.,参与构成种群基因结构的异质性,二,.,作为调节分子参与固有免疫应答,1.,编码补体基因,2.,非经典,I,类基因,3.,炎症相关基因,第四节,HLA,与临床医学,HLA,与器官移植,HLA,分子的异常表达和临床疾病,HLA,与疾病的关联,HLA,与亲子鉴定和法医学,强直性脊柱炎,ankylosing spondylitis,1947 1957 1967 1977,100 80 60 40 20 0 20,（,RR,）,354 376,90 98,55,109,213,270,HLA-B27 positive,（）,relative risk,Oriental,Caucasoid,Black,Arabian,Indian,Singapore,AS,control,The subject with HLA-B27 allele is highly susceptible,to ankylosing spondylitis(AS),强直性脊柱炎,肺肾综合症,谷蛋白敏感性肠病,遗传性血色素沉着,胰岛素依赖性糖尿病,多发性硬化,重症肌无力,睡眠病,反应性关节炎,Reiter,综合症,类风湿性关节炎,干燥综合症,系统性红斑狼疮,