第32章 肾上腺皮质激素类药物.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十二章,肾上腺皮质激素类药物,ADRENOCORTICAL HORMONES,新乡医学院药理学教研室,吴尚魁,Tel,：,0373-3029101,（办）,目标与内容,一 了解肾上腺皮质合成和分泌的激素；,熟悉肾上腺皮质激素作用机制；,掌握糖皮质激素药理学作用、临床应用、,不良反应；,四 掌握糖皮质激素反跳现象及护理要点,皮质激素,是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,激素：,为内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。,调节机体的主要物质代谢；,调控机体器官的发育和功能；,参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡。,肾上腺,肾上腺皮质,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,肾上腺皮质激素,盐皮质激素,（,球状带）,：醛固酮（,aldosterone,）去氧皮质酮（,desoxycorticosterone,）,糖皮质激素,（,束状带）,：氢化可的松（,hydrocortisone),可的松（,cortisone,）,肾上腺皮质激素基本结构,构效关系,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核,C,3,的酮基,C,4-5,的双键,C,20,的羰基,盐皮质激素化学结构,C,17,上无,-OH,，,C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,醛基形成内酯环,构效关系,糖皮质激素化学结构,C,17,上有,-OH,，,C,11,上有,=O,或,-OH,；,C,1-2,的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱但有的含氟制剂则抗炎作用增强，水盐代谢作用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。,构效关系,第二节 糖皮质激素药物,(,Glucocorticoids,GCs),糖皮质激素的调节,天然的皮质激素,基本结构：,类固醇,必需基团：,C3,酮基、,C4-5,双键、,C11,氧或羟基、,C,2,0,羰基。,人工合成的糖皮质激素,C,1,=C,2,(,泼尼松，泼尼松龙,),，或,C,6,-CH,3,（甲泼尼松）抗炎作用、,糖代谢,，水盐代谢作用,C,9,-F,，,C,16,-CH,3,（地塞米松,),抗炎作用、,糖代谢,水盐代谢作用,体内过程,1.,口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后,1,2h,血药浓度可达高峰。一次给药作用持续,8,12h,。,2.,氢化可的松在血浆中有,90%,以上与血浆蛋白结合，其中,80%,与,CBG,结合；,10%,与白蛋白结合。,3.,在肝内代谢失活。,可的松和泼尼松,在肝内分别转化为,氢化可的松,和,泼尼松龙,才有活性。,4.,代谢产物经尿排出。,5.,根据作用持续时间不同，可分为长、中和短三类药物。,肝功障碍者不宜应用,可的松和泼尼松，,需应用,氢化可的松,和,泼尼松龙,生理效应,主要影响物质代谢过程,1.,糖代谢,:,增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。,机制：,药物可诱发或加重糖尿病,（,1),促进糖原异生,（,2),减慢葡萄糖分解为,CO,2,（,3),减少机体组织摄取和利用 葡萄糖,2.,蛋白质代谢,:,促进蛋白质分解；,抑制蛋白质合成；,促进,(,肌肉,皮肤,骨,淋巴腺,胸腺等,),肝外组织：,蛋白质分解,合成,血中游离氨基酸含量,，,尿氮排泄量,负氮平衡,生理效应,主要影响物质代谢过程,3.,脂肪代谢,:,.,促进脂肪分解,血胆固醇浓度增高,抑制脂肪合成,向,心,性,肥,.,激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少,四 肢 消 瘦,脂肪重分布于躯干,满月脸水牛背,生理效应,主要影响物质代谢过程,4.,水盐代谢：,升糖、解蛋、移脂,生理效应,主要影响物质代谢过程,盐皮质激素作用,(,较弱,),肾小管对,Na,+,重吸收,K,+,H,+,分泌,钠潴留,碱中毒,细胞外液,高血压与水肿,。,肾脏,钙与磷排泄,肠内,钙吸收,低血钙,骨质疏松,。,5.,核酸代谢：,生理效应,主要影响物质代谢过程,影响敏感组织中的核酸代谢从而影响各种代谢过程,【,药理作用,】,1.,抗炎作用,（,1,）,抗炎特点,:,作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用,炎症早期,：,GCs,减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，,缓解红、肿、热、痛等症状,炎症后期：,GCs,抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，,减轻后遗症,利 弊？,其抗炎作用的利弊分析,急性炎症：,利：,抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。,弊：,降低机体防御机能，可导致炎症的扩散。,慢性炎症：,利：,预防炎症后期的粘连和疤痕形成。,弊：,可延缓伤口的愈合。