生物化学-第二十章-癌基因、抑癌基因与生长因子.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 二十 章,癌基因、抑癌基因与生长因子,Oncogene,Tumor Suppressor Gene,and Growth Factors,安徽医科大学生物化学与分子生物学教研室,秦宜德,本章主要内容,癌基因,病毒癌基因和细胞癌基因,癌基因的产物与功能,原癌基因激活的机制,抑癌基因,重要的抑癌基因及其功能,癌基因、抑癌基因与肿癌的发生,生长因子,生长因子的作用机制,生长因子与临床,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因,抑癌基因,细胞,生长因子,正调控,负调控,产物,第 一 节 癌 基 因,Oncogenes,癌基因（,oncogene,）,:,具有增加癌源性或转化潜能，在一定条件下导致其编码区或调节区域遗传性状发生改变的基因。癌基因在细胞内控制细胞生长和分化，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,癌基因可分为两大类：病毒癌基因和细胞癌基因,(,或称原癌基因,),。,病毒癌基因（,viral,oncogene,v-onc,）：,是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因。,一、病毒癌基因和细胞癌基因,（一）癌基因的概念,原癌基因（,protooncogene,，,pro-,onc,）或称细胞癌基因（,cellular,oncogene,，,c-onc,）：,是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因。,癌基因名称用,3,个斜体小写字母表示，如,myc,、,ras,、,src,。,调节和,启动转录,LTR,gag,pol,env,src,LTR,长末端,重复序列,癌基因,正常的病毒基因,产生病毒,核心蛋白,产生逆转录,酶和整合酶,产生病毒,外膜蛋白,产生,酪氨酸,激酶,鸡肉瘤病毒（,RSV,）病毒基因组结构,（二）病毒癌基因,RNA,病,毒,与,宿,主,细,胞,基,因,整,合,过,程,病毒癌基因和原癌基因比较,病毒癌基因无内含子,而原癌基因通常有内含子或插入,序列。,病毒癌基因较原癌基因有较强的转化细胞功能，病毒,癌基因与同源的原癌基因在外显,子序列中存在着微小的差别。,病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突变,而原,癌基因则较少发现这类突变。,病毒癌基因通常丢失了原癌基因两端的某些调控序,列，而在病毒高效启动子作用下有较高的转录活性。,1.,细胞癌基因的特点,广泛存在于生物界中；,基因序列高度保守；,限制性表达产物,有促进细胞生长、增殖、分,化和发育等生理功能,；,被激活后，形成癌性的细胞转化基因。,（三）细胞癌基因,2,癌基因的分类,（,1,）,src,家族,酪氨酸蛋白激酶，,src,是最 早被,发现的癌基因。,（,2,）,ras,家族,P21,，,小,G,蛋白，能结合,GTP,有,GTP,酶活性。,（,3,）,myc,家族,核内,DNA,结合蛋白。,（,4,）,sis,家族,P28(,类人血小板源生长因子,),。,（,5,）,erb,家族,生长因子和蛋白激酶类。,（,5,）,myb,家族,核内转录因子。,根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为：,蛋白激酶类,信息传递蛋白类,见下表。