第三章制药卫生.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章 制药卫生,课堂目标：,熟悉制药卫生的意义和基本要求；,熟悉药剂被微生物污染的主要途径及预防污染的措施；,掌握常用的两种洁净技术的区别；了解中药厂及制剂室建设的基本要求及洁净室的等级标准；,掌握与灭菌方法相关的几个重要操作；了解,F,与,F,0,值在灭菌中的意义与应用,。,课堂目标：,掌握物理灭菌法的基本原理、方法和操作要点及选择依据。,了解常用的化学灭菌方法及常用的防腐剂的正确用法,第一节 概述,一、制药卫生的含义及其重要性,1、含义,制药卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到要求所采取的措施与方法。,2、重要性,研究如何防止药剂被微生物污染，如何抑制微生物在药剂中的生长繁殖，如何除去或杀灭药剂中的微生物，确保药剂质量，保证用药安全有效。,二、中药制剂的卫生标准,1、药剂卫生标准,（1）致病菌：,不得检出,口服药品每克或每毫升不得检出,大肠杆菌,，含动物药及脏器的药品同时不得检出,沙门菌,；外用药品每克或每毫升不得检出,铜绿假单胞菌,、,金黄色葡萄球菌,；用于阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出,破伤风杆菌,。,（2）活螨：,不得检出,（3）细菌和霉菌：,不同剂型和不同给药方式要求不一样,2、制药卫生标准的说明,三、药剂可能被污染的途径与预防措施,原材料,原药材、辅料,包装材料,生产环境、空气,生产设备,操作人员,水洗、灭菌、干燥,清洗、消毒、空气净化,清洗、保持洁净干燥、消毒,卫生制度,四、制药环境的基本要求,厂区环境,选址自然环境好、无污染地区,厂区绿化等,厂区布局,根据气候、工艺等进行科学规划,厂房设计和装备,按工艺流程及洁净级别要求,人流、物流分开,五、空气洁净技术,空气洁净技术,创造洁净空气环境的技术,空气洁净度,洁净环境中空气的含尘（微粒）多少的程度,空气洁净级别,以单位体积空气中含粒径0.5,m,的微粒的最大允许粒数来确定,净化厂房采用封闭式建筑，室内空气经净化空调装置送入。,层流型空调系统,送入的空气呈错乱状态，属于,紊流,。,术）,气流沿着洁净室的高度或长度方向推进，流速均匀，流线彼此平行，没有涡流。,分为,水平,层流和,垂直,层流洁净室。,（一）常用净化装置,空气洁净技术,（二）洁净室的分级,洁净度级别,尘粒最大允许数,/,立方米,尘粒最大允许数,0.5um,5um,浮游菌,/,立方,沉降菌,/,皿,100,3,500,0,5,1,10,000,350,000,2,000,100,3,100,000,3,500,000,20,000,500,10,300,000,10,500,000,60,000,NA,15,空气洁净技术,第二节 灭菌方法与无菌操作,灭菌方法,是指用,热力或其他方法,杀灭或除去物体上或介质中微生物的,繁殖体和芽胞,的方法。,一、常用术语,无菌,：,系指物体或任一特定的介质中，没有任何,活的微生物,存在。,灭菌,：,系指采用物理或化学等方法把物体上或介质中所有,致病和非致病,的微生物及,芽胞,全部,杀死,的操作。,消毒,：,系指用物理或化学等方法,杀灭,物体上或介质中的,病原性微生物,。,防腐：,系指用物理或化学等方法,防止和抑制,微生物的生长、繁殖,的操作。亦称抑菌。,二、,F,与,F,0,值在灭菌中的意义与应用,D,值,：,在一定温度下，将被灭菌物品中微生物杀灭90或下降一个对数单位所需的时间。,Z,值,：,使某一种微生物的,D,值下降一个对数单位，灭菌温度应升高的值。,F,值与,F,0,值,F(,或,F,0,),值可作用验证灭菌可靠性的参数。,物理灭菌法,常见种类：热力灭菌法（干热灭菌法、湿热灭菌法）、紫外线灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法,（一）干热灭菌法,原理：,加热可使蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物灭亡。,1、火焰灭菌法,适用：不易被火焰损伤的,瓷器、玻璃和金属制品,热力灭菌法,2、干热空气灭菌法,适用：玻璃、金属器皿和用,具以及湿热不易穿透的物质或,易被湿热破坏的药物；不适于橡胶、塑料制品及大部分药物的灭菌。,（二）湿热灭菌法,是利用,饱和水蒸气或沸水,等杀灭微生物的方法。,分类：热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌、低温间歇灭菌。