,（,2,）,抗炎环节,:,抑制多种炎症介质的产生与释放,如：,LTs,、,PGs,、缓激肽、趋化因子等,GCs,诱导,血管紧张素转化酶,(ACE),缓激肽降解,(,血管舒张，致痛,),膜磷脂,脂皮素,1,PLA,2,花生四烯酸,LTs,PGs,GCs,GCs COX-2,（,2,）抗炎环节,:,调节细胞因子和粘附因子的产生,抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少；,促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加，如：,IL-10,IL-1(receptor antagonist,IL-1ra),；,在转录水平上直接抑制粘附因子,(ICAM-1,E-,选择素等,),的表达。,细胞因子,(,慢性炎症,),：促进白细胞的渗出、粘附，内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通透性，成纤维细胞增生，刺激,LC,增殖、分化。,GCS,抑制,IL-1,2,5,6,8;,NF,GM-CSF,等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,（,2,）抗炎环节,:,抑制,一氧化氮合酶的活性,NO,：,精氨酸,NOS,NO,增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状,GCs,：,抑制,NOS,的基因表达减少,NO,生成而发挥抗炎作用,诱导炎细胞凋亡,（初始期、决定期、执行期）细胞增殖相关基因,(C-,myc,C-,myb,),表达下调特异性核酸内切酶表达增高炎细胞凋亡（作用可被,GR,拮抗剂,RU38486,所阻断）,（,2,）抗炎环节,:,对炎症细胞凋亡的影响,（,2,）抗炎环节,:,收缩血管,GCs,：允许作用（,permissive action,）：,糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。,如：增强胰高血糖素的升血糖作用；,增强儿茶酚胺的血管收缩作用,；,引起,血管收缩，通透性降低,（,3,）抗炎机制：,经典甾体激素作用原理,基因效应：糖皮质激素受体介导,非经典作用原理,快速效应,（,3,）抗炎机制：,糖皮质激素受体,(GR),由约,800,个氨基酸构成存在,GR,和,GR,亚型。,其,C,端与,GCS,结合。,中央两个锌指各结合,4,个半胱氨酸，为,DNA,结合区。,N,端的功能区,1,与,DNA,结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关。,激素结合功能区,2,与进入核内及形成二聚体有关。,（,3,）抗炎机制：,未活化糖皮质激素受体,(GR),GR,未活化时与一大分子蛋白质复合物结合,组成：两个分子的热休克蛋白,90(Hsp90),；抑制性蛋白。,作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与,GR,结合；避免,GR,未活化时与靶基因,DNA,发生反应。,糖皮质激素受体的激活,GR,Hsp90,（胞浆、无活性）,GCs,GCsGR,Hsp90,等（可重新利用）,(,活性型,),进入,胞核 与靶基因启动子（,promoter,）序,列的,正性,糖皮质激素反应成分,或,负性糖皮质激素反应成分,结合。,基因转录,或,蛋 白 或,（,细胞因子，炎症介质,NOS),（,3,）抗炎机制：,非经典作用原理,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）,与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环（不减少细胞内,ATP,产生）,【,药理作用,】,2.,抗过敏、免疫抑制作用,（,1),抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原（,2),减少参与免疫活动的淋巴细胞,（,3),小剂量时抑制细胞免疫,（,4),大剂量时抑制体液免疫,（,1,）抗过敏、免疫抑制作用机制,免疫抑制作用机制,诱导淋巴细胞,DNA,降解,;,对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制,DNA,、,RNA,蛋白质的合成,;,减少,LC,中,RNA,聚合酶活力和,ATP,的生成。,诱导淋巴细胞凋亡（,T,、,B,淋巴细胞）,;,抑制核转录因子,NF-,B,活性（减少炎性细胞因子的生成）,;,NF-KB,过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关,抗过敏作用机制,抑制抗原,-,抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、,5-,羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,【,药理作用,】,3.,抗毒、退热作用,提高机体对内毒素的耐受力,，,（,1),稳定溶酶体膜减少内热原的释放（,2),抑制体温调节中枢对内热原的反应,但,：,不能阻止内毒素的产生，也不能中和内毒素,【,药理作用,】,4.,抗休克作用：各种严重休克,中毒性休克,（,1,）加强心肌收缩力。（,2,）抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,血管扩管，解除血管痉挛，改善微循环。,（,3,）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,(MDF),的形成。,（,4,）提高机体对细菌内毒素的耐受力。