,类别,癌基因,同源的细胞癌基因,蛋白激酶类,1,跨膜生长因子受体,erb,B,neu,（,erb-2,、,HER-2,）,fms,、,ros,、,kit,、,ret,、,sea,EGF,受体,EGF,受体相似物,M-CSF,受体,2,膜结合的酪氨酸蛋白激酶,src,族、,abl,3,可溶性酪氨酸蛋白激酶,met,、,trk,4,胞质丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶,raf,（,mil,、,mht,）、,mos,cot,、,pl-1,5,非蛋白激酶受体,mas,erb,血管紧张素受体,甲状腺激素受体,信息传递蛋白类,1,与膜结合的,GTP,结合蛋白,H-,ras,、,K-,ras,、,N-,ras,2,生长因子类,sis,int-2,PDGF-2,FGF,同类物,3,核内转录因子,c-myc,、,N-,myc,、,L-,myc,fos,、,jun,转录因子,转录因子,AP-1,细胞癌基因的分类及功能,（一）生长因子及其类似物,sis,-P28,（,二）生长因子受体,c-src,、,c-abl,、,c-mos,、,c-raf,（,三）胞内信号传导体,c-src,、,c-abl,、,c-ras,、,c-mas,、,H-,ras,、,K-,ras,、,N-,ras,、,crk,（,四）核内转录因子,myc,、,fos,二、癌基因的产物与功能,sis,生长因子,（,PDGF,）,细胞外液,表皮生长因,子切断区,erb-B,磷脂酰肌,醇代谢,蛋白,激酶,C,各种靶物,细胞膜,DG,脂肪酶,花生四烯酸,前列腺素,腺苷酸,环化酶,G,ras,c-AMP,src,蛋白酪氨,酸激酶,各种靶物,细胞质,内质网,Ca,2+,各种效应,IP3,DNA,DNA,结合蛋白,myc,细胞核,癌基,因与,生长,信息,传递,IP3,：,三磷酸肌醇,DG,：,甘油二酯,（一）原癌基因点突变,（二）原癌基因获得启动子与增强子,（三）原癌基因甲基化程度降低,（四）原癌基因的扩增,（五）原癌基因的易位或重排,出现新的表达产物,出现过量的正常表达产物,出现异常、截短的表达产物,癌基因被激活的结果,三、原癌基因激活的机制,正常细胞,H-,ras,基因碱基序列,ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G,G,C GGT GTG,肿瘤细胞,H-,ras,基因碱基序列,ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G,T,C GGT GTG,正常细胞,P21,蛋白氨基酸序列,Met,Thr,Glu,Tyr Lys,Leu,Val Val Val,Gly,Ala,Gly,Ala Val,肿瘤细胞,P21,蛋白氨基酸序列,Met,Thr,Glu,Tyr Lys,Leu,Val Val Val,Gly,Ala,Val,Ala Val,H-,ras,基因的点突变,第 二 节抑 癌 基 因,Tumor Suppressor Gene,抑癌基因（,tumor suppressor gene,）,是一类能抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,一、抑癌基因的概念,细胞杂交试验,正常细胞,肿瘤细胞,非肿瘤型杂交细胞,杂交融合,肿瘤细胞,1,肿瘤细胞,2,杂交融合,非肿瘤型杂交细胞,正常细胞,失去某些基因,肿瘤细胞,表 常见抑癌基因的一些生物学特性,基 因 染色体 基因产物及作用 主 要 相 关 肿 瘤,APC,5q21,可能编码,G,蛋白结肠癌,BRCA1,17q21,含锌指蛋白的转录因子乳腺癌、卵巢癌,DCC,18q21P192,细胞粘附分子结肠瘤,erb,A,17q21T3,受体，含锌指结构急性非淋巴细胞白血病,的转录因子,NF-1,17p12GTP,酶激活剂神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤,p16,9p21P16,蛋白,(CDK4,、,6,抑制剂,),黑色素瘤等多种肿瘤,p15,9q21P16,蛋白,(CDK4,、,6,抑制剂,),胶质母细胞瘤,p21,6q21P21,蛋白,(CDK4,、,6,抑制剂,),前列腺癌,p53,17p13P53,（,转录因子）星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、,结肠癌、小细胞肺癌、胃癌,PTEN,10q23,细胞骨架蛋白和磷酸酯酶胶质母细胞瘤,RB,13q14P105,（,转录因子）视