中重度感染的治疗.ppt

困惑与挑战：困惑与挑战：中重度感染的抗生素治疗中重度感染的抗生素治疗 2Bad BugsNo drugNo ESKAPEl lE Enterococcus faeciumnterococcus faecium屎肠球菌；屎肠球菌；;l lS Staphylococcus aureustaphylococcus aureus金黄色葡萄球金黄色葡萄球菌菌;l lK Klebsiellalebsiella克雷伯氏菌克雷伯氏菌;l lA Acinetobactercinetobacter鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌;l lP Pseudomonasseudomonas假单胞菌假单胞菌;l lE Enterobacternterobacter肠杆菌肠杆菌3l现现现现在在在在，世世世世界界界界范范范范围围围围的的的的出出出出现现现现：耐耐耐耐碳碳碳碳氢氢氢氢酶酶酶酶烯烯烯烯抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的金金金金属属属属酶酶酶酶的的的的细细细细菌菌菌菌 N ND DM M-1 1 超超超超级级级级耐耐耐耐药药药药细细细细菌菌菌菌：英英英英国国国国，法法法法国国国国，香香香香港港港港l 2 20 01 10 0,1 10 0,2 28 8，中中中中国国国国大大大大陆陆陆陆3 3例例例例N ND DM M-1 1,2 2例例例例大大大大肠肠肠肠杆杆杆杆菌菌菌菌，1 1例例例例鲍鲍鲍鲍曼曼曼曼不不不不动动动动杆杆杆杆菌菌菌菌4我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！耐药菌肆虐的时代！5我国我国G-菌的检出率逐年上升菌的检出率逐年上升2005-2012年年CHINET耐药监测结果显示，我国耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升菌的检出率逐年上升，G+菌菌的检出率则逐年下降的检出率则逐年下降1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.6肠杆菌科细菌是检出率最高的肠杆菌科细菌是检出率最高的G-菌菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属不动杆菌属克雷伯菌属1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.7大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点8革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王l l耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌感感感感染染染染检检检检出出出出的的的的病病病病菌菌菌菌中中中中所所所所占占占占比比比比例例例例最最最最高高高高l l致致致致病病病病性性性性较较较较强强强强，常常常常成成成成为为为为直直直直接接接接致致致致死死死死原原原原因因因因l l耐耐耐耐药药药药形形形形式式式式多多多多样样样样，变变变变化化化化频频频频繁繁繁繁l lP PD DR R/X XD DR R，让让让让一一一一些些些些感感感感染染染染真真真真的的的的无无无无药药药药可可可可救救救救9肠肠杆杆菌菌中中产产ESBLs菌菌株株检检出出率率高高l2005-20122005-2012年年年年CHINETCHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产耐药监测结果显示肠杆菌中产耐药监测结果显示肠杆菌中产耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLsESBLs菌株的检出率高菌株的检出率高菌株的检出率高菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.107.Urbnek K,Kolr M,Loveckov Y,et al.Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther.2007;32(4):403-8.1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关与三代头孢菌素使用率增加相关DDD*/每100床位-天3.02.52.01.51.00.50.0201612840耐药菌株百分率（%）三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果*DDD=限定日剂量11喹诺酮类药物使用喹诺酮类药物使用与产与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性大肠埃希菌感染的相关性l l一项西班牙的病例一项西班牙的病例一项西班牙的病例一项西班牙的病例-对照研究，分析产对照研究，分析产对照研究，分析产对照研究，分析产ESBLsESBLs大肠埃大肠埃大肠埃大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素l l结果：结果：结果：结果：l l结论：结论：结论：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产喹诺酮类药物的使用是导致产喹诺酮类药物的使用是导致产喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLsESBLs大肠埃大肠埃大肠埃大肠埃希菌感染的危险因素之一希菌感染的危险因素之一希菌感染的危险因素之一希菌感染的危险因素之一8.Rodrguez-Bao J,Navarro MD,Romero L,et al.Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients.J Clin Microbiol.2004;42(3):1089-94.12产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率Paterson et al CID 2004;39:31-7.治疗类型治疗类型14天粗病天粗病死率死率(%)碳青霉烯单药碳青霉烯单药喹诺酮单药喹诺酮单药头孢菌素单药头孢菌素单药-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)13标准接种标准接种10105 5 （轻中度感染）和大接种（轻中度感染）和大接种10107 7 （重度感染）时抗菌药对产（重度感染）时抗菌药对产ESBLsESBLs大肠埃希菌的大肠埃希菌的MICMIC（g/mlg/ml）Thomson KS,et al.AAC,2001;45(12):3548-54接种效应对接种效应对MIC的影响的影响（g/ml）定义：抗菌素对某一细菌的定义：抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应明显升高的现象称为接种效应美罗培南的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林美罗培南的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴他唑巴坦有非常明显的接种效应坦有非常明显的接种效应 10510714大大肠肠埃埃希希菌菌对对碳碳青青霉霉烯烯的的敏敏感感率率高高l大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率97%97%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦 汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.15克克雷雷伯伯菌菌属属对对碳碳青青霉霉烯烯的的敏敏感感率率高高l克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率85%85%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦 汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.16抗生素干预抗生素干预(替代三代头孢替代三代头孢)用药的选择用药的选择*Rahal,et al JAMA(1998)280:1233-37*Smith,et al.1999(Chest)*Kerry M.Empey,et al,Pharmacotherapy 22(1):81-87,2002 17碳青霉烯治疗产碳青霉烯治疗产ESBL重症感染的首选重症感染的首选l碳青霉烯不被ESBL水解l最小的接种效应l治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。Paterson CID 2004;Bhavnani DMID 2006;Zanetti AAC 200318细细菌菌感感染染的的特特点点l l细细细细菌菌菌菌阳阳阳阳性性性性培培培培养养养养率率率率最最最最高高高高仅仅仅仅仅仅仅仅5 50 0左左左左右右右右l l培培培培养养养养的的的的时时时时候候候候绿绿绿绿脓脓脓脓和和和和鲍鲍鲍鲍曼曼曼曼是是是是优优优优势势势势菌菌菌菌，其其其其他他他他的的的的细细细细菌菌菌菌可可可可能能能能培培培培养养养养不不不不出出出出来来来来l l检检检检测测测测出出出出鲍鲍鲍鲍曼曼曼曼不不不不动动动动杆杆杆杆菌菌菌菌和和和和绿绿绿绿脓脓脓脓时时时时，考考考考虑虑虑虑到到到到混混混混合合合合感感感感染染染染的的的的同同同同时时时时存存存存在在在在l l出出出出现现现现鲍鲍鲍鲍曼曼曼曼和和和和绿绿绿绿脓脓脓脓，往往往往往往往往是是是是V VA AP P和和和和H HA AP P的的的的晚晚晚晚发发发发阶阶阶阶段段段段，同同同同时时时时感感感感染染染染往往往往往往往往是是是是M MD DR R特特特特性性性性，三三三三代代代代头头头头孢孢孢孢多多多多无无无无效效效效19产产ESBL菌株感染的抗菌药物选择菌株感染的抗菌药物选择l l碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的药物有效的药物有效的药物有效的药物l l根据药敏可选用酶抑制剂合剂根据药敏可选用酶抑制剂合剂根据药敏可选用酶抑制剂合剂根据药敏可选用酶抑制剂合剂(哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、他唑巴坦、他唑巴坦、他唑巴坦、头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）l lESBLs ESBLs ESBLs ESBLs 阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南南南南20抗假单胞菌药物抗假单胞菌药物l l内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类pp抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类l