肺癌患者合并肌肉减少症对预后的影响.pdf

综述DOI:10.16689/11-9349/r.2023.05.018肺癌患者合并肌肉减少症对预后的影响1魏芯芯,2薛 伟,3李利廷(1邯郸市中医院肾病内分泌科,河北 邯郸 056000;2河北医科大学第一医院营养科,河北 石家庄 050031;3河北医科大学第一医院放射科,河北省营养与健康重点实验室,河北 石家庄 050031)摘要:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。在国内,肺癌的死亡率在恶性肿瘤中居于首位,严重危害我国人民的健康。如何及时且快速地改善患者生命质量、延长生命期限,是急需解决的问题。肌肉减少症是指与年龄相关的肌肉质量丧失,伴肌肉力量减低或身体功能低下。肌肉减少症可由慢性疾病、运动不足、营养不良和药物副作用等多种因素导致。同时,肌肉减少症在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌等多种类型肿瘤中发病率较高,也是影响肿瘤预后的独立危险因素。目前,虽然肺癌患者合并肌肉减少症的情况很常见,但病理生理学发病机制尚不明确。因此,本文就肌肉减少症的定义与诊断、肺癌相关肌肉减少症的发病机制以及肌肉减少症对肺癌不同治疗方式患者预后的影响等方面进行综述,为预防肺癌相关肌肉减少症提供理论基础。关键词:肌肉减少症;肺癌;预后The influence of sarcopenia on the prognosis of lung cancer patients1Wei Xinxin 2Xue Wei 3Li Liting1Department of Nephrology and Endocrinology Handan Hospital of Traditional Chinese Medicine Handan 056000 Hebei China 2Department of Nutrition The First Hospital of Hebei Medical University Shijiazhuang 050031 Hebei China 3Department of Radiology The First Hospital of Hebei Medical University Hebei Key Laboratory of Nutrition and Health Shijiazhuang 050031 Hebei ChinaAbstract Lung cancer is one of the most common malignant tumors.In China the mortality rate of lung cancer ranks first among malignant tumors seriously endangering the health of Chinese people.Faced with this current situation how to timely and quickly improve the quality of life of patients and extend their lifespan is an urgent problem to be solved.Sarcopenia refers to age-related muscle mass loss accompanied by decreased muscle strength or physical dysfunction.Sarcopenia can be caused by many factors such as chronic diseases lack of exercise malnutrition and drug side effects.At the same time more and more studies have also proved that sarcopenia has a high incidence rate in lung cancer gastric cancer liver cancer esophageal cancer and other types of tumors and it is also an independent risk factor affecting the prognosis of tumors.At present although sarcopenia is common in lung cancer patients the pathophysiology is still unclear.Therefore this article reviews the definition and diagnosis of sarcopenia the pathogenesis of lung cancer-related sarcopenia and the impact of sarcopenia on the prognosis of lung cancer patients with different treatment methods so as to provide a theoretical basis for the prevention of lung cancer related sarcopenia.Key words Sarcopenia Lung cancer Prognosis基金项目:河北省卫健委医学科学研究课题计划项目(20231059)通信作者:李利廷,电子邮箱:liliting2023 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,是 2020 年导致死亡主要肿瘤疾病1,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung,NSCLC)占大多数(80%90%)2。