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、,小细胞肺癌、乳癌、结肠癌,WT-1,11p13,含锌指蛋白的转录因子,WT,、,横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、,乳癌、肝母细胞瘤,（一）视网膜母细胞瘤基因（,Rb,基因）,G,0,G,1,期,Rb,蛋白,E-2F,S,期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,二、重要的抑癌基因及其功能,P,Rb,蛋白,图,P53,蛋白的结构,（二）,p53,基因,野生型（,wild type,）,p53,蛋白的生物学功能主要有：,1.,抑制细胞周期,2.,抑制某些癌基因对细胞的转化作用,3.,监测细胞,DNA,损伤,4.,诱发细胞凋亡,P53,蛋白,基因卫士,P53,蛋白,解链酶,复制因子,A,P21,蛋白,细胞停滞于,G,1,期,细胞自杀,DNA,损伤,p21,基因,P53,蛋白,抑,制,P53,蛋白,成功修复,修复失败,三、癌基因、抑癌基因与肿瘤的发生,现普遍认为肿瘤的发生是一多因素、多阶段、多步骤、累积渐进的过程。细胞癌变的多个基因协同假说被广泛接受。该假说认为细胞癌变是多步骤、多重异常变化的复杂过程，在肿瘤的发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的相关癌基因的异常激活和（或）抑癌基因的失活，才有可能引起细胞的癌变。,MSH2,和,MLH1,基因失活,染色体改 变 基 因,5q,突变或缺失,FAP,、,APC,、,MCC,？,12q,突变,K,-,ras,18q,缺失,DCC?,17q,缺失和突变,p53,正 常,肠上皮,高增殖,肠上皮,早期,腺瘤,中期 腺瘤,晚期 腺瘤,腺癌,转 移 癌,nm23,突变,DNA,低甲基化,其他基因的改变（如,TGF-,受体）,图,结直肠癌的基因改变模式图,抑癌基因的失活常见的几种途径：,基因缺失或自身突变，不表达或表达产物失,去活性；,表达蛋白质的磷酸化状态；,抑癌蛋白与癌蛋白相互作用，使活性相互抑制。,第 三 节生 长 因 子,Growth factors,生长因子,(growth factor):,通过质膜上的特异性受 体，将信号传递至细胞内，作用于与细胞增殖有关的基因，以影响细胞的生长或分化，这类调节细胞生长与增殖的多肽类的细胞因子称为生长因子。,细胞因子,(cytokine):,由细胞分泌、具有调节细胞生长与分化作用，类似于激素的信号分子称为细胞因子。,一、概述,生长因因子,作用模式,内 分 泌,（,endocrine,）,旁 分 泌,（,paracrine,）,自 分 泌,（,autocrine,）,表 人体内常见的某些生长因子,生长因子主要来源主要功能,表皮生长因子（,EGF,）,颌下腺、肾脏、刺激多种细胞,DNA,合成，,十二指肠腺等促进表皮和上皮细胞的生长,红细胞生长素（,EPO,）,肾、肝等调节成熟红细胞的发育,肝细胞生长因子（,HGF,）,胎盘、再生肝等促进细胞,DNA,合成,干扰素,-,g,(IFN-,g),T,细胞、,NK,细胞抑制病毒,RNA,和蛋白质合成、,抗细胞增殖和免疫调节作用,类胰岛素生长因子（,IGF,）,胎盘、胎肝、血浆等促进硫酸盐参入到软骨组织、,软骨细胞的分裂，对多种组,织细胞起胰岛素样作用,神经生长因子（,NGF,）,神经元、颌下腺等营养交感及某些感觉神经元,血小板衍生生长因子巨噬细胞、血小板、,（,PDGF,）,平滑肌等促进间质和胶质细胞的生长,转化生长因子,a,（,TGF,a,）,肿瘤细胞、转化细胞、,胎盘等类似于,EGF,转化生长因子,b,（,TGF,b,）,血小板、肾、胎盘等对某些细胞呈促进和,抑制双向作用,血管内皮细胞生长因子平滑肌、肿瘤等促进血管内皮细胞生长,（,VEGF,）,产生相应第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与,膜受体,结合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核内转录因子活化,基因转录,与,胞内受体,结合,生长因子,受体复合物，活化相关基因,二、生长因子的作用机制,(1),生长因子,(2),细胞表面受体,细胞质,受体 