实验流行病学-PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,预防医学,实验流行病学,(experimental epidemiology),3.4,实验流行病学,分级要求,掌握,:,流行病学实验研究特点、优缺点；临床试验的特征，试验设计组成部分,(,研究因素、研究对象和效应指标,),，临床试验的设计原则。,熟悉,:,临床试验对照的类型、结果评价。,了解,:,其他内容,预防医学,概 述,1,临床试验设计的要素,2,临床试验设计的原则,3,临床试验的结果评价,4,内容,3.4,实验流行病学,预防医学,实验流行病学的概念,实验流行病学的特征,实验流行病学的分类,实验流行病学的优缺点,一、概 述,预防医学,实验流行病学研究,（,experimental epidemiology,）,是通过比较给予,干预措施,后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。,一、概 述,概念,预防医学,同质,总体,试验组,对照组,出现结局,未出现结局,出现结局,未出现结局,比较,时间,起点,收集资料的方向,预防医学,实施干预,前瞻观察,随机分组,设置对照,一、概 述,特征,预防医学,按研究场所划分,临床试验（,clinical trial,）,现场试验（,field trial,）,社区试验（,community trial,）,个体试验（,individual trial,）,按所具备设计的基本特征划分,真实验（,true experiment,）,类实验（,quasi-experiment,）,即半实验（,semi-experiment,）,一、概 述,分类,预防医学,临床试验,研究的结构示意图,研究对象,(,病人,),实验组,(,干预组,),无效,无效,有效,对照组,有效,一、概 述,预防医学,现场试验（,field trial,）,个体试验,社区试验,一、概 述,预防医学,个体试验,研究的结构示意图,研究对象,(,未患病者,),实验组,(,干预组,),无效,无效,有效,对照组,有效,一、概 述,预防医学,社区试验,研究的结构示意图,选择社区,测定基线值，建立监测系统,随机选择实验组和对照组,对照组（无干预）,迁移,继续监测,迁移,失访（结局不知）,失访（结局不知）,结局可知,实验组（有干预）,预防医学,对结果可以进行标准化评价,实验组和对照组的可比性好,外部因素对结果的影响小,可以验证因果关系,实验流行病学优点,一、概 述,预防医学,设计和实施比较复杂,研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实验结果推论到总体,研究对象的依从性不易保证，有时还会发生医德方面的争议。,实验流行病学缺点,一、概 述,预防医学,临床试验研究的结构示意图,研究对象,(,病人,),实验组,(,干预组,),无效,无效,有效,对照组,有效,二、临床试验设计要素,预防医学,用途：,评价临床治疗和预防措施的效果；进行病因研究。,应用最广泛的是,临床随机对照试验,（,randomized controlled trial,/randomized clinical trial,，,RCT,）,多中心临床试验,二、临床试验设计要素,预防医学,RCT,的优缺点,优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。,局限性：但该方法需要有与试验组相同数量的患者充当对照，不仅研究对象多，而且对照组的处理方法还经常会发生医德方面的争议。,二、临床试验设计要素,预防医学,论证强度高,前瞻性研究,人道主义原则,研究对象的依从性,（,compliance,）,实施的复杂性,特征,二、临床试验设计要素,预防医学,临床试验,设计的要素,研究因素,研究对象,效应指标,二、临床试验设计要素,预防医学,选择研究因素应该注意的问题：,研究因素的性质和强度,研究因素的灵敏度和特异度,研究因素的数量,研究因素的标准化,二、临床试验设计要素,研究因素（,intervention,）,预防医学,目标人群（,target population,）,研究结果能够适用和推论到的人群,合格人群（,eligible,population,）,按照严格定义和计算纳入的合格对象人群,研究对象（,study participants,）,为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体,二、临床试验设计要素,研究对象（,study participants,）,预防医学,有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标准；符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量纳入；,研究对象应能获得健康效益；,选择有代表性的研究对象；,选择预期发病率高的人群作为研究对象；,应获得研究对象的知情同意书；,应选择依从性好的患者作为研究对象；,尽量不选择志愿者。