粪便微生物群移植治疗肝性脑病有效性及安全性Meta分析.pdf

基金项目:贵州省科学技术厅基金资助项目(黔科合支撑2021一般 049)第一作者简介:申友书,在读硕士,护师,研究方向:慢性肝病管理。E-mail:2674575648 通讯作者:杨平,硕士,硕士生导师,主任护师,研究方向:慢性肝病管理和艾滋病管理。E-mail:924647150 doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.013粪便微生物群移植治疗肝性脑病有效性及安全性 Meta分析申友书,代梅,赵菲,肖乐尧,杨平遵义医科大学附属医院感染科,贵州 遵义 563000【摘要】目的评价粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)治疗肝性脑病的有效性及安全性。方法通过计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Ovid、EmBase、中国生物医学文献数据库、知网、维普、万方数据库及追踪参考文献收集关于FMT 治疗肝性脑病的相关研究,采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。结果最终共纳入 6 项研究,共 104 例患者,FMT 组 61 例、对照组 43 例。Meta 分析结果显示,FMT 组严重不良事件发生率低于对照组(P0.05)。亚组分析显示,经上消化道行 FMT 的患者临床有效率 22.22%低于经下消化道行 FMT 患者的临床有效率 48.00%(P0.05)。在神经认知功能预后方面,与基线水平相比,FMT 组的 PHES 总分降低,Stroop 耗时缩短,而在对照组中EncephalApp 耗时和 PHES 总分未见显著变化。在不良反应方面,如感染、便秘及胸痛可在短时间内缓解,经 FMT 治疗死亡的患者,未报道具体死亡原因,可能与患者合并症如脓毒血症、肾脏疾病等有关,但仍缺乏明确的证据证明与 FMT 治疗有关。结论FMT治疗 HE 安全有效,经下消化道临床有效率高于上消化道,对神经认识功能有良好的预后效果,可降低不良事件发生率。【关键词】粪便微生物群移植;肝性脑病;Meta 分析中图分类号:R575文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)09-1024-05收稿日期:2022-08-27Efficacy and safety of fecal microbiota transplantation for hepatic encephalopathy:a Meta-analysisSHEN Youshu,DAI Mei,ZHAO Fei,XIAO Leyao,YANG PingDepartment of Infection,Zunyi Medical University,Zunyi 563000,China【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of fecal microbiota transplantation(FMT)in the treatment of hepatic encephalopathy.MethodsRelevant studies on FMT for hepatic encephalopathy were collected by searching of PubMed,Cochrane Library,Ovid,EmBase,CBM,CNKI,VIP,WanFang databases and tracking references.Rev-Man 5.3 software was used for Meta-analysis.ResultsFinally,6 studies were included,with a total of 104 patients,61 patients in the FMT group and 43 patients in the control group.The Meta-analysis results showed that the incidence of serious adverse events in the FMT group was lower than that in the control group (P0.05).Subgroup analysis showed that the clinical effective rate of patients undergoing FMT through the upper digestive tract was 22.22%,which was lower than the clinical effective rate (48.00%)in patients undergoing FMT through the lower digestive tract(P0.05).In terms of neurocognitive func-tion prognosis,compared to baseline levels,the FMT group showed a decrease in the total score of neuropsychological measurements(PHES)and a shorter Stroop time,while there was no significant change in the Encephal App time and PHES total score in the control