胞内区,酪氨酸激酶,（,3,）胞内 传导体,(2),细胞内受体,蛋白质,蛋白质,蛋白质,p,第二信使,蛋白激酶,活化的,蛋白激酶,(4),转录因子,DNA,mRNA,转录,mRNA,蛋白质,生长,图,生长因子作用机制示意图,癌 基 因,表 达 产 物,定 位,功 能,abl,细胞核,DNA,结合蛋白,erbB,质膜,生长因子受体,fms,质膜,生长因子受体,fos,细胞核,转录因子,jun,细胞核,转录因子,myc,细胞核,转录因子,raf,胞质,酪氨酸蛋白激酶,ras,胞质,GTP,结合蛋白,sis,由细胞分泌,生长因子,src,胞质,酪氨酸蛋白激酶,trk,质膜,生长因子受体,表 某些原癌基因表达产物的定位和作用,细胞凋亡（,cell apoptosis,）,在某些生理或病理条件下，机体通过特异信号转导途径，使细胞按一定程序缓慢死亡的过程。,三、生长因子与疾病,（一）细胞凋亡,1.,原发性高血压,myc,、,fos,的激活促平滑肌细胞增生,p53,低表达或突变,2.,动脉粥样硬化,PDGF,过量产生,3.,心肌肥厚,ras,、,myb,、,myc,、,fos,等过量表达,IGF,、,TGF,、,FGF,（二）心血管疾病,问 题,单 选 题,1.,原癌基因是：,A.,抑制细胞过度生长和增殖的基因,B.,体外引起细胞转化的基因,C.,存在于正常细胞基因组的癌基因,D.,突变的,p53,基因,E.,携带有转导基因病毒的癌基因,2.,原癌基因扩增是由于：,A.,病毒基因组的长末端重复序列插入到,细胞原癌基因内部,B.,原癌基因中单个碱基的替换,C.,原癌基因数量增加,D.,原癌基因表达产物增加,E.,无活性的原癌基因移至增强子附近,3.,病毒癌基因的叙述错误的是：,A.,主要存在于,RNA,病毒基因中,B.,在体外能引起细胞转化,C.,感染宿主细胞能随机整合于宿主细胞基因组,D.,称原癌基因,E.,感染宿主细胞能引起恶性转化,4.PDGF,的作用是：,A.,促进表皮与上皮细胞的生长,B.,促进间质及胶质细胞的生长,C.,引发基因转录,D.,属于细胞膜受体,E.,与,DNA,结合,5.ras,家族编码的产物是：,A.,生长因子,B.,生长因子受体,C.,蛋白丝氨酸激酶,D.,结合,GTP,E.,结合,DNA,6.,关于抑癌基因错误的是：,A.,可促进细胞的分化,B.,可诱发细胞程序性的死亡,C.,突变时可能致肿瘤发生,D.,可抑制细胞过度生长,E.,最早发现的是,P53,基因,7.,关于,P53,基因的叙述错误的是：,A.,基因定位于,17P13,B.,是一种抑癌基因,C.,突变后具有癌基因作用,D.,编码,P21,蛋白,E.,编码产物是有转录因子作用,8.,下列哪一种不是癌基因产物：,A.,生长因子产物,B.,跨膜生长因子受体,C.,结合,GTP,的蛋白,D.,结合,DNA,的蛋白,E.,化学致癌物,9.,关于抑癌基因，下列哪一项是正确的：,A.,具有抑制细胞增殖的作用,B.,与癌基因表达无关,C.,缺失与细胞的增殖和分化无关,D.,不存在于人类正常细胞中,E.,肿瘤细胞出现时才表达,10.,关于细胞癌基因的叙述正确的是：,A.,在进化上是高度保守的,B.,存在于,DNA,病毒中,C.,存在于,RNA,病毒中,D.,又称为病毒癌基因,E.,正常细胞含有即可导致肿瘤的发生,多 选 题,11.,癌基因活化的机理是：,A.,获得启动子和增强子,B.,基因易位,C.,原癌基因扩增,D.,点突变,E.,基因产物表达增加,12.,癌基因表达产物按其在信 