广谱抗生素.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,广谱抗生素,一、概述,1.,定义,广谱抗生素是抗菌范围广泛的抗生素。不仅能强力抑制大部分革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，而且能抑制立克次体、螺旋体和某些原虫。但在使用中，由于体内微生物群的正常平衡被打破，可能出现念珠菌等不敏感微生物的附加感染。,2.,分类,（,1,）四环素类,（,2,）氯霉素类,二、四环素类,1.,定义,四环素类为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核,(,如下图所示,),的衍生物，仅在,5,、,6,、,7,位取代基有所不同。它们对革兰氏阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、原虫（球虫、阿米巴原虫）等均可产生抑制作用。,四环素类的化学结构,2.,分类,四环素类可分为天然品和半合成品。,（,1,）天然品由不同链霉素的培养液中提取获得，有四环素、土霉素、金霉素和去甲金霉素（地美环素）。,（,2,）半合成品为半合成衍生物，有多西环素、美他环素（甲烯土霉素）和米诺环素（二甲胺四环素）等。,3.,理化性质,本类抗生素为两性化合物，可与酸、碱形成盐。因其在酸性液中较稳定而在碱性液中易破坏，故临床常用其盐酸盐。半合成品脂溶性,天然品,。,4.,体内过程（,1,）,天然品,：口服吸收不完全，,食物、胃肠,pH(,抗酸药、抑制胃酸分泌药可降低药物溶解度而抑制其吸收,),、,2,或,3,价金属离子可影响其吸收；口服吸收有限量,(0.5g/,次,),；分布较广,(,血浆蛋白结合率,20%30%,；易入胸、腹腔，胎儿循环，乳汁，胆汁中浓度为血药浓度的,1020,倍，易沉积于新形成的骨、牙中，但难入脑脊液,(,为血药浓度的,10%),；主以原形经肾排泄。,4.,体内过程（,2,）,半合成品,：脂溶性高，口服吸收完全；分布广，脑脊液中浓度较高；主经肝代谢后随胆汁排泄，尿中原形少。,5.,作用机理,（,1,）抑制菌体蛋白质合成（作用于,30S,亚基，抑制,70s,始动复合物的形成及,aa-tRNA,进入,A,位，阻止肽链延伸）。,（,2,）尚可增加细菌胞膜通透性。,特点,：快速抑菌剂（低抑高杀）。,耐药性：,缓慢。天然品间完全交叉耐药，但对天然品耐药者对半合成品仍敏感。,耐药机理,：,（,1,）增强核糖体保护蛋白基因表达,（,2,）细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出。,（,3,）产生灭活酶,6.,临床应用,（,1,）包括耐药金葡菌在内的轻、中度细菌感染；对霍乱、布氏杆菌病、鼠疫、幽门螺杆菌感染可作首选药,(,一般选多西环素,),。,（,2,）放线菌病可作次选药。,（,3,）支原体肺炎；斑疹伤寒、恙虫病,(,立克次氏体,),；鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿,(,衣原体,),，可作首选药。螺旋体感染可作次选药。,（,4,）可用于轻度阿米巴痢疾，选用土霉素,(,疗效优于其它四环素类药,),。,7.,不良反应,本类药物常用盐酸盐，具有刺激性，肌肉注射可产生局部炎症。,（,1,）胃肠道反应：剂量过大或使用时间稍长时，极易引起成年草食动物肠道菌群紊乱，维生素缺乏和肝功能损害，引起动物消化机能失常，造成肠炎和腹泻。,（,2,）易造成二重感染：敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。患二重感染时应注意真菌的危害，必要时应用制霉菌素等加以治疗。,（,3,）对骨、牙齿生长的影响：该抗生素可沉积于骨、牙，与,Ca2+,结合致骨骼、牙齿发育不全，发育障碍，牙齿变黄。,土霉素,又名氧四环素。由土壤链霉素的培养液中提取获得。,（,1,）理化性质,淡黄色的结晶性或无定形粉末；在日光下颜色变暗，在碱性溶液中易破坏失效。在水中极微溶解，易溶于稀酸、稀碱。常用其盐酸盐，为黄色结晶性粉末，性状稳定，易溶于水，水溶液不稳定，宜现用现配。其,10,水溶液的,pH,为,2.3,2.9,。