,热力灭菌法,在同一温度下，湿热灭菌的效果与,干热灭菌比较，,哪种灭菌效果更好？,热压灭菌法,是指在,热压灭菌器,内，利用,高压饱和水蒸汽,杀灭微生物的方法。,耐热压药物及其制剂和一些耐热用具。,小型的手提式热压灭菌器、大型的卧室热压灭菌柜等。,热压灭菌常用参数,热力灭菌法,温度,表压(,kPa,),时间(,min),115,68.6,30,121.5,98.0,20,126.5,137.2,15,热压灭菌容器操作注意,使用前认真检查设备的完好性,灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果,灭菌时间,应从待灭菌物品到达预定温度时算起,灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80 以下时才能将灭菌器门全部开启,热压灭菌法,流通蒸汽灭菌法与煮沸灭菌法,特点：,对繁殖型微生物的灭菌效果好，但不能保证完全杀灭芽胞。,如破伤风等厌氧性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染。,适用范围：,消毒；含有抑菌剂药液的灭菌，12,ml,的注射剂及不耐高热的品种灭菌。,低温间歇灭菌法,操作：,60-80,，,1,h+,室温,24,h,，,重复操作,3,次以上,适于必须加热灭菌而又不耐高温者,时间长，效果不理想，须加抑菌剂,热力灭菌法,影响湿热灭菌的因素,微生物种类和数量,药物与介质,药物,介质：中性、碱性、酸性,蒸汽的性质,饱和蒸汽 热含量高 潜热大 穿透力强,湿饱和蒸汽 低,过热蒸汽 穿透力差,灭菌时间,热力灭菌法,UV200-300nm,254-257nm,最强,核酸蛋白变性，,产生,臭氧,用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱,灭菌的温度在,1055,，相对湿度为45%,60%，一般6,15,m,2,的空间可装30,W,紫外灯一只，距离地面应为1.8,2.0,m,为宜。,人在不能开紫外灯,紫外线灭菌法,紫外线灭菌法,紫外线的灭菌效果,水可强烈地吸收微波，使其极性分子转动，分子间的摩擦生热，且升温迅速，靠热力而灭菌。同时，微生物中的活性分子构型遭受到微波高强度电场的破坏，影响自身代谢，导致微生物死亡。,300,MHz,300KMHz,水溶性注射液，另外，固体药物饮片及固体制剂也可。,36,min,微波灭菌法,微波干燥灭菌器,微波灭菌法,隧道式微波干燥机,微波,药丸,干燥,灭菌,机,微波,液体,灭菌,机,射线,射线,60,Co,由电子加速器产生,穿透力强 穿透力弱，灭菌效果差,机理：,促进化学键断裂，引起水的电离和激发，生成自由基,不升高温度,设备费用高,辐射能引起一些药物,pH,值、含量、活性等改变，某些制品不宜选用,密封安瓿和整瓶甚至整箱已包装的药品的灭菌。,辐射灭菌法,物理灭菌法,方法,主要技术参数,应用特点,干热灭菌,药典规定,180,，1,h,或160-170,，2-4,h,穿透力弱，温度不易均匀，温度高，不适于大部分药品,湿,热,灭,菌,热压灭菌,98kPa(1kg/cm,2,),15-20min,穿透力强，效果可靠，适用广,流通蒸汽,100,，30-60min,不能杀灭细菌芽胞,低温间歇,60-80,，,1,h+,室温,24,h，,重复操作,3,次以上,适于必须加热灭菌而又不耐高温者；时间长，效果不理想；须加抑菌剂,物理灭菌法,滤过除菌法,繁殖型微生物1,um,，,芽孢约0.5,u,m,或以下,0.45,um,可滤去大多数细菌，,0.15,um,可滤去热原,适于不耐热溶液，须进行无菌操作，加防腐剂,常用的滤器,（一）垂熔玻璃滤器-精滤,1.滤板型号：,1,6号或,G,1,G,6,号,2.性质特点：,化学性质稳定、,吸附性小,滤过除菌法,（,二）砂滤棒 预滤,（三）微孔滤膜-精滤、除菌过滤,孔径 0.025,m,14m,醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚四氟乙烯滤膜等,截留能力强、吸附性小；滤速快；不影响药液,pH,值；不产生交叉污染,一般注射液的过滤：,0.,650,.8,m；,除菌过滤 0.22,m,常用的滤器,化学灭菌法,气体灭菌法,浸泡与表面消毒法,环氧乙烷,无色醚样臭味气体，沸点,10.8,，沸点以下为无色透明液体，比重,0.882,，溶于水。