号传递学说中有：,A.,细胞外的生长因子,B.,跨膜的生长因子受体,C.,细胞内信号传导体,D.,核内转录因子,E.,核外转录因子,13.,与,ras,家族表达的产物有关的是：,A.,具有蛋白酪氨酸激酶活性,B.,是,P21,蛋白质,C.,具有,GTP,酶活性,D.,是,P28,蛋白质,E.,能结合,DNA,14.,野生型,p53,基因：,A.,是癌基因,B.,是抑癌基因,C.,是细胞癌基因,D.,产物能活化,p21,基因家族,E.,一定情况下，产物能启动程序性死亡过程,15.,原癌基因的特点：,A.,广泛存在于生物界,B.,进化过程中，具有高度保守性,C.,其作用通过表达产物体现,D.,其激化后能通过形成癌性的细胞转化基因,E.,对正常细胞是有害的,16.,下列属于抑癌基因的是：,A.,p53,B.,P16,C.,Rb,D.,DCC,E.,APC,17.,与生长因子有关的疾病是：,A.,肿瘤,B.,原发性高血压,C.,动脉粥样硬化,D.,心肌肥厚,E.,镰刀型红细胞贫血,18.,下列属于癌基因的是：,A.,myc,B.,sis,C.,ras,D.,apc,E.,fos,19.P53,蛋白的生物学功能主要有：,A.,抑制细胞周期,B.,抑制某些癌基因对细胞的转化作用,C.,监测细胞,DNA,损伤,D.,诱发细胞凋亡,E.,p53,基因可被认为是癌基因,20.,关于细胞凋亡的叙述正确的是：,A.,凋亡是在非生理与病理条件下进行的,B.,按照一定程序缓慢死亡的过程,C.,能维持组织器官细胞数目的恒定,D.,诱导细胞凋亡的因素有多种,E.,凋亡与肿瘤发生与生长有密切的关系,答 案,1.,答案,:C,A:,抑制细胞过度生长和增殖的基因是指抑癌基因。,B:,原癌基因是在体外能引起细胞转化同时在体内能诱发肿瘤的基因。,C:,人们将存在与生物正常细胞基因组中的癌基因成为原癌基因或细胞癌基因。,D:,p53,是仅仅抑癌基因的一种，其突变后失去抑癌作用。,E:,原癌基因是存在与生物正常细胞中，其基因与某些病毒有同源性。,单选题,2.,答案,:C,A:,答错了病毒基因组的长末端重复序列插入到细胞原癌基因内部是属于获得启动子与增强子。,B:,原癌基因中单个碱基的替换 属于点突变。,C:,原癌基因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增强。,D:,原癌基因表达产物增加可以通过多种方式，如：基因易位，获得启动子与增强子等。,E:,无活性的原癌基因移至增强子附近是由于染色体易位的过程中发生了某些基因的易位与重排造成。,3.,答案,:D,A:,病毒癌基因主要存在与,RNA,病毒中，但有一部分存在与,DNA,病毒中。,B:,癌基因的最初就是指在体外能引起细胞转化同时在体内能诱发肿瘤的基因。,C:,癌基因是一种病毒能感染宿主细胞能随机整合于宿主细胞基因组。,D:,癌基因指的是存在与病毒分子中，而原癌基因则存在与生物正常细胞基因组中。,E:,癌基因能感染宿主细胞能引起恶性转化，从而诱导肿瘤的发生。,4.,答案,:B,A:EGF,的作用是促进表皮与上皮细胞的生长。,B:PDGF,的作用主要是促进间质及胶质细胞的生长。,C:PDGF,是作用于,PDGF,受体引起信号转导途径发生变化而引起生物学效应的。,D:PDGF,属于细胞外的生长因子，能作用于细胞膜上的受体。,E:PDGF,并不是核内转录因子，不能直接与,DNA,发生结合。,5.,答案,:D,A,：,sis,家族编码的产物是生长因子。,B,：,src,家族编码的产物是生长因子受体。,C,：,raf,编码的产物是蛋白丝氨酸激酶。,D,：,ras,家族编码的产物是,GTP,结合蛋白。,E,：,myc,编码的产物是结合,DNA,。,6.,答案,:E,A,：抑癌基因可以促进细胞的分化，防止癌变。,B,：抑癌基因可诱发细胞程序性的死亡，维持组织器官细胞数目的恒定。,C,：抑癌基因 突变时失去了抑癌效应从而可能致肿瘤发生。,D,：抑癌基因抑制细胞过度生长，防止细胞的癌变。,E,：最早发现的抑癌基因是,RB,基因。,7.,答案,:D,A,：,p53,基因定位于,17P13,，,全长,16-20kb,含有,11,个外显子。,B,：,p53,与,Rb,等基因都属于抑癌基因，起癌基因作用的是突变的,p53,。,C,：野生型的,p53,具有抑癌作用，而突变的,P53,具有癌基因作用。,D,：,p53,基因编码的是,P53,蛋白，,P21,蛋白是由,ras,家族编码。,E,：,p53,基因编码产物与基因的,DNA,相应部位结合，具有转录因子作用。,8.,答案,:E,A,：生长因子产物 属于癌基因产物，如,sis,基因。