,（,2,）药动学,内服吸收均不规则、不完全，主要在小肠的上段被吸收。胃肠道内的镁、钙、铝、铁、锌、锰等多价金属离子，能与本品形成难溶的鳌合物，而使药物吸收减少，因此不宜与含有多价金属离子的药品或饲料、乳制品共服。内服后，约,2,4h,血药浓度达峰值。反刍兽不宜内服给药，原因是吸收差，血液难于达到治疗浓度，并且能抑制胃内微生物的活性。吸收后在体内分布广泛，易渗入胸、腹腔和乳汁；亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环；但在脑脊液的浓度低。体内储存于胆、脾，尤其易沉积于骨骼和牙齿；可在肝内浓缩，经胆汁分泌，胆汁的药物浓度约为血中的,10,20,倍。,（,3,）药理作用,广谱抗生素，起抑菌作用。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，对立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌和某些原虫亦有抑菌作用。在革兰氏阳性菌中，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等的作用较强，但其他作用不如青霉素类和头孢菌素类；在革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等较敏感，而作用不如氨基糖苷类和氯霉素类。,（,4,）不良反应,局部刺激,：本品盐酸盐水溶液属强酸性，刺激性大，最好不要采用肌注给药。,二重感染,：成年草食动物内服后，剂量过大或；疗程过长时，易引起肠道菌群紊乱，导致消化机能失常，造成肠炎并形成二重感染。,四环素,（,1,）理化性质,其盐酸盐为黄色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。可溶于水、乙醇，不溶于乙醚、丙酮和氯仿，在潮湿空气中、强阳光照射下色变暗。,（,2,）药动学,内服后血药浓度较土霉素或金霉素高，对组织的渗透率较高，易透入胸腹腔，胎畜循环和乳汁。静注四环素在动物体内的半衰期（,h,）为,:,马,5.8,牛,4,5.5,羊,5.7,，猪,3.6,犬和猫,5,6,兔,2,鸡,2.8,。,（,3,）作用与应用,与土霉素相似，但对,G-,的作用较强，对,G+,球菌，如葡萄球菌的作用则不如金霉素。,金霉素,（,1,）理化性质,由链霉素的培养液中所制得。常用其盐酸盐，为金黄色或黄色结晶。遇光色渐深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不稳定，浓度超过,1,即析出。在,37,放置,5h,效价降低,50,。,（,2,）作用与应用,与土霉素相似。在火鸡、犊牛得半衰期分别为,0.88,、,8.3,8.9h,。本品对耐青霉素得金葡菌感染得疗效优于土霉素和四环素。,（,3,）用法与用量,内服：,一次量，每,1kg,体重，猪、驹、犊、羔羊,10,25mg,。,2,次,/d,。,混饲,：每,1000kg,饲料；猪,300,600g,；一般不超过,5d,。,多西环素,又名脱氧土霉素、强力霉素。,（,1,）理化性质,其盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇。,1,水溶液得,pH,为,2,3,。本品得,pKa,为,3.5,，,7.7,和,9.5,。,（,2,）体内过程,本品内服后吸收迅速，生物利用度高，犊牛用牛奶代替品同时内服的生物利用度为,70,，维持有效血药浓度时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易浸入细胞内。原形部分大部分经胆汁排如肠道又再吸收，而有显著的肝肠循环。本品在肝内大部分以结合或络合方式灭火，再经胆汁分泌入肠道，随粪便排出，因而对胃肠菌群及动物的消化机能无明显持续时间较长。在动物体内的半衰期（,h,）是：奶牛,9.2,，犊牛,9.5,14.9,，山羊,16.6,，猪,4.04,，犬,7,10.4,，猫,4.6,。,（,3,）作用与应用,抗菌谱与其他四环素类相似，体内、外抗菌活性较土霉素、四环素强。细菌对本品与土霉素、四环素等存在交叉耐药性。