治疗药物监测TDM与给药方案.ppt

治疗药物监测与个体化给药治疗药物监测与个体化给药学习要求学习要求了解：了解：TDMTDM的临床意义，常见需要的临床意义，常见需要TDMTDM的药物的药物熟悉：熟悉：TDMTDM和个体化给药的概念和个体化给药的概念掌握：掌握：l药物分析的方法学要素药物分析的方法学要素l常见药物分析方法的优缺点常见药物分析方法的优缺点l稳态一点法调整给药方案稳态一点法调整给药方案第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测通过测定血药物浓度，得到的药代动力学参数，指导通过测定血药物浓度，得到的药代动力学参数，指导临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应反应 根据不同患者的生理、病理状况，调整适合剂量及给根据不同患者的生理、病理状况，调整适合剂量及给药间隔，使临床用药更安全、有效、合理药间隔，使临床用药更安全、有效、合理治疗药物监测（治疗药物监测（Therapeutic Drug Therapeutic Drug MonitoringMonitoring,TDMTDM）给药方案个体化给药方案个体化l药药物物治治疗疗中中的的误误区区：认认为为药药物物剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度之之间间成成线线性性相相关关(水水杨杨酸酸 苯苯妥妥英英钠钠 普普萘萘洛洛尔尔茶茶碱碱 苯海拉明苯海拉明 保泰松保泰松)l传传统统的的治治疗疗方方法法：平平均均剂剂量量给给药药，其其结结果果是是仅仅一一些些患患者者得得到到有有效效治治疗疗，另另一一些些则则未未能能达达到到预预期期的的疗疗效效，而有一些则出现毒性反应而有一些则出现毒性反应l药物疗效的药物疗效的影响因素影响因素TDMTDM的必要性的必要性举例举例l保保泰泰松松的的抗抗炎炎有有效效血血浓浓度度都都在在10102020gmlml在在兔兔与与人人之之间间的的有有效效剂剂量量分分别别为为300mg300mgkgkg及及10mg10mgkgkg，相差达几十倍，相差达几十倍l4242例例癫癫痫痫病病人人服服用用苯苯妥妥英英钠钠，每每日日剂剂量量均均为为300mg300mg；在在有有效效范范围围内内(10(102020gm1)m1)的的仅仅1111例例(26.2(26.2)，低低于于1010gm1m1的的2323例例(54.8(54.8)，高高于于2020gmlml的的8 8 例例(19(19)，其其中中有有三三例例超超过过3030gmlmlTDMTDM的临床意义的临床意义l使给药方案个体化使给药方案个体化l诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒l进行临床药代动力学和药效学的研究，优进行临床药代动力学和药效学的研究，优化新药的给药方案化新药的给药方案l节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率l降低治疗费用降低治疗费用l避免法律纠纷避免法律纠纷 ，l有效血药浓度范围狭窄（地高辛、奎尼丁）有效血药浓度范围狭窄（地高辛、奎尼丁）l同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药丙咪嗪如三环类抗抑郁药丙咪嗪l药物药物剂量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）剂量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）l药物体内过程药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特个体差异大，具有非线性药代动力学特性性(苯妥英钠、苯海拉明、普萘洛尔、苯妥英钠、苯海拉明、普萘洛尔、茶碱、水杨酸、茶碱、水杨酸、保泰松等保泰松等)何时需要何时需要TDMTDM室颤室颤l处于某些疾病状态下服药（肝代谢茶碱、肾排处于某些疾病状态下服药（肝代谢茶碱、肾排泄氨基糖苷，万古霉素等）泄氨基糖苷，万古霉素等）l毒副作用表现与某些疾病症状相似（抗心律失毒副作用表现与某些疾病症状相似（抗心律失常药物，环孢素）常药物，环孢素）l长期用药的患者，依从性差或耐药性长期用药的患者，依从性差或耐药性l合并用药有相互作用时（利福平合并用药有相互作用时（利福平酮康唑）酮康唑）何时需要何时需要TDMTDM需进行需进行TDM的药物的药物分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地高高辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安定定0.52.5g/L扑扑米米酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲喹喹酮酮5mg/L乙乙琥琥胺胺3050mL/l奎奎尼尼丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙咪咪嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血浆药物浓度范围一些药物的安全有效血浆药物浓度范围二二 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应l对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比的受体部位的浓度呈正比l直接测定受体部位的浓度最理想，但有难度直接测定受体部位的浓度最理想，但有难度l通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够反映了药物通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够反映了药物在受体部位的浓度在受体部位的浓度l药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性l药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性C