,B,：跨膜生长因子受体属于癌基因产物,如,erbB,基因。,C,：结合,GTP,的蛋白属于癌基因产物，如,ras,基因家族。,D,：结合,DNA,的蛋白属于癌基因产物，如,myb,基因家族。,E,：化学致癌物能引起基因的突变，从而改变表达蛋白的氨基酸组成。,9.,答案,:A,A,：抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,B,：抑癌基因一癌基因的表达紧密相关，两者共同调节细胞的生长、增殖与分化。,C,：抑癌基因缺失便失去了抑癌效应，引起细胞的增殖，从而导致肿瘤的形成。,D,：抑癌基因是存在与人类正常细胞中，只有当这类基因丢失后才会引起肿瘤的发生。,E,：抑癌基因在正常细胞中与癌基因共同协调进行表达维持机体正负调节信号的相对稳定。,10.,答案,:A,A,：细胞癌基因在进化上是高度保守的，基因序列呈现高度保守性。,B,：细胞癌基因是存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。,C,：细胞癌基因是存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。,D,：病毒癌基因是存在于病毒分子中，如,DNA,病毒与,RNA,病毒中的癌基因，其序列与细胞癌基因相似。,E,：细胞癌基因存在于正常细胞中，不仅多细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用。,多选题,11.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,A,：获得启动子和增强子 为癌基因活化的方式之一。,B,：基因易位是癌基因活化的一种方式，如人,Burkit,淋巴瘤细胞,8,号染色体,c-myc,移到,14,号染色体上。,C,：原癌基因扩增是癌基因活化的一种方式。,D,：点突变是癌基因的活化方式之一，如正常细胞,H-,ras,中的,GGC,在肿瘤细胞中突变为,GTC,。,E,：基因产物表达增加是癌基因活化产生的结果，并不是其机理。,12.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,A,：如,Sis,基因正是通过细胞外的生长因子这种途径发挥作用的。,B,：,c-src,c-abl,等基因是通过跨膜的生长因子受体途径发挥作用的。,C,：如,ras,基因通过细胞内信号传导体途径发挥作用。,D,：如,c-fos,基因是通过核内转录因子发挥作用。,E,：癌基因表达产物按其在信号传递系统中只有以上四种方式。,13.,答案,:B,、,C,A,：具有蛋白酪氨酸激酶活性 与,src,家族表达的产物有关。,B,：与,ras,家族表达的产物都是,P21,蛋白，位于细胞质膜内面。,C,：,P21,可与,GTP,结合，有,GTP,酶活性。,D,：,ras,家族表达的产物都是,P21,蛋白，不是,P28,蛋白。,E,：,ras,家族表达的产物都是,P21,蛋白，其结合的是,GTP,，,不是,DNA,。,14.,答案,:B,、,D,、,E,A,：野生型,p53,是抑癌基因。,B,：野生型,p53,是抑癌基因，突变型,p53,是癌基因。,C,：野生型,p53,是抑癌基因，而不是细胞癌基因。,D,：野生型,P53,蛋白起转录因子作用，活化,p21,基因转录。,E,：野生型,P53,蛋白能启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，防止细胞恶变。,15.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,A,：原癌基因广泛存在于生物界，从酵母到人的细胞都存在。,B,：原癌基因在进化过程中，基因序列呈高度保守性。,C,：原癌经验的作用是通过表达产物蛋白质来体现的。,D,：原癌基因激化后能通过形成癌性的细胞转化基因。,E,：原癌基因存在于正常细胞中不仅无害，而且对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用。