在国内,肺癌的死亡率在恶性肿瘤中居于首位,严重危害我国人民的健康3。面对这一现状,如何及时且快速地改善患者生命质量、延长生命期限,是急需解决的问题。肺癌的预后不仅取决于其疾病本身的因素,如疾病分期、病理类型及肿瘤细胞分化程度等4,还取决于患者的自身因素,如性别、肌肉质量等5-6。同时,一些研究发现,非自愿体重减轻与肺癌的高死亡率相关7,并且其也是肺癌的不良预后因素8。而且,对于 NSCLC 和小细胞肺癌患者,在 初 诊 断 时 体 重 减 轻 与 不 良 预 后 独 立 相关9,持续的骨骼肌和脂肪组织减少,也将会发展为肿瘤恶液质状态。此外,也有研究发现,对于晚期肺癌患者,化疗 2 个周期骨骼肌减少2%与不良反应发生率关系紧密,且与预后相关10。可见,在影响肺癌预后的患者自身因素方面,早期发现并对体重尤其是骨骼肌减少进行干预是十分重要的。本文将就肌肉减少症的定义与诊断、肺癌相关肌肉976肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5减少症的发病机制以及肌肉减少症对肺癌不同治疗方式患者预后的影响等方面进行综述。1 肌肉减少症的定义和诊断肌肉减少症是指与年龄相关的肌肉质量丧失,伴肌肉力量减低或身体功能低下,与多种肿瘤患者的预后有关11-12。目前,国际上对于肌肉减少症的诊断标准尚未统一,我国专家建议肌肉减少症的诊断需结合肌肉质量、肌肉力量及躯体功能三者情况综合分析13。临床上常用的诊断肌肉减少症的方法及技术包括以下 3 个方面。肌肉质量的评估:计算机断层扫描(computed tomography,CT)、磁共振成像、生物电阻抗分析、双能 X 射线吸收测定法等。肌肉力量的评估:握力测试、5 次起-坐试验、呼气峰流速检测等。躯体功能的评估:步速、6 分钟行走试验、简易体能状况量表(short physi-cal performance battery,SPPB)等。对于肌肉质量的评估,第 3 腰椎(L3)层面横截面积的 CT 成像常用作诊断肌肉减少症的参考,因为 L3骨骼肌指数(L3 skeletal muscle index,L3 SMI)与全身肌肉质量之间存在线性关系14。研究显示 CT 测定的骨骼肌参数(骨骼肌指数和骨骼肌密度)对晚期 NSCLC 患者预后有良好的预测价值15。另外,国外的一项研究发现,在没有腹部成像的情况下,可使用第 5 胸椎(T5)层面的 CT 成像作为肌肉减少症的诊断参考16。然而其研究发现,使用 T5层面的 CT 成像诊断出的肌肉减少症与男性的生存率相关性较差,并且与女性生存率没有相关性。所以当使用上胸椎椎段来评估肌肉减少症时,有必要考虑到性别这一因素。2 肺癌相关肌肉减少症的发病机制肌肉减少症的发生主要与年龄增长相关,同时也与神经元的改变、疾病状态、营养素摄入不足等有关17。截至目前,虽然肺癌患者合并肌肉减少症的情况很常见18,但病理生理学发病机制尚不清晰。肿瘤恶液质患者的肌肉细胞内存在变异的线粒体,这些线粒体的功能异常会导致骨骼肌肌肉完整性的丧失19。有研究表明,恶液质大鼠肌肉中的UCP2 基因过表达20、荷瘤小鼠线粒体中 ATP 的合成减少且存在解偶联21都会导致线粒体的功能异常,进而导致机体能量供应不足,促进肌肉减少症的发生发展。同时,损伤的线粒体也会产生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。ROS 的产生不仅会加剧线粒体对于凋亡的敏感性,也会刺激氧化应激,加速骨骼肌蛋白的分解22。炎症反应也是肺癌相关肌肉减少症的发病机制之一,研究发现肺癌患者体内 C 反应蛋白、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子 等炎症因子明显升高,这些炎症因子已被证明能促进肌肉萎缩,最终刺激蛋白质分解代谢并抑制肌肉合成23-24。肺癌患者在经过一系列治疗,如化疗、放疗等之后,其食欲会相应下降,导致营养素摄入不足25。恶性肿瘤细胞的一个重要特征是以葡萄糖酵解为能量获取途径26,这一途径会产生大量的乳酸,乳酸在体内又会经过糖异生途径生成葡萄糖,这一循环会消耗大量的能量,导致肌肉减少症的发生。3 肌肉减少症对肺癌不同治疗方式患者预后的影响许多的研究表明,肌肉减少症是肺癌患者预后不良的独立危险因素。肺癌患者可选择的治疗方式有很多,包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、药物治疗等。肌肉减少症对肺癌患者不同治疗方式也会产生相应的影响。3.1 肌肉减少症对肺癌手术治疗患者预后的影响手术切除治疗仍是早期 NSCLC 治疗的首选27。近年来,基于 CT 的定量肌肉测量检测到的骨骼肌减少或耗竭作为肺癌切除的一种新预后因素,其预测效果已在少数研究中得到证实28-29。肌肉减少症对肺癌手术治疗患者预后的影响,国内外都有相关的研究。Suzuki Y 等30进行了一项研究,对接受肺切除术的患者资料进行回顾性分析,研究发现合并肌肉减少症的患者预后明显差于未合并肌肉减少症的患者。Cox 回归生存分析结果显示,年龄70岁、男性、BMI2%与不良反应发生率和预后紧密关联,提示骨骼肌减少2%可作为一个预测化学治疗不良反应及预后指标10。