group.In terms of adverse reactions,such as infection,constipation,and chest pain,they can be relieved in a short period of time.Patients who died after FMT treatment had not reported a specific cause of death,which may be related to patients complications such as sepsis and kidney disease.However,there was still a lack of clear evidence to prove that FMT treatment was related.ConclusionFMT for hepatic encephalopathe is safe and effective.The clinical effectiveness through the upper digestive tract was higher than that through lower digestive tract.FMT can improve patients cognitive dysfunction,and significantly reduced the incidence of adverse events.【Key words】Fecal microbiota transplantation;Hepatic encephalopathy;Meta-analysis4201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是由肝功能不全或门静脉系统血液分流引起的脑功能障碍,是慢性肝病和急性肝功能衰竭患者常见且严重的并发症1。其主要特征是人格、认知功能及运动功能的改变2。据调查,HE 发病率为 30%45%,尤其是经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portal shunt,TIPS)后 2 年内,HE 的发生率更高3-4。目前HE 治疗主要使用乳果糖、利福昔明和其他药物调节肠道微生物群5-6。但 HE 患者的认知障碍率、发病率和再入院率仍然很高7,造成了很大的医疗、社会负担8。以上治疗方法仍然存在一定缺陷,使其肠道微生物产生耐药性,需要新的策略来应对肝硬化中流行的抗生素耐药性,而粪菌移植后可使-内酰胺酶和万古霉素耐药性的基因降低9。粪便微生物群移植(fecal microbiota transplanta-tion,FMT)是一种生物疗法,是将健康个体的粪便微生物处理成粪菌液输注到胃肠道内,重建患者肠道菌群,辅助患者恢复肠道功能及改善临床症状7,10。有学者用 FMT 来治疗 HE 复发患者,结果发现此方法可降低患者 的 血 氨 水 平,改 善 Child-Pugh 评 分 及 认 知 功能11;改善肝病患者微生态失调及十二指肠黏膜多样性、降低严重不良事件的发生率及改善 HE 患者的预后12。但对供者来源、移植前处理、移植次数及途径、效果与不良反应尚未进行合理的归纳总结,随着近年来一些临床研究的增加,系统综合有关 FMT 对 HE 患者健康状况的安全性和有效性的数据仍缺乏明确性。因此,本研究旨在综合国内外学者关于 FMT 治疗 HE的有效性及安全性的研究,为 FMT 治疗 HE 的临床应用提供客观依据。1资料与方法1.1检索使用策略遵循 PICO(population problem,Intervention/Exposure,comparison/control,Outcome)原则,主要检索知网、维普、万方数据库、PubMed、Ovid、EmBase、CBM、The Cochrane Library 图 书 馆 建 库 至2022 年 8 月已发表的随机对照试验、病例系列研究。对检索词同时实施关键词和自由词的搜索。中文检索关键词为“肝性脑病”、“肝 昏 迷”、“捐 赠 者 粪 便 输注”、“粪便移植”、“粪便微生物群移植”、“肠道菌群转移”、“肠道微生物”、“肠道微生物菌群”;英文检索词为“hepatic coma”、“HE”、“hepatic encephalopathy”、“donor fecal infusion”、“fecal microbiota transplanta-tion”、“intestinal microbiota transfer”、“intestinal micro-biota”、“fecal transplantation”、“FMT”。语 种 为 中、英文。1.2纳入及排除标准1.2.1纳入标准:(1)接受 FMT 治疗的复发性 HE 患者,病例不限;(2)研究对象:符合 HE 诊断标准13,患者具有明确的临床特征;(3)干预措施:FMT 治疗方法、次数和粪便剂量不限,包括鼻胃管、结肠镜、灌肠、胶囊等任何形式的 FMT 治疗,是否有对照组不限;(4)结局指标:FMT 治疗后临床有效率、不良反应及认知功能改善状况。1.2.2排除标准:(1)使用非粪便来源的肠道细菌进行移植;(2)未报告 FMT 治疗结果;(3)会议摘要、评论文章等;(4)与其他药物联合治疗 HE;(5)数据不完整、重复发表的研究;(6)动物研究结果。1.3资料提取由 2 位研究人员对文献进行筛选,阅读文献题目及摘要后,排除无关文献,对其余文献进一步阅读和分析,决定最终是否能够入选,最后将纳入的文献是否合格进行交叉核对,出现分歧时由第 3 位研究者裁决。提取数据的内容包括:发表作者及时间、样本量、HE 类型、捐赠人员、移植方法、粪便制剂、随访时间等。