,(CH,2,),2,O:CO,2,(10:90);(CH,2,),2,O:,Freon,(12:88),扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感的药物等的灭菌；时间长，费用贵。,过氧乙酸,0.5%,溶液用于空气（喷雾,30ml/m,3,）等消毒，临用前配制,本品广谱、高效、速效，毒性低，,苯酚,（石炭酸）,35%,地面、墙壁喷撒,甲酚皂溶液,（来苏尔）,5100%,地面、墙壁喷撒,化学灭菌法,40%,甲醛溶液,（福尔马林）,20ml/m,3,加热蒸发,6,12h,粘膜强烈刺激,乳 酸,1ml/m,3,加热蒸发,0.5,1h,无毒,苯扎溴铵,1/1000,1/2000,溶液喷撒,丙二醇,1ml/m,3,加热蒸发,不挥发，不易燃,化学灭菌法,无菌操作法,整个过程控制在无菌条件下进行,用具、材料、环境均须灭菌,适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者,须在无菌操作室、柜内进行,无菌操作室的灭菌,空气,气体灭菌+,UV,用具、墙面等,3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇,工作前：,UV 1h,无菌检查法,直接接种法,非抗菌作用的供试品,薄膜滤过法,具有抗菌作用的或大容量的供试品,一般在层流洁净工作台操作,第三节 防腐与防虫,防腐,防止微生物污染,预防措施,选用防腐剂,防虫,防止害虫危害,杜绝虫源,物理防虫,化学防虫,常用防腐剂,名称,性质,常用浓度,(%),应用特点,抑菌效力,苯甲酸,/,钠,Benzoic Acid,白色，,无臭,或微臭,0.1-0.25,抑菌力与,pH,值关系很大，酸性时抑菌力较好，,pH,超过,4.4,时，效果显著下降,对霉菌作用强,山梨酸,Sorbic,Acid,白色或微黄色结晶性粉末，有特臭，易溶于乙醇，极微溶于水,0.05-0.2,酸性溶液好（,pH4.5,，分子型）；,与,Tween,类络合,同时对霉菌和酵母菌效力好,常用防腐剂,名称,性质,常用浓度,(%),应用特点,抑菌效力,对羟基苯甲酸酯类,/,尼泊金类,(,Nipagin,),甲、乙、丙三种;,为白色或微黄色结晶性粉末，无毒，无臭，不挥发，性质稳定,0.01,-0.25,酸，中，碱性溶液中均有效；,适用于弱酸和中,性溶液，最适条件,pH6,或,7,。,联合应用效果好；,Tween,类络合,对霉菌作用强，但对细菌较弱,常用防腐剂,苯酚,（石炭酸）,有吸湿性，日久氧化成红色，有特臭，对皮肤有腐蚀性,0.25-0.5,常用于外用制剂，,也可用于注射剂,对革兰氏阳性和阴性菌都有强的杀灭作用，,对芽胞用耐酸菌作用较弱，对病毒作用不确切,甲酚,无色液体，与日光接触色渐深。不易溶于水而易溶于乙醇与脂肪油,甲酚皂（来苏儿）溶液,1-2,（皮肤）；,5-10,（器械）,对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，,最佳适用于偏酸性溶液,毒性与腐蚀性比苯酚小，,抑菌作用比苯酚强三倍,常用防腐剂,杜米芬,白（黄）色片状结晶，味苦，溶于水,0.01-0.05,抗菌谱广，杀菌力强，刺激性小,洁尔灭,白色蜡状固体或黄色胶状体；水或乙醇中极易溶,创面消毒,0.01;,皮肤手术器械消毒,0.1,禁与肥皂及盐类消毒药合用；,不宜用于合成橡胶制品的消毒,杀菌，防腐,新洁尔灭,阳离子表面活性剂，有特臭，无刺激性，耐热压,强烈杀菌作用，穿透力强，毒性低,常用防腐剂,乙醇,无色透明具挥发性液体，与水、乙醚、氯仿可任意混合,20(V/V),苯甲醇,无色液体，芳香；醇中易溶，溶于水,0.5-1,局部止痛（,1-4%,）；,偏碱性溶液,三氯叔丁醇,白色结晶，特臭，易挥发；乙醇易溶，水中微溶,0.35-0.5,微酸性溶液中；高温或碱性溶液中易分解,常用防腐剂,硝,酸,苯,汞,白色结晶性粉末或片状结晶，,溶解度：,水,1:1500,，,溶于甘油和脂肪油中，,水溶液中不稳定；,毒性较低,0.001,-,0.002,pH6-7.5,最强；氯，碘，溴，硫化物禁忌；,耐高温，性稳定，加热抑菌力更大,100,半小时能杀灭细菌芽胞,硫,柳,汞,白色结晶性粉末，易溶于水、醇，不溶于醚和苯,0.01,-0.02,为阴离子型药物，酸性条件下作用较强但不稳定,碱性溶液中稳定,1:20000,水溶液在,15,分钟内能杀死绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和各种霉菌，对枯草杆菌作用较差,作业：,讨论：利用所学知识，综合考虑如何将 30平方米的普通操作室处理变成无菌操作室？,