CmaxmaxT TmaxmaxAUCAUC最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度谷浓度谷浓度多剂量给药的药物谷浓度多剂量给药的药物谷浓度TroughConcentrationl通过苯妥英钠通过苯妥英钠TDMTDM和个体给药方案，使癫痫和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从发作的控制率从4747：提高到：提高到7474 l在在TDMTDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达中毒率达4444，经，经TDMTDM及给药方案调整后；及给药方案调整后；中毒率控制在中毒率控制在5 5以下以下 看得到的看得到的TDM临床意义临床意义实现给药方案个体化的要素实现给药方案个体化的要素获得正确的血药浓度监测数据获得正确的血药浓度监测数据l建立专属、灵敏和准确的测定方法建立专属、灵敏和准确的测定方法lTroughconcentration，不测经时变化，不测经时变化 l监测方法快速、简便、准确监测方法快速、简便、准确l掌握正确的采样时间和采样方法掌握正确的采样时间和采样方法l及时测定，及时报告（时效性）及时测定，及时报告（时效性）对血药浓度数据作出正确的解释和评价对血药浓度数据作出正确的解释和评价l给药途径、剂型、剂量给药途径、剂型、剂量l病人生理和病理因素、合并用药、食物病人生理和病理因素、合并用药、食物四四 TDMTDM的实施方法的实施方法（一）（一）TDM流程流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释(二二)取样时间取样时间l单剂量给药，药物消除相取血l多剂量给药，接近谷浓度取血l怀疑中毒或急救时，随时采血（三）测定什么（三）测定什么原形药物、游离药物、代谢物、对映体(四四)血药浓度检测血药浓度检测药物分析药物分析方法学方法学准确度准确度精密度精密度专属性专属性线性线性范围范围检测限检测限 定量限定量限耐用性耐用性l仪器设备仪器设备l人员经过培训人员经过培训l标准品（对照品）标准品（对照品）l试剂试剂建立药物建立药物分析方法分析方法药物分析的前提药物分析的前提1.1.光谱法光谱法l紫外分光光度法紫外分光光度法l荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 药物浓度分析方法分类药物浓度分析方法分类2.2.免疫法免疫法l放射免疫法(RIA)l荧光偏振免疫法(FPIA)l受体结合法(RBA)l微粒子酶免分析法（MEIA）优点：优点：a：灵敏度高，取样少b：不需要事先分离c：特殊设备缺点：缺点：a：易受代谢物干扰b：存在交叉免疫 c：受试剂盒限制3.3.色谱法色谱法l薄层层析薄层层析l气相色谱气相色谱l高效液相色谱法高效液相色谱法（HPLC）l色谱质谱联用色谱质谱联用（LC/MS/MS）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：成本较高（一）（一）TDMTDM结果解释的基础和内容结果解释的基础和内容l明确药物治疗浓度范围、中毒浓度范围明确药物治疗浓度范围、中毒浓度范围l药动学参数药动学参数l影响药动学药效学的病理生理因素影响药动学药效学的病理生理因素l测定结果的准确性测定结果的准确性五五 TDMTDM结果的解释结果的解释u了解患者情况，建立药历了解患者情况，建立药历u根据信息，设计个体化方案根据信息，设计个体化方案u治疗方案调整治疗方案调整血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度(二二)有效血药浓度范围有效血药浓度范围l有效血药浓度范围是一个统计学结论有效血药浓度范围是一个统计学结论l血药浓度与药理效应之间的相关可能因血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素某些因素如衰如衰老、疾病、合并用药等而产生变异老、疾病、合并用药等而产生变异l茶碱有效浓度范围是茶碱有效浓度范围是101020g20gmlml，有的老年患者，有的老年患者的有效浓度仅为的有效浓度仅为4g4gmlml，10.710.7ggmlml时出现茶碱时出现茶碱中毒中毒l目标浓度：与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的目标浓度：与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值度目标值关于有效浓度范围关于有效浓度范围（三）掌握必要的资料（三）掌握必要的资料首先应当重视病人资料的收集首先应当重视病人资料的收集l年龄、体重、身高年龄、体重、身高l合并用药合并用药 l剂量、服药时间、剂量、服药时间、l采血时间采血时间l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l病人的依从性病人的依从性l其他疾病的影响其他疾病的影响第二节第二节 给药个体化给药个体化 l根据诊断和病人身体状况，选择药物和给药途径根据诊断和病人身体状况，选择药物和给药途径l制定初始方案并给药制定初始方案并给药l观察临床效果，必要时测血药浓度观察临床效果，必要时测血药浓度l根根据据血血药药浓浓度度时时间间数数据据，计计算算药药动动学学参参数数；据据参参数数和和临临床结果修订方案床结果修订方案l按按调调整整后后的的方方案案给给药药，必必要要时时重重复复上上述述步步骤骤调调整整给给药药方方案案二、个体化给药的步骤二、个体化给药的步骤三、根据血药浓度制定和调整给药方案三、根据血药浓度制定和调整给药方案（一）负荷剂量（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（）和维持剂量（DM）3.1 3.1 给药方案的设计给药方案的设计（二）常规给药方案的确定与负荷剂量（二）常规给药方案的确定与负荷剂量1.1.