1.4文献质量评价文献质量评价通过 NICE 推荐的评估表进行评估14,评估内容如下:(1)病例系列收集为多中心研究;(2)清楚描述了研究的目的或目标;(3)明确报道了纳入及排除标准;(4)报道的结果应明确定义;(5)数据是前瞻性收集;(6)患者为连续招募;(7)研究的主要发现描述清楚;(8)结果按照疾病分期、异常检测结果等分层报告。每项 1 分,总分 8分,4 分为高质量文献,4 分为低质量文献。1.5统计学方法采用 RevMan 5.3 进行统计分析,总体临床有效性和不良反应发生率的 OR 值和 95%CI计算为汇总统计量。2检验分析异质性,I2对异质性大小进行定量,P0.1,I250%时认为各研究异质性较小,采用固定效应模型,P0.1,I250%时认为异质性较大,采用随机效应模型对其合并量进行统计15,亚组分析明确异质性来源。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1文献检索和质量评价共检索到相关文献 574篇,去除重复文献后获得 448 篇文献,阅读文献题目及摘要后获得文献 32 篇,阅读全文后,根据纳入及排除标准排除 26 篇,最终纳入 6 篇英文文献11,16-20,国内无符合文献。文献筛选流程如图 1 所示。纳入的 6 项5201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9研究中 均 清 楚 地 描 述 了 研 究 目 的 或 目 标;2 项 研究11,19未清楚地描述纳排标准;1 项研究18为前瞻性收集数据;6 项研究均未描述患者是否连续招募;1项20为单中心研究;6 项研究均清楚描述了主要发现及分层报告结果;2 项研究11,20未对结果的测量做出明确定义。6 项研究的 NICE 评分均4 分,为高质量文献。纳入研究基本特征如表 1 所示。2.2Meta 分析结果2.2.1不同粪便制剂的亚组分析:6 篇文献11,16-20应用冷冻制剂(冷冻粪便肠道菌群悬液、冷冻胶囊制剂)进行 FMT 治疗,各研究间无异质性(P=0.48,I2=0),采用固定效应模型。结果显示,共 61 例患者,有 11 例发生严重不良事件,发生率为 18.03%,FMT 组严重不良事件发生率低于对照组,差异有统计学意义(OR=0.17,95%CI:0.050.54,P0.01,见图 2)。图 1文献筛选流程图Fig 1Document screening flow chart表 1纳入文献基本特征Tab 1Characteristics of studies included in the Meta-analysis文献发表年份样本量捐赠人员移植方法粪便制剂HE 类型随访时间/月NICE 评分/分Li 等112022 年2非亲属胃镜新鲜轻型35Bajaj 等162017 年20非亲属灌肠冷冻复发性55Mehta 等172018 年10非亲属肠镜冷冻复发性124 Bajaj 等182019 年20非亲属胶囊冷冻复发性54Bajaj 等19 2019 年20非亲属灌肠冷冻复发性12154Woodhous 等202019 年32非亲属鼻空肠管冷冻复发性54图 2FMT 治疗 HE 严重不良事件发生情况Fig 2Occurrence of serious adverse events in the treatment of HE with FMT2.2.2不同移植方式的亚组分析:3 篇文献11,18,20经上消化道(胃镜、口服胶囊、鼻空肠管)进行 FMT,各研究间无异质性(I2=50%,P=0.16)。采用固定效应模型,结果显示,共 36 例患者,8 例具有良好的治疗效果,临床有效率为 22.22%,差异有统计学意义(OR=7.11,95%CI:1.02 49.66,P=0.05)。3 篇16-17,19文献经下消化道(灌肠、肠镜)行 FMT,各研究间无异质性(I2=0,P=0.92),采用固定效应模型,结果显示,共25 例 患 者,12 例 具 有 良 好 的 治 疗 效 果,有 效 率 为48.00%,差 异 无 统 计 学 意 义(OR=3.73,95%CI:0.9614.42,P=0.06)。下消化道行 FMT 的临床有效率高于上消化道,差异有统计学意义(P=0.005,见图 3)。2.2.3是否再入院的亚组分析:3 篇16,18-19文献纳入的部 分 患 者 发 生 了 再 入 院,各 研 究 间 存 在 异 质 性(P=0.11,I2=55%),采用随机效应模型,结果显示,共 30 例,有 6 例发生再入院,发生率为 20.00%,FMT组再入院率低于对照组(OR=0.14,95%CI:0.02 1.00,P=0.05,见图 4)。因其异质性较大,进一步行亚组分析结果显示,剔除文献19后(I2=0,P=0.84),FMT 可有效降低 HE 患者再入院率,差异无统计学意义(OR=0.32,95%CI:0.081.26,P=0.10,见图 5)。6201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9图 3经上下消化道行 FMT 治疗 HE 森林图Fig 3Forest map of HE treated by FMT through upper and lower digestive tract图 4FMT 治疗 HE 再入院率森林图Fig 4Forest map of readmission rates for HE treated with FMT图 5FMT 治疗 HE 再入院率亚组分析Fig 5Subgroup analysis of readmission in patients with HE treated with FMT2.2.4神经认知功能的变化:4 篇16-19文献评估了FMT 对 HE 患者神经认知功能预后的影响。