,【,药理作用,】,5.,血液系统：刺激骨髓造血,（,1,）红细胞、血红蛋白含量增加（,2,）血小板浓度增加（大剂量）,（,3,）中性粒细胞增加，但功能降低（,4,）淋巴细胞含量减少,【,药理作用,】,6.,增加中枢神经系统兴奋性：减少,-GABA,的释放,弊：,诱发精神失常，惊厥，癫痫发作,7.,对骨骼的影响：,骨质脱钙，骨质疏松,【,药理作用,】,8,.,消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增加,.,胃粘膜粘液分泌减少，上皮,细胞转换率减低，胃粘膜防卫,力削弱,利：,提高食欲，促进消化,弊：,诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔,1.,替代疗法,1,）慢性肾上腺皮质功能不全,原发性皮质功能不全（,addison,病）：,肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等,继发性皮质功能不全：,垂体功能低下,小剂量替代疗法,2,）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,临床应用,2,.,严重感染或炎症 （,1,）严重急性感染：,（,2,）防止某些炎症后遗症：,心，眼，关节等。,足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,3.,自身免疫性疾病或过敏性疾病,（,1,）自身免疫性疾病,（,2,）过敏性疾病 （,3,）异体器官移植术后排斥反应,系,慢性病，因此必需应用时才用,起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗,主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,：,肾上腺受体激动药、,抗组胺药为主，皮质激素类药为辅,4.,抗休克治疗,（,1,）感染中毒性休克：,常选用,与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用,（,2,）过敏性休克,次选,，,与首选药肾上腺素合用,（,3,）心源性休克、低血容量性休克,对因治疗后，可合用大量,GCs,5.,血液病,:,急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症、血小板减少症等,6.,局部应用,:,病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张,不良反应,1.,长期大量应用引起的不良反应,（,1),类肾上腺皮质功能亢进综合症,(,类,cushing,综合症,),水盐代谢紊乱,留钠排钾,高血压,低血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱,高脂血症,动脉粥样硬化,满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,骨质疏松,（,2,),诱发或加重感染,（,3,),消化系统并发症,:,诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝。,（,4),中枢神经系统：,精神失常。,（,5),眼部并发症：,眼内压升高，白内障,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,2.,停药反应,（,1,）医源性肾上腺皮质功能不全,，甚至,肾上腺危象,不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。,采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。,停药后如发生应激情况，及时补充,GCs,预防肾上腺危象的发生。,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,外周作用,CRF,ACTH,GCS,长负反馈,短,负反馈,2.,停药反应,（,2,）反跳现象及停药症状,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,禁忌证,精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术；骨折，创伤修复期；严重高血压；糖尿病；孕妇；抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,合理用药,1.,小剂量替代疗法：,氢化可的松，,10-20mg/,日,2.,大剂量突击疗法：,氢化可的松，,1g/,日，疗程小于,3,天,3.,一般剂量长期疗法：,泼尼松，足量减量维持量,4.,隔日疗法：,长期治疗中，将,GCs,类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予,5.,局部用药,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素,(ACTH),ACTH,是维持肾上腺皮质正常功能和形态的主要激素，临床制剂从家畜垂体前叶提取的。,1.,主要作用：刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，所以只有在肾上腺皮质功能存在时，才能发挥作用。,2.,作用、用途及不良反应与糖皮质激素相似。,3.,口服无效，仅用于注射。,4.,作用作用慢而有限,:,注射,ACTH,后，氢化可的松每日最高分泌,250mg,，而抗休克每日至少,1g,，危重病人不宜用。,5.,因易引起过敏反应，现已少用。,二、皮质激素抑制药,米托坦,选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带,美替拉酮,抑制,11,羟化反应，干扰,11-,去氧皮质酮转化为皮质酮及,11-,去氧氢化可的松转化为氢化可的松,第四节 盐皮质激素,以醛固酮为主,合成和分泌主要由血浆电解质组成和肾素,血管紧张素系统调节。,作用：,促进肾远曲小管和集合管对,Na,+,的主动重吸收，留,Na,+,排,K,+,。,用途：,治疗慢性肾上腺皮质功能减退症。,不良反应：,水钠潴留、高血压、心脏扩大等。,思考题,1.,简述糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。,2.,分析糖皮质激素抗炎作用的特点及利与弊。,3.,简述糖皮质激素的抗炎机理。,4.,长期应用糖皮质激素采用隔日一次给药法的目的是什麽,？,