,主要治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病等。本品在四环素类中毒性最小，但有报道给马属动物静脉注射可致心律不齐、虚脱和死亡。,(4),注意事项,a.,多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同时用药，可使其半衰期缩短，并使血药浓度降低而影响疗效，因此应调整多西环素的剂量。,b.,可干扰青霉素的杀菌作用，应避免与青霉素合用。,c.,本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需调整抗凝药的剂量。,d.,使用本品时不能联合用铝、钙、镁、铁等金属离子药物。,（,5,）用法与用量,内服,：一次量，每,1kg,体重，猪、驹、犊、羔羊,3,5mg,；犬、猫,5,10mg,；禽,15,25mg,。,1,次,/d,，连用,3,5d,。,混饲,：每,1000kg,饲料；猪,150,250g,；禽,100,200g,。,混饮,：每,1L,水，猪,100,150mg,；禽,50,100mg,。,三、氯霉素类,本类抗生素包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考。,氯霉素,（,1,）理化性质,由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，是第一个可用人工合成的抗生素，具有左旋光学活性。为白色针状或微带黄绿色的针状长片状结晶或结晶性粉末。味苦。在甲醇、乙醇、丙二醇中易溶，在水中微溶。在弱酸性或中性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏。,（,2),体内过程,1,a.,吸收,：口服吸收迅速、完全，,2h,达血药峰浓度，有效血药浓度维持,6,8h,，,4,次,/d,。反刍动物的胃肠内易受微生物破坏，药物浓度不能达到有效浓度。肌注给药，吸收较慢，主要在局部滞留。但琥珀氯霉素水溶性好，肌注吸收迅速，消除亦快。,（,2),体内过程,2,b.,分布,：吸收后迅速分布于全身各组织和体液。易通过血脑屏障及胎盘屏障，脑脊液浓度可达血浓度的,35,65%,，可用于细菌性脑膜炎。,c.,代谢,：,90%,在肝脏与葡萄糖醛酸结合，其它小部分讲解为芳香胺而失活。当肝功能降低时，可蓄积中毒。,d.,排泄,：约,10%,以原形从尿中排出，对尿路感染有效。肾功能障碍时可致蓄积性中毒。,（,2,）作用用途,抗菌谱,：,1.,多数细菌敏感,：其中对,G,+,杆菌、球菌青霉素、四环素类；对,G,-,杆菌中的伤寒、副伤寒杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，痢疾杆菌作用很强，其它则氨基甙类，四环素类；多数厌氧菌敏感；但对绿脓杆菌、结核杆菌无效。,2.,对砂眼衣原体作用较强,。对立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体四环素类。,（,3,）作用机理,机理,：通过抑制细菌蛋白质合成呈现强的抑制作用，它对,70S,核蛋白体有效，而对,80S,核蛋白体无作用。氯霉素可与核蛋白体,50s,亚基结合，抑肽酰基转移酶，使,P,位肽链不能移向,A,位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用。,特点,：快速抑菌剂。,耐药性,：缓慢且不稳定，但停药后可自行消失。（大肠杆菌痢疾杆菌、变形杆菌多见；伤寒、副伤寒杆菌，金葡菌少见）。,耐药机理,：,1.,产生钝化酶,(,氯霉素乙酰转移酶,),；,2.,降低胞膜的通透性，使菌体内药物浓度降低。,(4),临床应用,兽医临床上，氯霉素对多种感染有治疗作用，对肠道感染，如幼畜副伤寒、家禽副伤寒及幼畜沙门氏菌病疗效显著。同时本品还可用于局部抗感染，如子宫炎、乳腺炎、传染性角膜炎等。,a.,主要用于肠道感染，特别是沙门氏菌感染，为沙门氏菌感染的首选药物；,b.,对子宫炎、乳腺炎等局部感染有效。,（,5,）不良反应,a.,抑制骨髓造血机能可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体,70s,亚基有关。