l哌拉西林、哌拉西林、哌拉西林、哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林替卡西林、美洛西林、阿洛西林替卡西林、美洛西林、阿洛西林替卡西林、美洛西林、阿洛西林pp抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类l l头孢他啶、头孢哌酮、头孢他啶、头孢哌酮、头孢他啶、头孢哌酮、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢匹胺、头孢匹胺、头孢匹胺、头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹罗、头孢匹罗、头孢匹罗pp酶抑制剂合剂：哌拉西林酶抑制剂合剂：哌拉西林酶抑制剂合剂：哌拉西林酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦、头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦、特美汀舒巴坦、特美汀舒巴坦、特美汀舒巴坦、特美汀pp碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南美罗培南、亚胺培南、帕尼培南美罗培南、亚胺培南、帕尼培南美罗培南、亚胺培南、帕尼培南pp单环单环单环单环内酰胺类：氨曲南内酰胺类：氨曲南内酰胺类：氨曲南内酰胺类：氨曲南l l氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类:庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星l l氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类:环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星211、联合用药、联合用药方案方案每种感染预备每种感染预备每种感染预备每种感染预备2 23 3个方案个方案个方案个方案例如：例如：imipenem+amikacinpip/tazo+amikacin or ciproEtc如何联合如何联合如何联合如何联合(革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌)?)?b-lactam Amikacin或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类针对铜绿假单胞菌严重感染针对铜绿假单胞菌严重感染22TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率Lancet Infect Dis 2004;4:519Lancet Infect Dis 2004;4:5192727荟萃分析，其中荟萃分析，其中荟萃分析，其中荟萃分析，其中5 5个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组10%-20%10%-20%左右左右左右左右。23联合治疗临床疗效优于单药联合治疗临床疗效优于单药Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.324ATS2005:不动杆菌HAP的常规治疗方案最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素粘菌素和多粘菌素25碳青霉烯+舒巴坦：治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染l多多多多项项项项研研研研究究究究报报报报告告告告体体体体外外外外有有有有协协协协同同同同作作作作用用用用pp有有有有治治治治疗疗疗疗成成成成功功功功的的的的临临临临床床床床病病病病例例例例报报报报告告告告对于感染耐多药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的联合治疗 P Ph ha ar rm ma ac co ot th he er ra ap py y.2 20 00 07 7 N No ov v;2 27 7(1 11 1):1 15 50 06 6-1 11 1.2626耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌l选用药物选用药物选用药物选用药物pp含舒巴坦制剂：头孢哌酮含舒巴坦制剂：头孢哌酮含舒巴坦制剂：头孢哌酮含舒巴坦制剂：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）pp黏菌素、多粘菌素黏菌素、多粘菌素黏菌素、多粘菌素黏菌素、多粘菌素pp替加环素替加环素替加环素替加环素pp氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：静脉滴注和雾化吸入静脉滴注和雾化吸入静脉滴注和雾化吸入静脉滴注和雾化吸入l有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；27美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应Diagn Microbiol Infect Dis.2005:52:31732228泛耐药不动杆菌感染泛耐药不动杆菌感染l l常见感染及治疗常见感染及治疗常见感染及治疗常见感染及治疗 