抗血小板药物抵抗研究现状.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,抗血小板药物抵抗研究现状,白求恩国际和平医院心血管内科,赵玉英,Ueno M,et al.J,Atheroscler,Thromb,.2011;18(6):431-42.,www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,替格瑞洛,普拉格雷,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,FDA,批准的口服抗血小板药物,1988,年,FDA,批准,单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险,1991,年,FDA,批准,第一个噻吩并吡啶类不可逆,P2Y12,受体拮抗剂,副作用：中性粒细胞减少,/,血小板减少性紫癜,1998,年,FDA,批准,P2Y12,受体拮抗剂，不可逆结合,2001,年中国上市，,ACS,常用药物之一,2009,年,FDA,批准,P2Y12,受体拮抗剂，不可逆结合,快速起效，更强血小板抑制,2011,年,FDA,批准,P2Y12,受体拮抗剂，可逆性结合,快速起效，更强血小板抑制，主要,出血与氯吡格雷相当,抗血小板药物抵抗的定义,抗血小板药物抵抗的临床意义,抗血小板药物抵抗的实验室检查方法,抗血小板药物抵抗的可能机制,抗血小板药物抵抗的处理策略,抗血小板药物抵抗现象的定义,抗血小板药物抵抗常见于,阿司匹林抵抗,(Aspirin Resistance,AR),氯吡格雷抵抗,(,Clopidogrel,Resistance,CR),临床抗血小板药物抵抗,抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症,即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓）发生率仍高达,10%,实验室抗血小板药物抵抗,抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制,实验室定义者倾向于同时有临床抵抗,定义与发生率,目前对,AR,和,CR,均没有统一的诊断标准,.,一般认为,AA,诱导的血小板聚集率,20%,也就是抑制率,80%,定义为,AR,CR,的定义为经验性,比较普遍应用的是是治疗前后,ADP,诱导的血小板聚集率下降,10%.,阿司匹林抵抗的产生机制,阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全阐明，部分可控，部分仍有待探索。,研究显示，依从性差有可能是其中最重要的危险因素之一。,高,CRP,、高血糖、高血脂与阿司匹林抵抗有关。,AR,与基因多态性的关系,阿司匹林抵抗发生率比较低不超过,1%-5%,氯吡格雷抵抗的各种诊断标准,国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义,大都是经验,性的。,Muller,等,定义,CR,是指当给予,600,mg,负荷剂量的氯吡格雷后,4,小时对,ADP,诱导的血小板聚集较基线相比降低,30%,则为正常反应。,Gurbel,等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用,5,mol,/L,的,ADP,作,激动,剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值,50%),。,治疗期间高血小板反应性,high on-treatment platelet reactivity HTPR,1,血管舒张刺激磷蛋白磷酸化（,VASP-P,）检测显示血小板活性指数（,PRI,）；,2,快速血小板聚集功能,(,VerifyNow,P2Y12,）检测,P2Y12,反应单位,PRU,0,；,3,mol,/L PLADP,；,血栓弹力图,对氯吡格雷反应性的检测,血小板抑制率评价标准：,20%,为无作用，,20%,50%,为反应不良,50%,75%,为有效,75%,为显效,CR,发生率,CR,的发生率波动于,4.2%,31%,。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关：,(1),缺乏公认的统一标准；,(2),判定标准及研究,样本,的不同；,(3),血小板,PLT,聚集的检测,方法,不同；,(4),患者本身存在导致血小板反应基线值增大的因素。,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性,5M ADP-,诱导的血小板聚集率,(%),-20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高,?,高反应者出血风险更高,?,Serebruany,V et al.,J Am,Coll,Cardiol,.2005;45:24651,80%,血小板反应多样性,(,Variability Of,Platelet,Response,VPR),：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应,抗血小板药物抵抗的实验室依据,人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性,存在差异,Gurbel,et al.Circulation.2003;107:2908-13,最新临床研究：对,STEMI,患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例,VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，,55,例,STEMI,患者行直接,PCI,治疗，随机分为普拉格雷组,(60mg/10mg),和替格瑞洛组,(180mg/90mgbid),，随访,5,天，分别在随机时及随机后,1,2,6,24h,以及,5d,时检查血小板活性。