表现症状为可逆性的血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血。,b.,能够抑制记忆性的免疫应答反应，故动物接种疫苗期禁用。,c.,为肝微粒体药酶的抑制剂，能明显减慢其他药物代谢，从而延长其他药物效果亦能增强其他药物毒性。,d.,产生胃肠道反应和二重感染。,氟苯尼考,又名氟甲砜霉素,（,1,）理化性质,系甲砜霉素的单氟衍生物，为白色或类白色结晶性粉末。无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。,（,2,）体内过程,禽内服肌注本品吸收快，体内分布较广，半衰期长，能维持较长时间的有效血药浓度。肉鸡、犊牛内服的生物利用度分别为,55.3,、,88,；猪内服几乎完全吸收。牛静脉注射及肌肉注射半衰期分别为,2.6,、,18.3h,；猪静注及肌注的半衰期分别为,6.7,、,17.2h,；大多数药物以原形（,50,65,）从尿中排出。,（,3,）作用与应用,属动物专用广谱抗生素。抗菌谱与氯霉素相似，但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素。对猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为,0.2,1.56g/ml,。对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏菌、克雷白菌亦有效。,主要用于牛、猪、鸡和鱼类的细菌性疾病，如牛的呼吸道感染，乳腺炎；猪传染性胸膜肺炎、黄痢、白痢；鸡大肠杆菌病、霍乱等。,（,4,）不良反应,不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血，但有胚胎毒性，故妊娠动物禁用。,（,5,）用法与用量,内服：,一次量，每,1kg,体重，猪、鸡,20,30mg,，,2,次,/d,，连用,3,5d,；,肌肉注射,：一次量，每,1kg,体重，猪、鸡,20mg,，,1,次,/2d,，连用,2,次,（,6,）注意事项,1,a.,本品不宜与大环内酯类、林可胺类及双萜类半合成抗生素泰妙菌素（枝原净）联合用药，合用时可产生拮抗作用。,b.,本品不可与,内酯胺类（如青霉素类、头孢菌素类）及氟喹诺酮类（如恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等）联合用药，因本品是抑制细菌蛋白质合成的速效抑菌剂，后者属繁殖期速效杀菌剂。在前者的作用下，细菌蛋白质合成迅速被抑制，细菌停止生长繁殖，使后者的杀菌作用减弱。故在治疗需要发挥快速杀菌作用的时，不可同用。,c.,本品不能与磺胺嘧啶钠一起混合肌注。口服或肌注给药时忌与碱性药物合用，以免分解失效。也不宜与盐酸四环素、卡那霉素、三磷酸腺苷、辅酶,A,等混合静脉注射，以免发生沉淀和降效。,d.,肌肉注射后可能引起肌肉变性、坏死，因此，可颈部与臀部深部肌肉交替注射，不宜在同一部位重复注射。,（,6,）注意事项,2,e.,由于本品可能有胚胎毒性，妊娠期及哺乳期家畜慎用。家禽在产蛋期禁用。,f.,在病猪体温较高时，可配合解热镇痛药及地塞米松使用，效果更佳。,g.,本品有血液系统毒性，虽然不会引起不可逆的骨髓再生障碍性贫血，但其引起的可逆性红细胞生成抑制却比氯霉素更常见。疫苗接种期或免疫功能严重缺损的动物禁用。,h.,本品有较强的免疫抑制作用，约比氯霉素强,6,倍。,i.,本品为动物专用药物，不与人类形成交*耐药性。在治疗剂量内使用，无毒副作用。对环境无危害。美国,FDA,规定，停药期为,28,天。我国农业部有关规定（暂定）：畜禽为,30,天；肉鸡为,10,天；水产类为,7,天；不同年龄和体重的猪均可使用，但育肥猪最好不使用，更不能长期使用，避免药物残留。,四环素类与氯霉素类的比较,比较项目,四环素类,氯霉素类,抗菌谱,作用靶位,抗菌特点,重要不良反应,多数细菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、阿米巴原虫,30S,亚基,速抑，偏重于,G,+,菌,二重感染、骨牙损害,多数细菌、立克次体、支原体、衣原体,50S,亚基,速抑，偏重于,G,-,菌,骨髓抑制、灰婴综合征,Thanks!,