与泛耐药铜绿假单胞菌相仿与泛耐药铜绿假单胞菌相仿与泛耐药铜绿假单胞菌相仿与泛耐药铜绿假单胞菌相仿l l不同之处不同之处不同之处不同之处pp四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用pp甘氨酰环素类甘氨酰环素类甘氨酰环素类甘氨酰环素类(glycylclines)(glycylclines)(glycylclines)(glycylclines)药物替加环素药物替加环素药物替加环素药物替加环素tigecyclinetigecyclinetigecyclinetigecycline作用强于四环素类作用强于四环素类作用强于四环素类作用强于四环素类29目前对目前对多药耐药鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）的治疗方式）的治疗方式l l增加给药次数增加给药次数增加给药次数增加给药次数:舒普深舒普深舒普深舒普深3 g Q8h Q6h3 g Q8h Q6hl l延长给药时间延长给药时间延长给药时间延长给药时间:抗生素的两步滴定法），增加抗生素的两步滴定法），增加抗生素的两步滴定法），增加抗生素的两步滴定法），增加TMIC%TMIC%l l联合用药联合用药联合用药联合用药:泰能或美罗培南泰能或美罗培南泰能或美罗培南泰能或美罗培南+舒普深舒普深舒普深舒普深,舒普深舒普深舒普深舒普深+米诺环素米诺环素米诺环素米诺环素等等等等,加阿米卡星雾化吸入加阿米卡星雾化吸入加阿米卡星雾化吸入加阿米卡星雾化吸入l l去除感染高危因素去除感染高危因素去除感染高危因素去除感染高危因素l l加强手消加强手消加强手消加强手消:戴一次性手套和含乙戴一次性手套和含乙戴一次性手套和含乙戴一次性手套和含乙 醇手消毒液的使用醇手消毒液的使用醇手消毒液的使用醇手消毒液的使用l l免疫支持免疫支持免疫支持免疫支持l l调节肠道微生态调节肠道微生态调节肠道微生态调节肠道微生态30抗生素雾化吸入治疗抗生素雾化吸入治疗VAT和和VAP31lA AT TS S 指指指指南南南南:抗抗抗抗生生生生素素素素雾雾雾雾化化化化可可可可用用用用于于于于以以以以下下下下病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的治治治治疗疗疗疗：有有有有高高高高的的的的M MI IC C值值值值对对对对全全全全身身身身抗抗抗抗生生生生素素素素治治治治疗疗疗疗耐耐耐耐药药药药l防防防防突突突突变变变变浓浓浓浓度度度度理理理理论论论论的的的的出出出出现现现现。32防突变浓度防突变浓度 MPCMPC现行以现行以现行以现行以MICMICMICMIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除感染消除感染消除感染消除感染”为防止为防止为防止为防止突变株突变株突变株突变株出现和进而被选择形成出现和进而被选择形成出现和进而被选择形成出现和进而被选择形成耐药菌群耐药菌群耐药菌群耐药菌群，（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念-“防突防突防突防突变浓度变浓度变浓度变浓度”（Mutant Prevention ConcentrationMutant Prevention ConcentrationMutant Prevention ConcentrationMutant Prevention Concentration,MPCMPCMPCMPC）33Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration3435抗抗生生素素雾雾化化吸吸入入后后中中央央和和末末梢梢气气道道 的的药药物物浓浓度度和和临临床床结结果果l l与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌呼吸道分泌呼吸道分泌呼吸道分泌物（气管吸出物）的药物浓度高出物（气管吸出物）的药物浓度高出物（气管吸出物）的药物浓度高出物（气管吸出物）的药物浓度高出MICMIC的的的的20 20 到到到到100100倍；倍；倍；倍；l l同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；l l降低了降低了降低了降低了VATVAT发展到发展到发展到发展到VAPVAP的发生率；的发生率；的发生率；的发生率；l l降低了铜绿假单胞和降低了铜绿假单胞和降低了铜绿假单胞和降低了铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌的定植率，减少了细菌的定植率，减少了细菌的定植率，减少了细菌的定植率，减少了细菌耐药的发生率；耐药的发生率；耐药的发生率；耐药的发生率；Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:20082013.Dhand R.J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008;21:4560.36l l减减减减少少少少了了了了全全全全身身身身抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的使使使使用用用用；l l加加加加速速速速了了了了机机机机械械械械通通通通气气气气的的的的撤撤撤撤离离离离。l l血血血血清清清清浓浓浓浓度度度度低低低低，低低低低于于于于肾肾肾肾毒毒毒毒性性性性浓浓浓浓度度度度，除除除除肾肾肾肾衰衰衰衰患患患患者者者者外外外外，血血血血清清清清药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度几几几几乎乎乎乎不不不不能能能能检检检检测测测测。