,二、临床试验设计要素,选择研究对象的原则,预防医学,研究因素的有效率,研究事件或疾病的发生率,显著性水准,检验效能,检验的单双侧,影响因素,二、临床试验设计要素,样本含量的估计,预防医学,二、临床试验设计要素,效应指标（,outcome,）,临床试验结局,治疗作用和副作用,结局变量的类型,预防医学,选择效应指标应该注意的问题：,指标的关联性,指标的特异性,指标的客观性,指标的真实性和可靠性,二、临床试验设计要素,预防医学,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、临床试验设计的原则,预防医学,科学地评定药物疗效或措施效果,排除非研究因素对疗效的影响,确定治疗的毒副反应的可靠方法,对照的原则（,control,）,三、临床试验设计的原则,设置对照的意义,预防医学,按选择对照的方法分类,随机对照（,randomized control,）,非随机对照（,non-randomized,control,）,三、临床试验设计的原则,对照的类型,预防医学,同期非随机对照临床试验：,该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。,优点：,易被患者和医生接受，可以避免来自患者的偏倚。,局限性：,不同病区或病房收治的患者，其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。,三、临床试验设计的原则,预防医学,空白对照（,blank-control,）,安慰剂：,感官性状与试验药物相似，但完全没有药理作用的类似物。,目的：,排除非特异性效应，可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。,按对照的性质分类,有效对照（标准对照,standard control,）,安慰剂对照（,placebo-control,）,三、临床试验设计的原则,对照的类型,预防医学,按照设计方案分类,自身对照（,self control,）,交叉设计对照（,cross-over design control,）,历史性对照（,historical control,）,三、临床试验设计的原则,对照的类型,预防医学,自身对照（,self control,）临床试验：,优点：,不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。,局限性：,仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价,三、临床试验设计的原则,预防医学,研究对象,用药,安慰剂,总,结,用药,安慰剂,A,组,B,组,B,组,A,组,第一阶段,第二阶段,停药,洗脱,观察比,较疗效,观察比,较疗效,交叉设计对照的框架,三、临床试验设计的原则,预防医学,交叉设计对照（,cross-over design control,）临床试验：,优点：,既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。,局限性：,仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。,三、临床试验设计的原则,预防医学,历史对照（,historical control,）临床试验,优点：,免去了随访对照组的工作，不会出现医德方面的争议。,局限性：,对照组与试验组之间是非随机分组，可能存在组间差异，或由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。,三、临床试验设计的原则,预防医学,一致性,组间样本的基本特征一致,试验条件应相同,组间尽量同步进行,例数相等,随机和盲法,设置对照应注意的问题,三、临床试验设计的原则,预防医学,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、临床试验设计的原则,预防医学,目的,使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。,方法,三、临床试验设计的原则,随机原则,完全随机化（,complete randomization,）,区组随机化（,block randomization,）,分层随机化（,stratified randomization,）,预防医学,区组,编号,随机数,分组,例,按随机区组设计方案，以窝别作为区组标志，给断奶后小鼠喂以三种不同营养素,A,、,B,、,C,，问营养素对小鼠所增体重有无差别。,8,个区组小鼠按随机区组设计的分配结果,区组因素,研究因素,预防医学,预防医学,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、临床试验设计的原则,重复（,replication,）是消除处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。,预防医学,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、临床试验设计的原则,预防医学,类别：,单盲法（,single blind,）,双盲法（,double blind,）,三盲法（,triple blind,）,意义：,克服研究对象和研究者的心理,影响及主观偏见。,三、临床试验设计的原则,盲 法,预防医学,不能避免观察者和设计者的主观偏倚，易造成实验组和对照组的不均衡,。,单盲试验设计,优点,避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利,缺点,预防医学,方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难及时处理。