,16.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,、,E,A,：,p53,是属于抑癌基因，编码,P53,蛋白。,B,：,p16,属于抑癌基因，编码,P16,蛋白。,C,：,Rb,属于抑癌基因，编码,P105Rb1,蛋白。,D,：,DCC,属于抑癌基因，编码表面糖蛋白。,E,：,APC,属于抑癌基因，可能编码,G,蛋白。,17.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,A,：许多癌基因和抑癌基因是通过生长因子及其受体发挥作用。生长因子与肿瘤的关系十分复杂。,B,：原发性高血压大鼠心肌和平滑肌细胞内有原癌基因表达比对照高,50%-100%,，提示,myc,基因的激活与高血压发生有关。,C,：癌基因的高表达产生过量的,PDGF,，,作用与受体后，导致组织细胞的增生，引起血管斑块的形成。,D,：生长因子在心肌负荷与心肌反应之间起着中介与信息传递的作用，引发癌基因过量表达，造成心肌肥厚。,E,：镰刀型红细胞贫血是由于基因的点突变引起的。,18.,答案,:A,、,B,、,C,、,E,A,：,myc,基因属于癌基因，编码核内,DNA,结合蛋白。,B,：,sis,基因属于癌基因，编码,P28,蛋白。,C,：,ras,基因属于癌基因，编码,P21,蛋白。,D,：,apc,基因属于抑癌基因，可能编码,G,蛋白。,E,：,fos,基因属于癌基因，编码核内,DNA,结合蛋白。,19.,答案,:A,、,B,、,C,、,D,A,：,P53,蛋白在细胞内通过促进,p21,基因的表达抑制细胞周期。上述功能受其细胞内含量及是否磷酸化的影响。,B,：野生型,P53,蛋白可有效抑制各种癌基因如,c-myc,、,ras,基因或腺病毒,E1A,对细胞的转化作用。,C,：正常细胞,DNA,损伤后，,P53,蛋白表达急剧上调，细胞分裂停止于,G1,期，与复制因子,A,相互作用参与,DNA,复制，启动细胞,DNA,修复系统。,D,：,P53,蛋白可启动细胞程序性死亡诱导癌变细胞或有癌变倾向的,DNA,损伤细胞的死亡。,E,答错了。,p53,基因是一种抑癌基因。,20.,答案,:B,、,C,、,D,、,E,A,：凋亡是在生理与病理条件下进行的。,B,：凋亡是细胞接受到某种信号所触发的并按照一定程序缓慢死亡的过程。,C,：凋亡是肌体让不需要的细胞消亡，维持组织器官细胞数目的恒定。,D,：诱导细胞凋亡的因素有多种，如野生型,P53,基因能诱发髓型白血病及其他癌细胞凋亡等。,E,：凋亡与肿瘤发生与生长有密切的 关系，肿瘤不仅是细胞增殖、分化异常的疾病，也可能是一种凋亡异常的疾病。,科学家的故事,佩顿,劳斯,（,Peyton Rous,）,发现肿瘤诱导病毒，因提出病毒致癌学说，开创癌症起因研究的新纪元而获得,1966,年诺贝尔生理学或医学奖,。,Peyton Rous,USA,Rockefeller University,New York,NY,USA,B:1879,D:1970,Peyton Rous,和癌基因的发现,Peyton Rous 1879,年出生于美国的得克萨斯。他于,1900,年在约翰斯,.,霍普金斯大学获学士学位，又入该大学的医学院学习。毕业不久就从事医学研究。,1920,年，劳斯进入洛克菲勒研究所，,1945,年他,65,岁时成为荣誉研究员，但仍一如既往忙于实验室工作直至逝世。早在,1909,年，他便证明了某些鸡肿瘤是由病毒起始并促发，这些病毒也决定着肿瘤的形态。发现这点之后，他花了几年时间试图从小鼠癌肿中找出同样的致病因子，但没有取得成功。,1910,年,Peyton Rous,等从鸡肉瘤滤液中发现了第一个逆转录病毒（,retrovirus,），即,Rous,肉瘤病毒（,Rous sarcoma virus,，,RSV,），并证明该鸡肉瘤滤液可诱发新的肿瘤，推测,RSV,是诱发鸡肉瘤的原因。,当时，,Peyton Rous,虽对,RSV,如何引起肿瘤并不清楚，但因开创了病毒与肿瘤发生关系的研究而获得了,1966,年诺贝尔医学与生理学奖。