37雾化治疗雾化治疗VAP的常用抗生素的常用抗生素l氨基糖肽类氨基糖肽类氨基糖肽类氨基糖肽类l多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素l万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素碳青霉烯药物是否会增加KPC菌株的检出？39碳青霉烯类药物在严重脓毒症中的作用l l尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低水平的耐药水平的耐药水平的耐药水平的耐药l l美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南/西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌的活性革兰阴性菌和厌氧菌的活性革兰阴性菌和厌氧菌的活性革兰阴性菌和厌氧菌的活性l l有抗产生有抗产生有抗产生有抗产生-内酰胺酶（包括内酰胺酶（包括内酰胺酶（包括内酰胺酶（包括ESBLsESBLs和和和和AmpCAmpC酶）细菌的活酶）细菌的活酶）细菌的活酶）细菌的活性性性性l l应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测Colardyn et al.Acta Clinica Belgica 2005;2:6062;Kollef.Respir Care 2004;49:1530154140抗生素使用和产KPC菌株关系l先前抗生素治疗-Brooklyn 纽约u喹诺酮类喹诺酮类 60u酶抑制剂复合药酶抑制剂复合药 60u氨基糖苷类 25u头孢菌素类 25u碳青霉烯类药物 20Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435D.Marchaim AAC 2008;52:1413-1418在多因素分析中，碳青霉烯类药物不是危险因素在多因素分析中，碳青霉烯类药物不是危险因素产产KPC菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素选择压力。选择压力。41美罗培南高耐药绿脓杆菌的危险因素美罗培南高耐药绿脓杆菌的危险因素l l设计设计设计设计:病例对照病例对照病例对照病例对照l l患者患者患者患者:58:58名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌(MRPA(MRPA，(MIC 32 mg/m).);125(MIC 32 mg/m).);125名患者美罗培南敏感名患者美罗培南敏感名患者美罗培南敏感名患者美罗培南敏感绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌 (MSPA,MIC 4 mg/mL),and 57(MSPA,MIC MICCraig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 n不同的不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同44PK/PD导向的抗菌药物应用导向的抗菌药物应用提高临床有效提高临床有效性性3“D”原则原则45碳青霉烯每隔碳青霉烯每隔8 8小时，用小时，用0.5/1/20.5/1/2或或3 3小时点滴给药时的小时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC达标概率达标概率%（TA%TA%）Drusano G.Unpublished.46获得%TMIC 达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴l l甲氧西林敏感性金黄色葡萄球甲氧西林敏感性金黄色葡萄球甲氧西林敏感性金黄色葡萄球甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（菌（菌（菌（MSSAMSSA）l l肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌l l阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌l l粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌l l鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌l l铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各点滴时间各点滴时间疗效均同等疗效均同等3 3小时点滴给药疗小时点滴给药疗效有显著性优势效有显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实的差异意味着实际中临床有效率的差异。际中临床有效率的差异。47不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果亚胺培南及美罗培南输注亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fTMIC，头孢吡肟及哌拉西林，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦=50%fTMIC 5000 个个Monte Carlo 模型与模型与180 例来自于匈牙例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较利的铜绿假单胞菌菌株相比较Ludwig E,et al.Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 48对对VAP3h ivVAP3h iv的药效学的药效学 l l使用使用使用使用2g q8h2g q8h，点滴，点滴，点滴，点滴3 3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，致感染，致感染，致感染，血清药物浓度超过血清药物浓度超过血清药物浓度超过血清药物浓度超过MIC16mg/LMIC16mg/L的时间可以到的时间可以到的时间可以到的时间可以到60%,60%,即即即即TMIC%=60%TMIC%=60%Jaruratanasirikul S,Sriwiriyajan S,Punyo J.Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1337-9.9例例VAP患者患者D.改变给药方法改变给药方法-克服细菌耐药的限制克服细菌耐药的限制49给药方案：给药方案：1g q8h1g q8h，分别点滴，分别点滴1 1小时，小时，2 2小时，小时，3 3小时小时 TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时32 6.9 0.0 0.016 18.8 22.3 21.68 29.6 35.8 42.64 41.5 48.3 55.92 54.0 61.0 68.81 66.5 73.7 81.60.5 79.0 86.3 94.30.25 91.5 98.8 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100每日剂量：每日剂量：3g红色是TMIC%达到40以上50Beta-lactam antibiotics in continuous infusion in critically ill patientsl关于关于关于关于Beta-lactam Beta-lactam 抗生素开始使用时较低药物浓度抗生素开始使用时较低药物浓度抗生素开始使用时较低药物浓度抗生素开始使用时较低药物浓度的现象的现象的现象的现象l获得最优化的获得最优化的获得最优化的获得最优化的PK/PDPK/PD值，应该用扩充或持续注入的值，应该用扩充或持续注入的值，应该用扩充或持续注入的值，应该用扩充或持续注入的方式来保持开始的有效药物剂量方式来保持开始的有效药物剂量方式来保持开始的有效药物剂量方式来保持开始的有效药物剂量Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:44651时间依赖性抗生素的最新用法 -两步点滴法l针针对对重重症症感感染染患患者者的的使使用用方方法法：每每6 6-8 8小小时时用用药药一一次次；每每次次用用药药时时首首先先将将一一半半的的剂剂量量在在半半小小时时内内以以 输输液液泵泵泵泵入入；随随后后的的一一半半剂剂量量则则在在2 2.5 5小小时时内内以以输输 液液泵泵匀匀速速泵泵入入。52蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果果-不同输注方法的不同输注方法的达标概率达标概率应用美罗培南治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好应用美罗培南治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好应用美罗培南应用美罗培南1g Q8h 能够得到大于能够得到大于80%的达标概率的达标概率应用美罗培南应用美罗培南2g Q8h能够得到接近能够得到接近90%的达标概率的达标概率J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-853 两步法的优点l更更更更有有有有可可可可能能能能达达达达成成成成%T T M MI IC C 、C Cm ma ax x和和和和缩缩缩缩短短短短T Tm ma ax xlM MI IC C=2 2 、4 4、8 8 g g/m ml l时时时时，有有有有较较较较高高高高的的的的最最最最初初初初杀杀杀杀菌菌菌菌率率率率，优优优优化化化化杀杀杀杀菌菌菌菌潜潜潜潜能能能能；l不不不不增增增增加加加加抗抗抗抗生生生生素素素素单单单单次次次次使使使使用用用用剂剂剂剂量量量量，经经经经济济济济。54小 结l lGNBGNBGNBGNB仍是中重度感染的主要致病菌，合理应用抗生素，仍是中重度感染的主要致病菌，合理应用抗生素，仍是中重度感染的主要致病菌，合理应用抗生素，仍是中重度感染的主要致病菌，合理应用抗生素，加强感控、遏制耐药，刻不容缓加强感控、遏制耐药，刻不容缓加强感控、遏制耐药，刻不容缓加强感控、遏制耐药，刻不容缓l l碳青霉烯抗菌药物正逐渐成为有碳青霉烯抗菌药物正逐渐成为有碳青霉烯抗菌药物正逐渐成为有碳青霉烯抗菌药物正逐渐成为有MDRMDRMDRMDR危险因素的中重度危险因素的中重度危险因素的中重度危险因素的中重度感染的一线治疗药物感染的一线治疗药物感染的一线治疗药物感染的一线治疗药物l l在在在在RICURICURICURICU中重症感染患者，两步法应用时间依赖性抗生中重症感染患者，两步法应用时间依赖性抗生中重症感染患者，两步法应用时间依赖性抗生中重症感染患者，两步法应用时间依赖性抗生素可取得较好疗效素可取得较好疗效素可取得较好疗效素可取得较好疗效55Thank you for your attention!