半衰期短（小于半衰期短（小于6h6h）:TI:TI低，静脉给药；低，静脉给药；TITI高，则大剂高，则大剂量长间隔，量长间隔，D DL L等于等于D DM M（即大剂量）（即大剂量）2.2.半衰期中等（半衰期中等（6-24h6-24h）：）：TITI高，给药周期与半衰期相当，高，给药周期与半衰期相当，D DL L为为D DM M的的2 2倍；倍；TITI低，加大给药频率并减小低，加大给药频率并减小D DM M3.3.半衰期长（大于半衰期长（大于24h24h）：每天一次，初始剂量高于维持）：每天一次，初始剂量高于维持量的量的2 2倍倍Con.Time3.2 3.2 利用血药浓度调整给药方案利用血药浓度调整给药方案(一一)稳态一点法稳态一点法 D D=D=D(C(C/C)/C)lD D校正剂量校正剂量 C C目标浓度目标浓度 D D原剂量原剂量 C C测得浓度测得浓度l使使用用条条件件：浓浓度度与与剂剂量量成成线线性性关关系系，测测得得浓浓度度为为偏偏谷浓度谷浓度l半衰期长的药物需要较长的时间半衰期长的药物需要较长的时间l例例：某某哮哮喘喘病病人人口口服服茶茶碱碱，每每8 8小小时时一一次次，每每次次100mg100mg，两两天天后后在在服服药药前前采采血血（谷谷浓浓度度），测测得得血血药药浓度浓度4.04.0 g/mlg/ml，求该病人的调整剂量？，求该病人的调整剂量？l解解：茶茶碱碱的的t t1/21/2为为7.77.7小小时时，两两天天后后已已达达稳稳态态。茶茶碱碱的的 有有 效效 浓浓 度度 最最 低低 值值 一一 般般 为为 7 7 g/mlg/ml，因因 此此 设设C C=8=8 g/mlg/ml，原原剂剂量量D D1001003 3，测测得得血血药药浓浓度度C C4.04.0 g/mlg/ml。代入上式得：。代入上式得：8D=1003 =600 mg 4.0(二二)重复一点法重复一点法l对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案方案l重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除速率常数速率常数(K)(K)和表观分布容积和表观分布容积(V(Vd d)K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/t)/tV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其其中中C Cl l和和C C2 2分分别别为为第第一一次次和和第第二二次次所所测测血血药药浓浓度度值值，D D为试验剂量，为试验剂量，t t为给药间隔时间。为给药间隔时间。获得获得K K后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量D D0 0，与，与消除相消除相t tx x测得药物浓度测得药物浓度C Cx x，并计算并计算C Css,min,xss,min,x：C Css,min,xss,min,x=(C=(Cx x*e*e-k-kt t/e/e-k-ktxtx)/(1-e)/(1-e-k-kt t)根据需要达到的根据需要达到的C Cssss，minmin调整剂量调整剂量D DM M：D DM M=(C=(Css，min/C/Css，min,X)*D)*D0 0l根据根据K K调整调整D DM M重复一点法使用条件重复一点法使用条件l试验剂量为第一、二次给药试验剂量为第一、二次给药l血管外给药，应于消除相采血血管外给药，应于消除相采血l药物分析务必准确药物分析务必准确l病人个体情况影响病人个体情况影响K K和和V Vd d，继而影响结果继而影响结果3.3 3.3 肾衰时的用药方案肾衰时的用药方案l对对于于某某些些以以肾肾排排泄泄为为主主的的药药物物，如如地地高高辛辛，当当肾肾功功能能严严重重受受损损时时，其其消消除除速速率率常常数数K K及及消消除除半半衰衰期期t t1/21/2显显著著增增大大，应应根根据据肾肾功功能能修修正正参参数数和和调调整整剂剂量量，避避免毒性反应。免毒性反应。l肾功能指标：肌酐清除率肾功能指标：肌酐清除率 ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9uClClCr,mCr,m和和ClClCr,fCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率，分别为男性和女性的肌酐清除率，uA A为年龄，为年龄，BWBW为体重为体重(kg)(kg)，CrCrs s为血清肌酐值为血清肌酐值肾衰时的消除速率常数可按下式修正：肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K K=K(Cl=K(ClCrCr/Cl/ClCrCr-1)-1)Fu FulK K和和K K为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数lClClCrCr 和和ClClCrCr为肾衰和正常情况下的肌酐清除率为肾衰和正常情况下的肌酐清除率lFuFu为药物由尿中排泄的分数为药物由尿中排泄的分数根据根据K K，按照重复一点法计算，按照重复一点法计算D DM M问题问题l药物临床研究中如何保障受试者权益药物临床研究中如何保障受试者权益lA A型药物不良反应与型药物不良反应与B B型药物不良反应的区别型药物不良反应的区别l药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点