,双盲试验设计,优点,可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚。,缺点,预防医学,实际实施起来很困难。,三盲试验设计,优点,较好地避免了偏倚。,缺点,预防医学,四、临床试验的结果评价,临床试验效果的主要评价指标,临床试验的评价标准,预防医学,有效率,治愈率,生存率,保护率,效果指数,临床试验效果的主要评价指标,四、临床试验的结果评价,预防医学,防治效果是否从,RCT,中获得,是否报告了全部的临床结果,是否详细介绍研究对象的情况,是否同时考虑临床意义和统计学意义,是否介绍防治措施的实用性,论文结论中是否包括了全部研究对象,临床试验的评价标准,预防医学,思考题,临床试验的特征有哪些？,临床试验设计的组成部分和原则分别包括什么？,临床试验的评价标准有哪些？,预防医学,测试题,1.,流行病学实验具有以下特点：,病例组、对照组均有干预措施,暴露组、非暴露组均有干预措施,实验组和对照组均在自然状态观察,随机原则、设立对照组、有干预措施,属于观察性研究,A.,C.,B.,E.,D.,预防医学,测试题,2.,临床试验中研究对象的随机分组是为了,使试验组和对照组人数相同,试验组和对照组都受益,增加研究对象的依从性,避免研究者偏倚,平衡试验组和对照组已知和未知的混杂因素,A.,C.,B.,E.,D.,预防医学,测试题,3.,在临床试验中，选择研究对象时应注意：,选择预期发病率较低的人群,对试验组和对照组进行匹配,选择预期发病率高的人群,选择轻型病人,选择自愿者,A.,C.,B.,E.,D.,预防医学,实 例,斯必申,2%,米诺地尔溶液,蔓迪,5%,米诺地尔生发水,预防医学,研究目的,考察,2%,米诺地尔溶液治疗斑秃的疗效及安全性。,研究设计,本临床研究用多中心、随机、对照研究设计。,实 例,预防医学,研究对象选择,入选标准,(,选择同时符合下列条件的病例,),：,经临床确诊的斑秃患者,(,诊断标准见全国高等医药院校教材,皮肤性病学,第五版,),；,年龄,18-65,岁，男女不限；,受累面积之和小于头皮面积的,20%,；靶皮损最少不小于,1.51.5cm,；,脱发部位无创伤；,入选前,2,月内未接受全身皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂，,4,周内未接受局部皮质类固醇激素治疗，亦未接受其它生发药物治疗；,依从性好，自愿受试，并签署书面知情同意书。,预防医学,排除标准,(,排除有下列其中一项的病例,),：,其他类型的秃发，如先天性秃发、假性秃发、全秃、普秃、瘢痕性秃发等；,孕妇或哺乳期妇女；,有重要器官器质性疾患或有严重基础疾病者，包括高血压、心血管系统疾病及精神病患者；,伴有必须应用皮质类固醇激素进行治疗的疾病；,研究对象选择,预防医学,排除标准,(,排除有下列其中一项的病例,),：,伴有多毛、嗜铬细胞瘤等疾病可能影响疗效观察评价者；,对本品所列成分有过敏史，过敏体质或现患过敏性疾患者；,3,月内使用过抗高血压、血管扩张剂、抗惊厥药、,-,受体阻滞剂、西米替丁、安体舒通、环孢素、酮康唑、性激素、避孕药等。,研究对象选择,预防医学,提前终止研究标准,(,有其中一项的病例应终止研究,),：,研究者从医学及伦理角度考虑认为需要终止研究，如严重过敏反应、或其它严重不良反应等；,治程中并发严重的皮肤真菌或细菌感染；,治程中患者因其它疾病需要接受的治疗有可能影响本研究；,研究中更改或加用其它药物者；,依从性差，不能保证随访者；,患者撤回知情同意书或要求终止研究者。,研究对象选择,预防医学,剔除标准,(,有下列其中一项的病例应予剔除,),：,未能按期随访，观察资料不全者；,未按方案规定用药或合并使用其它生发药物者；,因不良反应停药者不纳入,PP,分析，但纳入,ITT,分析及不良反应统计。,研究对象选择,预防医学,病例数：,共,120,例（治疗组、对照组各,60,例）。,分组方法：,由,统计专家利用,SAS,软件包提供随机分配方案。为保证有,120,例合格病例，除,120,例随机分配方案外，还应提供,20%,（,24,例）的补充病例，并保证有重现性。研究组为,2%,米诺地尔溶液，对照组为,5%,米诺地尔酊，随机编号。,预防医学,病,例,分,配,单 位,A,组,B,组,合计,四川,医院,24,24,48,重庆,医院,24,24,48,华中科技大学,医院,24,24,48,合 计,72,72,144,预防医学,药品及用药方法,1,药品：由,有限公司按随机号提供。,研究组用药：,2%,米诺地尔溶液，由,有限公司研制，批号：,030705,，规格：,100ml,：,2g,，室温保存，有效期：二年。,对照组用药：,5%,米诺地尔酊,(,商品名：蔓迪,),，由浙江万马药业有限公司生产,(,批准文号国药准字,X20010714),，批号：,030601,，规格,60ml,：,3g,，室温保存，有效期：二年。,预防医学,2,用药方法：,每次用药,1ml,，每日,2,次涂于秃发处，涂药后做局部短暂按摩。,疗程：两组均为,16,周。,3,药品管理：,由专人负责药品的管理、发放、登记和回收。,药品及用药方法,预防医学,研究步骤,详细询问病史，进行全身体检，收集符合要求的病例。,签署“知情同意书”（见,CRF,表）。,根据随机号纳入。,嘱病人按“用药方法”的要求用药，并每,4,周复诊一次。,治疗前（第,0,天）及开始治疗后每,4,周（第,28,天、第,56,天、第,74,天、第,102,天）随访一次，进行临床观察并详细记录。