,Alexopoulos,D,Xanthopoulou,I,Gkizas,V,et al.Circ,Cardiovasc,Interv,.2012;5(6):797-804.,208PRU,(,事后分析的临界值,),230PRU,(,研究设计中的临界值,),采用,VerifyNow,分析法检测,接受治疗后,2h,(,临界值,208PRU):,替格瑞洛组,46.2%,出现血小板低反应,普拉格雷组,34.6%,出现血小板低反应,替格瑞洛与普拉格雷在,ACS,患者中存在,起效延迟及个体间差异,PRU=P2Y,12,反应单位,RAPID,研究：替格瑞洛或普拉格雷,LD,后,2,小时仅半数,STEMI,患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少,4,小时,普拉格雷与替格瑞洛,LD,后,2,小时：,残留血小板反应,无显著差异,高残留血小板反应,(PRU,值,240),的发生率为替格瑞洛,60%,vs.,普拉格雷,44%,Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.,J Am,Coll,Cardiol,.2013;61(15):1601-6.,44%,60%,p=0.258,患者达到,PRU,值,240,的平均时间，替格瑞洛,5,4h,vs.,普拉格雷,3,2h,研究纳入症状发作,12,小时内的,STEMI,患者，行,PPCI,前,(,急诊室或导管室,),随机给予普拉格雷,(n=25),或替格瑞洛,(n=25),负荷剂量,(LD),，在基线及,LD,后,2,、,4,、,8,、,12h,时通过,VerifyNow,方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应,(HRPR),定义为血小板反应单位,(PRU)240,。,二 抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA,et al.,J Am,Coll,Cardiol,2003;41:961-965,AR,病人临床心血管事件发生率,增高,尿,11-,脱氢,TXB2,浓度,(,ng/mmol,肌酐,),P,=0.01,N=967,Circulation 2002;105:16501655,抗血小板药物抵抗的临床意义,AR,病人临床心血管事件发生率,增高,*,尿,11-,脱氢,TXB2,为血,TXA2,代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性,CR,发生率及临床意义,Meta,分析,25,项研究,3688,例冠脉支架术后病人,CR,发生率,21%(95%,CI,:17%25%),亚急性血栓,OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11,临床缺血事件,OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P0.00001,心肌坏死,OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07,所有事件,OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P,奥美拉唑,埃索美拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,Drug Safety 2006,29:769-784,Siller-Matula,JM,等发现,奥美拉唑,对氯吡格雷抑制血小板的减效作用,并未,出现在使用,埃索美拉唑,及,泮托拉唑,的患者上,（,Am Heart J.2009 Jan;157:148,）,。,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GP,IIb,-,III,a,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C19,3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多,多为单基因研究,目前仍无确切证据,ADP,受体,P2Y,12,ADP,受体,P2Y,1,我国汉族,CYP2C19,基因型分组的构成比,我国汉族人中约,14,的人群属,CYP2C19,慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢,其中纯合子*,2/*2,比例为,9.0%,Xie,HG,.Life,Sci,2000;66:175181,N=573,Chen M,Liu XJ,Yan SD,et al.Atherosclerosis.2012;220(1):168-71.,血小板功能测定和基因检测,尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研,DES,术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异,使用第一代,DES,：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。,本幻灯片,(,略微修改,),由,Dr.Young-Hung,Jeong,提供,.,随访（年）,发生率,(%),伯尔尼,/,鹿特丹,注册研究,j-Cypher,(,日本注册研究,),AMC,(,韩国中心注册研究,),0,1,3,0.0,1,2,3,5,4,2,1.7%,2.3%,2.,9,%,0.5%,0.6%,0.,5,%,0.,8,%,1.0,%,0.,7,%,1.2,%,RCTs,ARCTIC-GENE,基因型与氯吡格雷抵抗,快代谢型,n=935,（,%,）,慢代谢型,n=459,（,%,）,正常,69.1%,40.3,抵抗,30.9,59.7,调整治疗后氯吡格雷抵抗的发生率,快代谢型,n=935,（,%,）,慢代谢型,n=459,（,%,）,At PCI,30.9%,40.3,PCI,后,14-30,天,9.7,22.7,最后随访改为普拉格雷,8.1%11.5%,亚洲悖论,由于亚洲人血小板低反应比例与临床结局之间存在显著差异，因此提出东亚悖论概念,氯吡格雷反应多态性机制探讨：,已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素,仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分,(,11.5%,),；,CYP2C19,基因多态性,的影响,在氯吡格雷反应多样性变化中只占,5.2%,，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅,45.1%,，特异性,75%,。,Hochholzer W,Trenk D,Fromm MF,et al.J Am,Coll,Cardiol,.2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,四抗血小板药物抵抗的检测,常用检测方法,：,血流状态检测：,PFA-100,代谢产物：,TXB,2,，,11-,脱氢,TXB,2,电学特性：,WBA,光学特性：比浊法、,VerifyNow,膜糖蛋白：流式细胞术,血小板聚集功能检测,血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成过程中的主要的功能表现。