在 Bajaj等16,18-19研 究 中 发 现,FMT 组 的 神 经 心 理 学 测 量(PHES)总分(P=0.003)和斯特鲁普 Stroop(P=0.01)有显著改善,而在对照组中 Encephal App 或 PHES 未见显著变化。Mehta 等17研究报道,FMT 组患者的认知功能也得到改善,PHES 总得分和 Encephal App Stroop 较基线显著降低(P=0.003、0.01,见表 2)。2.2.5不良反应:5 篇文献11,16-19提出可能与 FMT 治疗相关的不良反应,如感染、胸痛、便秘,可在短时间内缓解(见表 3)。经 FMT 治疗后死亡的患者中,未报道具体死亡原因,可能与患者合并症有关,如肾脏疾病、脓毒症等,但无确切证据证明与 FMT 治疗相关。表 2FMT 对 HE 认知功能的变化Tab 2Changes in cognitive function of HE induced by FMT文献神经认知功能测试指标Bajaj 等16PHES 复测总分较基线降低,Encephal APP 及Stroop 色词复测时间缩短Mehta 等17心理测量肝脑病(PHES)总分和 Encephal App Stroop 较基线显著降低Bajaj 等18与基线相比,数字连接实验-A(NCT-A)耗时缩短,数字符号试验得分提高Bajaj 等19与基线相比,Encephal APP 和 Stroop 色词测试时间缩短,PHES 复测总分降低7201胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9表 3FMT 治疗 HE 的不良反应Tab 3Adverse effects of FMT in the treatment of HE文献不良反应结果Li 等111 例患者 FMT 后出现 7 d 的暂时性便秘缓解Bajaj 等161 例患者在 FMT 后第 84 天出现急性肾损伤,在 24 h 内对静脉补液有反应;1 例患者在第 115 天出现胸痛缓解Mehta 等171 例患者并发脓毒症2 个月内死亡Bajaj 等182 例患者 FMT 患者出现感染缓解Bajaj 等19未报道1 例患者死亡3讨论本研究中 FMT 治疗 HE 是有效的,总临床缓解率为 32.79%(20/61)。而不良事件发生率为 18.03%(11/61),低于 Michailidis 等21研究的不良事件发生率 39.3%,其原因可能为本研究纳入的样本量较小,部分患者可能与合并症等危险因素有关。与对照组相比,FMT 治疗后患者的再入院率降低,改善了 HE 患者的神经认知功能并减少了严重不良事件,其中包括肝硬化相关并发症,如 HE 事件和感染22。这些结果进一步证实了肠道菌群在 HE 发病机制中的影响,FMT的效果可能取决于其使用的形式和频率。FMT 是通过肠镜检查、鼻肠管、灌肠或胶囊给药的,其中一些只能通过医院 的程序给药。大 多数 研 究 只 使 用 一 次FMT。如果一项手术需要反复进行,依从性可能会降低,除非开发出对患者更合适的给药形式,如口服胶囊。口服悬浮液在 HE 的一级或二级预防中可能有价值23。本研究的局限性:(1)研究对象偏倚,本研究对象多为欧美人群,无国内人群,其研究结论对国内患者的应用有一定限制;(2)质量评价工具偏倚,本研究使用NICE 质量评价工具来评估纳入研究的文献质量,虽然本研究纳入的文献质量评分均在 4 分或以上,文献质量较高,但证据水平仍低于随机对照试验;(3)发表偏倚,虽然检索了中英文等多个数据库,但仍有一些遗漏,如灰色文献;(4)研究结果偏倚,研究对象较少,随访时间变化很大,这限制了对研究结果的解释。尽管这些研究的分析支持 FMT 是安全的,并对改善 HE 有良好的效果,但证据质量较低。因此,需要更多的研究来支持这些结果。HE 是一种复发性疾病,只有 2 项研究17,19提供了超过 20周的随访数据,然而,他们的结果描述了对神经认知功能、微生物群植入和少数严重不良事件的积极影响。在 HE 病例中使用 FMT 的长期有效性和安全性的证据是缺乏的,需要纵向研究来建立这种治疗的临床基础,并确定任何禁忌对于供者和受者均一样。合理选择供体的标准、细菌组成、粪便物质的质量、移植前粪便样本的处理、给药的形式和途径在各研究中是不同的,这可能会阻碍它们在未来的可重复性。为了提高未来研究的可重复性和临床标准,需要对 HE 中 FMT达成共识或指南。综上所述,FMT 在改善 HE 患者的神经认知功能和不良事件方面有良好的效果,但在标准微生物群组成和治疗时间方面仍然很大程度上未知。需要大规模的、随机对照的临床试验,以验证和建立标准化 FMT在 HE 病例中的临床应用。参考文献1 Weissenborn K.Hepatic encephalopathy:definition,clinical grading and diagnostic principles J.Drugs,2019,79(Suppl 1):5-9.DOI:10.1007/s40265-018-1018-z.2 Rose CF,Amodio P,Bajaj JS,et al.Hepatic encephalopathy:novel in-sights into classification,pathophysiology and therapy J.J Hepatol,2020,73(6):1526-1547.DOI:10.1016/j.jhep.2020.07.013.3 李小科,王姗,李志国,等.2018 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