可见,肌肉减少症可作为进行化学治疗患者预后的独立危险因素。Stene 等34研究却得出了相反的结论,他们对 35 例患者进行研究,发现在未接受恶液质治疗的情况下,近 1/2 的患者在化学治疗期间肌肉质量稳定或增加,肌肉减少症可能不是经化学治疗的肺癌患者的不良预后因素。分析其原因,可能是样本量小,限制了生存分析的效果。3.2.2 放射治疗立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy,SBRT)是不能手术或不适合手术的NSCLC 患者的重要治疗选择35。Matsuo Y 等36进行的一项研究,收集 186 例放射治疗前有腹部 CT检查资料的患者。发现低 SMM 组累计非肺癌死亡发生率显著低于高 SMM 组。多因素 Logistic 回归分析显示 SMM 是非肺癌死亡的独立危险因素。Tahir I 等37对 282 例接受 SBRT 的期肺癌患者进行回顾性研究,结果发现较低的胸椎骨骼肌指数与较短的 OS 期独立相关。但也有相关研究表明,肌肉减少症也许不是接受放射治疗肺癌患者预后不良的预测指标。Matsuo Y 等38进行的研究显示,共纳入60 例可手术患者和 92 例不可手术患者。研究发现,在可手术队列中,SMM 对 OS 无影响,只发现低SMM 组 34 级不良反应发生率较高。同时,在不可手术患者中,未观察到 SMM 对 OS 有显著影响。其原因可能在于,目前对于肌肉减少症的诊断尚不充分。虽然不同指南对肌肉减少症的定义略有不同,但在大多数肌肉减少症指南中,肌肉功能恶化是一个重要的前提。肌肉质量和肌肉功能均随年龄增长而下降,但后者下降更快,尤其是 80 岁以上的老年人。与肌肉质量低相比,其与死亡率的相关性更强。其研究纳入了年龄大于 80 岁的患者。这可能解释了为什么单独的 SMM 在这一研究中不能作为一个很好的预后预测因素。3.2.3 免疫治疗对于肺癌患者,可使用免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)进行治疗,如程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性死亡配体 1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制剂,研究发现患者们的 2 3 年生存率提高了 15%20%39-40。Li S等41进行了一项研究,纳入 34 例采用一线或二线ICIs 治疗的晚期肺癌患者。在开始 ICIs 治疗前 4 周内进行 CT 扫描,在 L3水平上评估 SMI。结果发现在多因素 Logistic 回归分析中,肌肉减少症均是无进展生存(progression-freesurvival,PFS)的预测因素。Wang Y 等42也进行了一项研究,共纳入接受二线抗 PD-1 免疫治疗的 105 例 NSCLC 患者,发现接受抗 PD-1 免疫治疗的肌肉减少症患者与非肌肉减少症患者相比,PFS 和 OS 较差。可见,肌肉减少症是接受免疫治疗肺癌患者预后不良的预测指标。3.2.4 药物治疗 研究发现,在约 15%的 NSCLC 中检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶的突变。这些基因的改变可能导致 EGFR 信号通路的激活,从而刺激细胞增殖、迁移和存活43-44。在晚期 NSCLC 患者中,如果存在 EGFR 突变、第 19 外显子缺失或第 21 外显子 L858R 突变,则预示着患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼)具有反应性,从而使用该药物后对患者有更好的预后。Topcu A 等45针对此药物进行了一项研究,发现与非肌肉减少症的患者相比,有肌肉减少症的患者预后较差,PFS 期较短,肌肉减少症是使用厄洛替尼治疗肺癌患者的独立不良预后因素。在开始使用厄洛替尼之前识别肌肉减少症患者,并对肌肉减少症进行治疗可能会更有186肿瘤代谢与营养电子杂志 2023 年 10 月 9 日第 10 卷第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5助于患者的生存。4 总结与展望综上所述,肌肉减少症对不同治疗手段的肺癌患者预后均有显著的不良影响。对于肺癌合并肌肉减少症的患者,提早进行干预并时刻进行健康监测很重要。同时,有关肺癌合并肌肉减少症的发病机制到目前为止并不清晰,需要之后的研究进一步探讨。参考文献 1 SUNG H FERLAY J SIEGEL R L et al.Global Cancer Statis-tics 2020 GLOBOCAN estimates of incidence and mortality world-wide for 36 cancers in 185 countries J.CA A Cancer J Clin 2021 71 209-249.2 PLANCHARD D POPAT S KERR K et al.Metastatic non-small cell lung cancer ESMO clinical practice guidelines for diag-nosis treatment and follow-up J .Ann Oncol 2018 29 iv192-iv237.3 HE J LI N CHEN W Q et al.China guideline for the 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