,现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（,ADP,、花生四希酸、胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并对其聚集功能水平进行评价的方法。,不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。,因此该项检测结果可以反映血小板总体功能状态，并可以直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况,血小板变形,纤维蛋白原受体,(b/a),血小板血栓,血小板聚集原理,诱导剂,(ADP,或,AA,),诱导剂受体,b,a,FiB,该检测使用枸橼酸钠作为抗凝血剂。激活的血小板和包被纤维蛋白原的珠粒之间发生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增加。通过检测某一时间段内血小板聚集所致透光率的改变，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗剂（如抗血小板治疗药物）存在时，血小板反应单位（,PRU,）值会迅速下降。,TEG,是什么？,TEG,5000,血栓弹力图仪原理,杯体震荡旋转，周期为,10,秒钟,杯盖和悬垂丝附着在一起,血块使杯子和盖耦合在一起,杯盖的运动就是反应血块的强度,系统将检测到信息进行分析,TEG,是什么？,48,常规凝血检测,PT,A,PTT,出凝血时间,D-,二聚体,FSP,血小板计数,/,功能,评估凝血全貌,血液凝固过程,启动,血小板栓子形成,纤维蛋白链形成,血凝块增多,最大血凝块,血凝块,降解,血凝块溶解,损伤修复,血凝块形成的速度,最大血凝块强度,血凝块稳定性,TEG,能做什么？,TEG,血小板图测试方法,50,ADP,ADP,FIBRIN,A,THROMBIN,高岭土,K,血样本,肝素管,No thrombin,AA,AA,P1 Activator F,P2 ADP agonist,P3 AA agonist,枸橼酸化抗凝,Thrombin,肝素抗凝,A,，,AA,，,ADP,51,TEG,能做什么？,TEG,血小板图检测药物干预后的血小板功能,42.5%,抑制,100%,活性,CK,ADP/AA,A,CK,基线的血小板纤维蛋白凝块强度,(,可以是,CKH,K,KH,样本,),ADP/AA,使用药物后（如,Plavix,）剩余的,.,血小板纤维蛋白凝块强度,A,体现纤维蛋白的功能,抗血小板药物抵抗的应对策略,AR,CR,去除外因,替代治疗,加大剂量,(,负荷量、维持量,),三联治疗,(,加用西洛他唑等,),其他抗血小板药,(,西洛他唑,普拉格雷等,),抗凝治疗,(LMWH,等）,强化治疗,增强服药依从性,停用拮抗药物,(,布洛芬、,PPI,等,),戒烟、消炎、控制血糖等,总体思路：,P,=0.041,P,=0.56,N=129,N=126,PCI,术前氯吡格雷负荷量,300mg,vs,600mg,Circulation 2005;111:2099-2106,增加氯吡格雷负荷量：,ARMYDA-2,研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,30,天,MACE,减少而血肿未增加,氯吡格雷,600mg,PCI,Day0,氯吡格雷,75mg/d,氯吡格雷,150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：,光学比浊法,及,VerifyNow,Eur,Heart J 2007;28:1814-9.,增加氯吡格雷维持量：,ISAR-CHOICE-2,研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,150mg/d,氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP,诱导的血小板聚集率,P2Y12,作用单位,(,VerifyNow,),Eur,Heart J 2007;28:1814-9.,ISAR-CHOICE-2,结果：,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：,阿司匹林,+,氯吡格雷,+,西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低,P2Y12,反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL.TCT 2007,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：,1,年主要终点事件（减少）,Lee SW.Am J,Cardiol,.2005;95(7):859-62,P,=0.61,BMS,术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,氯吡格雷 西洛他唑（无差别）,经,CYP3A4,代谢,起效较氯吡格雷快,抗血小板作用,是氯吡格雷的,10,倍,ACC2005,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,普拉格雷,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,普拉格雷（,TIMI44,）,与氯吡格雷,600mg,负荷剂量相比，普拉格雷,60mg,有,更强的血小板抑制能力,CVD/MI/CVA,Major Bleeding,HR 0.80,(0.69-0.93),p=0.003,HR 0.81,(0.72-0.90),p=0.0001,HR 0.82,(0.69-0.97),p=0.02,HR 1.37,(0.95-1.99),p=0.09,HR 1.27,(0.99-1.63),p=0.06,HR 1.19,(0.83-1.72),p=0.34,N=12844,N=6461,N=5743,CLOPIDOGREL,PRASUGREL,普拉格雷,优于,氯吡格雷且更,安全,TIMI38,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,替格瑞洛（,PLATO,）,可逆,的,P2Y12,受体拮抗剂,无需,P450,转换,直接,发挥作用,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,替格瑞洛（,PLATO,）,30,天及,1,年的一级终点事件累积发病率,结果发现，,VASP,组患者无一例发生,MACE,事件，而对照组发生,8,例（,10,，,2,例心血管死亡，,4,例支架内血栓，,2,例,TVR,，,P=0.007,）。