,预防医学,治疗前（第,0,天）及研究完成时（第,102,天）各进行一次实验室检查。,疗程共,16,周。如治疗,8,周完全无效，且患者坚决不愿继续治疗，可终止研究，并纳入统计分析。,研究步骤,预防医学,观察项目,（一）临床观察,选秃发面积最大、便于观察的部位为靶皮损。根据靶皮损毛发生长的程度进行评分，并记录靶皮损的面积，同一名患者由同一位医生进行治疗前、治疗中和治疗后的评定。,预防医学,评定标准：按,6,级评分法,（,1,）毛发密度：（与患者自身正常毛发区比较）,0,分,-,秃发区毛发密度基本正常（新生毛发,90%,）,1,分,-,秃发区可见新生毛发密度,70%,至,90%,2,分,-,秃发区可见新生毛发密度,50%,至,70%,3,分,-,秃发区可见新生毛发密度,30%,至,50%,4,分,-,秃发区可见新生毛发密度,10%,至,30%,5,分,-,秃发区可见新生毛发密度,10%,观察项目,预防医学,（,2,）毛发质地：（与患者自身正常毛发区比较）,0,分,-,秃发区黑而粗的终毛,90%,1,分,-,秃发区黑而粗的终毛,70%,至,90%,2,分,-,秃发区黑而粗的终毛,50%,至,70%,3,分,-,秃发区黑而粗的终毛,30%,至,50%,4,分,-,秃发区黑而粗的终毛,10%,至,30%,5,分,-,秃发区黑而粗的终毛,10%,观察项目,预防医学,（,3,）毛发牵拉实验：用食指和中指夹住约,20,根头发，轻轻牵拉。,0,分,-,无杵状发脱落,1,分,-,有,1,根杵状发脱落,2,分,-,有,2,根杵状发脱落,3,分,-,有,3,根杵状发脱落,4,分,-,有,4,根杵状发脱落,5,分,-,有,5,根及以上杵状发脱落,观察项目,预防医学,（,4,）皮损缩小程度：,0,分,-,缩小率,90%,1,分,-,缩小率,70%,至,90%,2,分,-,缩小率,50%,至,70%,3,分,-,缩小率,30%,至,50%,4,分,-,缩小率,10%,至,30%,5,分,-,缩小率,10%,或无改善,（,5,）血压：疗前及每次复诊时、疗程结束时均要进行测定。,观察项目,预防医学,（二）实验室检查,血尿常规：疗前及疗程结束时各查一次。,肝肾功（,ALT,、,AST,、,BUN,、,Cr,）：疗前及疗程结束时各查一次。,心电图：疗前及治疗,8,周、结束时各查一次。,若研究需要，以上检查可增加复查次数。,观察项目,预防医学,（三）不良事件观察,1,不良事件的记录：,受试期间患者所发生的任何不良事件均应记录在观察表中，包括出现时间、持续时间、消失时间、严重程度（轻、中、重）、处理措施和转归；不良事件与研究药物的相关性按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关五级判定。,观察项目,预防医学,2,严重不良事件的处理：,若发生严重不良事件（致死、危及生命、需住院治疗、使住院时间延长、导致永久或暂时性器官或功能障碍、先天异常及肿瘤等）不管是否与研究药物有关，应立即停药，及时抢救治疗，并必须在,24,小时内电话通知及,5,天内书面报告组长单位负责人，组长单位所属国家药品临床研究基地负责人，申办单位公司联系人，并由基地向伦理委员会及上级主管部门报告。所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。,观察项目,预防医学,不良事件严重程度的判断标准：,轻度：能感到不适，但可以耐受，不影响日常生活和工作。,中度：有不适感，对日常生活和工作有干扰。,重度：有明显不适感，严重阻碍日常生活和工作。,观察项目,预防医学,不良事件与所试药物关系的判断标准：,按“五级”标准进行评价，前三者即为所试用药物的不良反应。,肯定有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应消失，临床状态或其他原因不能解释该反应。,很可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应明显改善；临床状态或其他原因不能解释该反应。,观察项目,预防医学,不良事件与所试药物关系的判断标准：,可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应可有改善；但病人的临床状态或其他原因也能产生该反应。,可能无关：不太符合用药后的时间顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应无改善；临床状态或其他原因可能产生该反应。,肯定无关：不符合用药后的时间顺序，不符合所疑药物已知的反应类型，临床状态或其他原因可解释该反应；临床状态或其他原因除去后反应消除。,观察项目,预防医学,合并用药观察,受试期间患者所用药物均应记录在合并用药表中，并应记录合并用药的名称、剂量、用药途径、开始日期、终止日期、所治疾病等。,观察项目,预防医学,疗效判定,1,疗效指数计算：,疗效指数,=(,治疗前积分,-,治疗后积分,)/,治疗前积分,100%,2,疗效判定标准：,基愈：疗效指数,90%,显效：疗效指数,60%,至,90%,进步：疗效指数,30%,至,60%,无效：疗效指数,30%,或无变化或加重,基愈和显效合计为有效，椐此计算有效率。,观察项目,预防医学,中途退出病例的处理：,患者可能会在研究期间的任何时间和以任何理由退出研究。当出现中途退出的情况时，为了患者的利益，应对其进行全面复查，尽可能对其进行疗效和安全性评价。并记录患者退出研究的理由。,观察项目,预防医学,Thank You,