随后，通过,Steven Martin,的温度敏感突变株,tsRSV,的转化实验、,Peter Vogt,的转化缺陷株,tdRSV,基因缺失研究而得到证实，将,RSV,中一段存在与否和其能否诱导肿瘤发生及细胞转化的有关核苷酸序列命名为病毒肉瘤基因（,V-,src,）。,斯坦利,.,柯恩,（,Stanley Cohen,）和,利瓦伊,.,蒙塔希妮（,Rita,Levi-Montalcini,）,因对神经生长因子（,nerve growth factor,，,NGF,）和表皮生长因子（,epidermal growth factor,，,EGF,）,的杰出研究工作而获得,1986,年,诺贝尔生理学或医学奖,。,Stanley Cohen,USA,Vanderbilt University,School of Medicine,Nashiville,TN,USA,B:1922,Rita Levi-Montalcini,Italy and USA,Institute of Cell Biology of the,C.N.R.,B:1909(in Turin,Italy),Stanley Cohen,和,EGF,的发现,在,1922,年出生于布鲁克林。母亲和父亲是在,1900s,年代中来,到美国的俄国犹太移民。在纽约布鲁克林大学主修生物学及化,学，也对胚胎学有兴趣。,1945,年得到,Oberlin College,的硕士学,位，,1948,年获得博士学位。,在日常生活中，经常可以看到一些猫、狗、鼠等小动物受伤,后，会本能地不断用舌头舔伤口，从而使伤口自愈。动物的这,一本能现象引起了科学家们的注意。,1962,年，,Stanley Cohen,将,唾腺细胞抽提物注射在新生的老鼠，可促使新生的小鼠开睑、,长牙。在随后的实验中，将小鼠颌下腺中发现的一种活性成份,加入到培养的皮肤中，发现促进表皮细胞的生长。,后来，又从人的胎盘和尿液中提取出了这种成份，它能,使人体皮肤细胞的生长速率加快，其含量的多少直接影响着,皮肤新细胞生长繁殖的数量，从而决定着皮肤的年轻程度，,并且证明动物和人体的这种成份同源性约为,70%,。,Stanley,Cohen,将这一成份定名“表皮生长因子（,Epidermal Growth,Factor,，,EGF,）”。,EGF,是一种广泛存在于人体皮肤细胞内的,小分子蛋白，是由,53,个氨基酸组成的活性多肽，有多种生物,学功能。,Rita Levi-Montalcini,和,NGF,的发现,Rita Levi-Montalcini,出生于意大利都灵一个犹太人家庭。,1936,年毕业于都灵医学院。后因,贝尼托,墨索里尼,的高压政治及随后出台的法律限制,犹太人,从事学术和职业生涯，她的学术生涯被打断。,第二次世界大战,期间,她在一个家庭实验室进行试验，利用鸡胚研究,神经纤维,的生长。,1943,年,随她的家人逃到南部的,佛罗伦萨,。,1945,年返回都灵。,1946,年她接受邀请到美国,圣路易斯华盛顿大学,做研究。,1958,年升为正教授。除了在圣路易斯华盛顿大学的研究，她从,1961,年至,1969,年还在罗马主持意大利国家研究委员会,(CNR),的神经生物学研究中心；,1969,年,1978,年主持细胞生物学研究室。,Rita Levi-Montalcini,还是意大利参议院的资深成员。,Rita Levi-Montalcini,是动物学胚胎专业的研究工作者，她和导师汉堡格应用她创建的方法将小鼠肉瘤,180,或肉瘤,37,移植到鸡胚观察并发现：在正常情况下，鸡胚的某些内脏,(,例如肾,),是没有神经布的，或者要到发育后期才能见到少量的神经分布；可是在金两种小鼠肉瘤移植后，即使在鸡胚发育的早期也出现了交感神经纤维。后来她发现，引起这种生长反应的是一种可溶性肿瘤因子，发育中的神经细胞对它具有接受能力，她就将这种体液因子称之为,“,神经生长因子”,(NGF),。,1952,年她从小鼠唾液腺中提取一种物质，证明该物质对交感神经有显著影响，能促进神经节生长。她证明该物质是多肽，命名为神经生长因子（,NGF,）。,Rita Levi-Montalcini,的研究对阐明生长因子与癌基因、脑多肽和神经疾病间关系都有重要意义。,