,VASP,组患者有,3,例发生轻微出血事件，而对照组有,4,例（,P=1.0,），两组无一例发生严重出血事件。,通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（,VASP,）指导,PCI,术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能够显著降低术后主要心血管事件！,该试验阴性的可能原因有许多，包括,纳入人群为低危患者,心血管事件发生率低,高剂量组的血小板活性抑制仍欠缺,以及标准剂量组血小板活性高达,40,。,另一个潜在的原因是，,HTPR,可能在,PCI,术后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制,GRAVITAS,试验的事后归因分析显示，,PCI,术后,12-24,小时血小板活性,208 PRU,与较低的心血管事件发生率相关,.,血小板反应与临床结局：相关性尚不明确,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局,无明确相关性,，,通过检测结果调整治疗的策略并,无显著优势,研究,研究设计,研究结论,TRILOGY ACS,亚组研究,1,（,2012,）,普拉格雷,vs,氯吡格雷，,VerifyNow,检测,ACS,患者基线及治疗后血小板功能,未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性,SCAAR,亚组研究,2,（,2011,）,VerifyNow,、,VASP,两种方法检测明确出现支架内血栓,(,STh,),和心梗,(MI),患者血小板反应性,对于,PCI,术后发生,STh,/MI,事件者，血小板功能检测结果与结局,无明确相关性,ARCTIC,研究,3,（,2012,）,调控治疗组,vs,常规治疗组,调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量,支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并,未改善患者临床结局,1.,Gurbel,PA,Erlinge,D,Ohman,EM,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.,2.,Varenhorst,C,Koul,S,Erlinge,D,et al.Am Heart J.2011;162(2):363-71.,3.,Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.,药代,/,药效学与最新临床研究的不一致，,源自临床实际中,ACS,患者特有的病理状态,van Velzen JE,de Graaf FR,Jukema JW,et al.Am J Cardiol.2011;108(5):658-64.,Ranjith MP,Divya R,Mehta VK,et al.J Clin Pathol.2009;62(9):830-3.,Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.,J Am,Coll,Cardiol,.2013;61(15):1601-6.,药代,/,药效学分析,最新,2,项临床研究,ACS,健康志愿者或,稳定性,CAD,血小板体积与数量差异：,平均血小板体积,（,潜在促血栓形成活性高,）,血小板数量,（,可能为血栓形成前状态,）,病变斑块形态与组成复杂：,斑块数量,/,人,非钙化斑块,斑块面积,坏死核心区域面积,薄纤维帽粥样斑块数量,（,斑块负荷及易损性高,）,药物吸收减少或作用延迟：,血流动力学紊乱,全身血管收缩,肾上腺素激活,呕吐风险,年龄,体重,肝肾等合并症,多种药物联合使用,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid,H,et al.J Am,Coll,Cardiol,.2012;60(7):645-81.,Levine,GN,et,al.J Am,Coll,Cardiol.2011.58(24):e44-122.,Hamm,CW,et,al.European,Heart Journal.2011;32,2999,3054.,Ferraris,VA,et,al.Thorac,Surg.2011 Mar;91(3):944-82.,指南,推荐内容,证据等级,2011 ACC/AHA/SCAI PCI,使用氯吡格雷治疗的,PCI,患者,不推荐进行常规血小板功能检测,C,2012 ACC/AHA UA/NSTEMI,对于使用噻吩吡啶类治疗的,UA/NSTEMI,（或,ACS,和,PCI,后）患者，,当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测,B,2011 ESC NSTE-ACS,使用氯吡格雷治疗的,特殊患者,可考虑行血小板功能检测,B,2011 STS/SCA,检测血小板,ADP,聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行,CABG,手术,C,a b ,目前关于血小板功能检测有几个得到公认的事实,多种血小板功能检测方法已经证实了抗血小,板药物反应多样性的存在,;,多种方法诊断的抗血小板药物低反应,(,如阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等,),与动脉粥样硬化性疾病的血栓性不良反应相关。,这就是我们探索个体化抗血小板治疗方案的基础。,问题是,血小板功能检测和基因型检测，,which is better,？,哪一种血小板功能检测最好？,the optimal cutoff value,？,什么时间检测？,抗血小板药物抵抗的检测：,检测对象,：,建议以下人群在服用抗血小板药物时行药物反应,性检测,女性,糖尿病患者,吸烟者,PCI,术后患者，尤其植入左主干支架，长支架，多个支架,ACS,患者,检测方法,：,避免操作干扰引起血小板体外激活。,抗血小板药物抵抗的应对策略：,提高用药依从性是,首要条件,阿司匹林抵抗：,避免服用,NASID,类药物,密切观察，可以维持现状，不增加剂量或更换药物,氯吡格雷抵抗：,尽量避免服用,PPI,，必要时应用泮托拉唑、埃索美拉唑等影响较小的药物,加大维持剂量,150mg/d,换用替格瑞洛等药物,Thank You!,